專利名稱：含有蘭索拉唑的凍干粉針的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明提供一種凍干粉針，尤其是一種含有蘭索拉唑的凍干粉針。
背景技術(shù)：
蘭索拉唑?yàn)槿〈谋讲⑦溥蚧衔锟節(jié)兯幬铮瑢儆谫|(zhì)子泵抑制劑，通過(guò)抑制胃 粘膜壁細(xì)胞質(zhì)子泵，即抑制H+、K+ ATP酶的活性，從而持續(xù)地抑制胃酸和胃蛋白酶的分 泌。從近年來(lái)對(duì)消化性潰瘍的研究結(jié)果中顯示，蘭索拉唑在治療十二指腸潰瘍(DU)方面明 顯優(yōu)于目前臨床廣泛采用的奧美拉唑。蘭索拉唑抑酸效果可靠，安全系數(shù)大，是一種具有廣 闊前途的新一代質(zhì)子泵抑制劑。目前國(guó)內(nèi)市場(chǎng)上只有口服制劑上市。注射劑具有起效快， 不受胃腸道環(huán)境的影響等優(yōu)勢(shì)，因此臨床上急需蘭索拉唑注射劑型。本發(fā)明針對(duì)的是蘭索 拉唑注射劑型進(jìn)行研究。有人針對(duì)蘭索拉唑原料的穩(wěn)定性進(jìn)行了考察，結(jié)果發(fā)現(xiàn)蘭索拉唑在光照、高熱下 均不穩(wěn)定；在包裝完好的情況下，在濕熱條件下放置3個(gè)月均產(chǎn)生大量降解產(chǎn)物，同時(shí)含量 下降近10% ；蘭索拉唑在包裝完好的情況下在室溫、涼暗處貯存24個(gè)月也不穩(wěn)定，而在冷 處貯存24個(gè)月基本穩(wěn)定；上述試驗(yàn)結(jié)果充分說(shuō)明，蘭索拉唑原料自身極不穩(wěn)定，對(duì)光、熱、 濕均敏感，因此，要將蘭索拉唑制備成存在于水溶液中且需要高溫滅菌的小水針幾乎是不 可能的，制劑上對(duì)于注射劑型唯一可以選擇的就只有凍干粉針了。除了穩(wěn)定性，要將其制備成凍干粉針，還有另外一個(gè)棘手的問(wèn)題，就是溶解度，目 前公開(kāi)的許多文獻(xiàn)都有針對(duì)這方面的研究報(bào)道，就是采用堿性輔料作為增溶劑，制備成鹽 后增加溶解度。但是成鹽后的蘭索拉唑仍然存在諸多著不穩(wěn)定因素，其一是溶解度不穩(wěn)定 容易析出結(jié)晶，另一個(gè)就是在配制和儲(chǔ)存過(guò)程中容易氧化降解。在溶解度問(wèn)題解決后，現(xiàn)有的凍干粉針基本上是圍繞著這兩個(gè)因素在篩選各種有 效的輔料，以提高制劑的穩(wěn)定性。例如針對(duì)第一個(gè)難題，CN1279909C中提及到，注射用蘭 索拉唑在配制過(guò)程中容易出現(xiàn)沉淀析出結(jié)晶，常用的穩(wěn)定劑葡甲胺只能維持4小時(shí)內(nèi)不 析出結(jié)晶，無(wú)法滿足粉針大生產(chǎn)的要求；CN1279909C采用堿性氨基酸替代葡甲胺作為穩(wěn)定 劑，使得配制過(guò)程中的析出結(jié)晶的時(shí)間由4小時(shí)延長(zhǎng)至10小時(shí)以上。而針對(duì)第二個(gè)難題， CN1279909C并未取得突破性進(jìn)展，只是采用本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的常用的避免氧化手段， 即在配制過(guò)程中充氮?dú)?，而且要在氮?dú)獾谋Ｗo(hù)下包裝產(chǎn)品，這個(gè)過(guò)程在生產(chǎn)上可操作性極 差；因?yàn)榇蠖鄶?shù)凍干產(chǎn)品，包括CN1279909C中的產(chǎn)品均是采用在無(wú)菌條件下，采用西林瓶 分裝后半壓膠塞，再送入大凍干柜內(nèi)經(jīng)過(guò)真空冷凍干燥而制備的，在整個(gè)配制和包裝過(guò)程 中充氮?dú)?，一方面?duì)保障產(chǎn)品在配制過(guò)程中的無(wú)菌提出了更加苛刻的生產(chǎn)要求；另一方面 凍干工藝要求所有半成品分裝完畢后才能開(kāi)始真空冷凍干燥，根據(jù)生產(chǎn)量的不同，整個(gè)灌 裝過(guò)程持續(xù)時(shí)間基本在2 4小時(shí)之間，這樣勢(shì)必導(dǎo)致最開(kāi)始分裝和最后分裝的產(chǎn)品的氮 氣保護(hù)的均一性不同，引起最終成品的穩(wěn)定性差異。而CN1660092A針對(duì)產(chǎn)品容易氧化的事實(shí)，采用了本領(lǐng)域技術(shù)人員公職的抗氧化 有段，即加入抗氧劑，但是針對(duì)注射用蘭索拉唑在配制過(guò)程中容易出現(xiàn)沉淀析出結(jié)晶的難
3題沒(méi)有提出相應(yīng)的很好的解決辦法。同樣的問(wèn)題還出現(xiàn)在CN1709248中，只是使用了乙二 胺四乙酸及其鹽作為穩(wěn)定劑，而沒(méi)有很好的解決CN1660092A中存在的問(wèn)題。

發(fā)明內(nèi)容
綜上所述，本發(fā)明在大量的實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)上，研發(fā)了一種含有蘭索拉唑的凍干粉針，解 決了目前本領(lǐng)域存在的蘭索拉唑粉針的不足，為蘭索拉唑凍干粉針制劑領(lǐng)域開(kāi)拓了新的局本發(fā)明目的在于提供一種含有蘭索拉唑的凍干粉針。本發(fā)明提供了一種蘭索拉唑的凍干粉針，該凍干粉針包括蘭索拉唑1份，賦形劑 0. 05 50份，聚乙二醇0. 1 10份。上述的蘭索拉唑的凍干粉針很好地同時(shí)解決了穩(wěn)定性和溶解度的問(wèn)題，是一種成 功的蘭索拉唑的凍干粉針制劑，為蘭索拉唑的臨床應(yīng)用開(kāi)創(chuàng)了新思路。本發(fā)明所述的蘭索拉唑的凍干粉針優(yōu)選包括蘭索拉唑1份，賦形劑0. 1 30份， 聚乙二醇0. 2 5份；更優(yōu)選包括蘭索拉唑1份，賦形劑0. 5 10份，聚乙二醇0. 3 3 份。通常在制造上述蘭索拉唑凍干粉針的過(guò)程中還要加入pH調(diào)節(jié)劑，本領(lǐng)域技術(shù)人 員公知，在配制液體制劑需要調(diào)節(jié)酸堿度時(shí)，通常是將酸堿調(diào)節(jié)劑配制成一定濃度的溶液 來(lái)操作；用含有PH調(diào)節(jié)劑的溶液來(lái)調(diào)節(jié)溶液的最終酸堿度，是為了避免溶液酸堿度幅度起 伏太大以至于無(wú)法達(dá)到本發(fā)明的堿度范圍的現(xiàn)象的產(chǎn)生；PH調(diào)節(jié)劑的加入量受很多因素 影響，比如，配制溶液(例如注射用水)不同的酸堿度，不同批次的原料和輔料的不同酸堿 度，一般如果需要調(diào)節(jié)劑的量很小，則采用很低濃度的調(diào)節(jié)劑溶液；如果需要量很大，且相 對(duì)多次生產(chǎn)有一定的經(jīng)驗(yàn)，則先加入一部分固體調(diào)節(jié)劑，再用配制成溶液的調(diào)節(jié)劑溶液進(jìn) 行準(zhǔn)確調(diào)配；因此本發(fā)明得到的上述成品蘭索拉唑凍干粉針中也包含pH調(diào)節(jié)劑，pH調(diào)節(jié)劑 的使用量由最終分裝的溶液的堿度來(lái)控制，最終分裝的溶液的堿度范圍為10 12. 5即可， 優(yōu)選10. 5 11. 5 ；不同調(diào)節(jié)劑要達(dá)到本發(fā)明的堿度范圍所需要的加入量是不同的，一般達(dá) 到該堿度的PH調(diào)節(jié)劑的使用量為0. 005 1份。上述的蘭索拉唑的凍干粉針，其中所述的聚乙二醇選自分子量為200 6000的聚 乙二醇，分子量?jī)?yōu)選300 4000，更優(yōu)選400 1000 ；所述的賦形劑選自甘露醇、木糖醇、山 梨醇、右旋糖酐、葡萄糖、氯化鈉中至少一種，優(yōu)選甘露醇、右旋糖酐和/或葡萄糖，更優(yōu)選 甘露醇；所述的PH調(diào)節(jié)劑選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、磷酸鹽、苯甲酸鹽、磷酸氫鹽和檸檬酸 鹽中至少一種，優(yōu)選氫氧化鈉、磷酸氫二鈉和/或檸檬酸鈉，更優(yōu)選氫氧化鈉。本發(fā)明人在反復(fù)的試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，現(xiàn)有的文獻(xiàn)和發(fā)明記載的技術(shù)方案對(duì)于蘭索拉唑 凍干粉針制劑而言，均無(wú)法解決的一個(gè)問(wèn)題，即與溶液配制時(shí)的PH相比較，復(fù)溶后的樣品 的pH值下降很明顯，由于蘭索拉唑在水溶液中的溶解度與pH值密切相關(guān)，所以經(jīng)常會(huì)出現(xiàn) 凍干后復(fù)溶成品時(shí)澄明度不合格問(wèn)題；經(jīng)過(guò)多次大量的反復(fù)試驗(yàn)，發(fā)明人發(fā)現(xiàn)將蘭索拉唑 原料分散水中，以堿性溶液調(diào)節(jié)PH，當(dāng)溶液的pH低于10. 55時(shí)，主藥不能完全溶解，調(diào)節(jié)pH 至11. 5左右，主藥可以達(dá)到完全溶解，但是凍干后pH下降幅度大，使得蘭索拉唑凍干粉針 成品的復(fù)溶澄明度不合格。如果采取配制時(shí)提高堿度從而抑制在真空凍干過(guò)程中堿性輔料 的損失，不但對(duì)接觸藥液的包裝材料提出了更高的抗堿性要求，且對(duì)整個(gè)凍干的空調(diào)系統(tǒng)提出了很高的耐堿要求，不適合相對(duì)固定的中性環(huán)境的生產(chǎn)條件。經(jīng)過(guò)總結(jié)多次失敗的教訓(xùn)，以及進(jìn)行大量的富有探索性和創(chuàng)造性的篩選試驗(yàn)，發(fā) 明人驚奇的發(fā)現(xiàn)，采用聚乙二醇可以很好的同時(shí)解決上述蘭索拉唑粉針的所有問(wèn)題；本發(fā) 明創(chuàng)造性的采用了聚乙二醇作為本品的部分溶劑、助溶劑、兼穩(wěn)定劑的三種作用，制備方法 簡(jiǎn)單，采用一般的凍干工藝，凍干制劑成型性和復(fù)溶后的澄明度均有質(zhì)的飛躍，而且在放置 過(guò)程中產(chǎn)品穩(wěn)定性大大提高。聚乙二醇具有高度的親水性，在水溶液中有較大的水動(dòng)力學(xué)體積，這種性質(zhì)可以 改變蘭索拉唑在水溶液中溶解性；因此不用完全或者全部借助強(qiáng)堿性條件，就可以提高蘭 索拉唑在水溶液中的溶解度，使得其在合適的堿度的水溶液中溶解度增加，同時(shí)溶解時(shí)間 延長(zhǎng)，充分保證產(chǎn)品在整個(gè)生產(chǎn)，例如溶液配制和灌裝過(guò)程中不析出結(jié)晶，成功的解決了 大生產(chǎn)中從配料到分裝需要大量時(shí)間的問(wèn)題。聚乙二醇屬于有生物相溶性的高分子聚合 物，當(dāng)其與藥物混溶后就會(huì)藕聯(lián)到藥物分子或藥物表面，達(dá)到修飾藥物分子的目的，這種修 飾在改變藥物的溶解性的同時(shí)，在其修飾的藥物周圍產(chǎn)生空間屏障，減少藥物的降解。因此 聚乙二醇本身能夠增強(qiáng)蘭索拉唑的穩(wěn)定性，不需要另外加入抗氧劑或者另外通氮?dú)?，就?以保證產(chǎn)品從配制到分裝以及整個(gè)儲(chǔ)存過(guò)程中的穩(wěn)定性。由于其不是采用增加堿性的原理來(lái)達(dá)到對(duì)蘭索拉唑的增溶，也就是說(shuō)不全部依靠 溶液的堿性達(dá)到溶解蘭索拉唑的目的，所以在成品復(fù)溶時(shí)，即使溶液的PH較配制時(shí)有很大 的波動(dòng)，也仍然會(huì)使產(chǎn)品在較低的PH溶液中澄明度完全合格。與其他專利產(chǎn)品比較，聚乙 二醇使得產(chǎn)品的成型性好，而且起到輔助支架的作用，提高成品復(fù)溶時(shí)的澄明度和穩(wěn)定性。聚乙二醇廣泛應(yīng)用在臨床上，其安全系數(shù)高，注射產(chǎn)品使用濃度可以高達(dá)30%，它 是經(jīng)美國(guó)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)的極少數(shù)能作為體內(nèi)注射藥用的合成聚合物之一， 不會(huì)產(chǎn)生致熱、降壓和刺激性等副反應(yīng)，具有中性、無(wú)毒、無(wú)任何副作用的注射用輔料。聚乙 二醇的動(dòng)物毒理試驗(yàn)表明大鼠(po)的LD50/(g/kg)大于27. 5 ；聚乙二醇400的大鼠(IV) 的 LD50/(g/kg)為 7. 3，小鼠(IV)的 LD50/(g/kg)高達(dá) 8. 6。與其他專利產(chǎn)品比較臨床效果好，聚乙二醇是經(jīng)環(huán)氧乙烷聚合而成的，由重復(fù)的 氧乙烯基組成，具有獨(dú)特理化性質(zhì)和良好的生物相溶性的高分子聚合物，當(dāng)藕聯(lián)到藥物分 子或藥物表面時(shí)，可以將其優(yōu)良性質(zhì)賦予修飾后的藥物分子，改變它們?cè)隗w內(nèi)的生物分配 行為，提高藥物與細(xì)胞膜的親和力，有效的提高治療效果。在對(duì)采用本品和其他蘭索拉唑 專利產(chǎn)品在治療十二指腸潰瘍愈合及幽門螺桿菌的清除作用的實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)采用本發(fā)明方 法制備的產(chǎn)品，十二指腸潰瘍愈合率為95. 3%，采用其他方法制備的蘭索拉唑凍干粉針對(duì) 十二指腸潰瘍愈合率均小于為85%，這在臨床應(yīng)用上是一個(gè)實(shí)質(zhì)性的飛躍。本發(fā)明提供的蘭索拉唑的凍干粉針，其中，作為活性成分的蘭索拉唑以1份為基 準(zhǔn)；凍干賦形劑使用量為0. 05 50份，優(yōu)選0. 1 30份，更有選0. 5 10份，該凍干賦 形劑選自甘露醇、木糖醇、山梨醇、右旋糖酐、葡萄糖、氯化鈉中至少一種，優(yōu)選甘露醇、右旋 糖酐和/或葡萄糖，更優(yōu)選甘露醇；聚乙二醇包括分子量在200 6000的所有品種的聚乙 二醇，優(yōu)選分子量在300 4000，更有選400 1000的聚乙二醇，該聚乙二醇的使用量為 0. 1 10份，優(yōu)選0. 2 5份，更優(yōu)選0. 3 3份；以上份數(shù)均為重量份；pH調(diào)節(jié)劑選自氫 氧化鈉、氫氧化鉀、磷酸鹽、苯甲酸鹽、磷酸氫鹽、檸檬酸鹽中至少一種，優(yōu)選氫氧化鈉、磷酸 氫二鈉和/或檸檬酸鈉，更優(yōu)選氫氧化鈉。PH調(diào)節(jié)劑的使用量用最終分裝的溶液的堿度來(lái)控制，最終分裝的溶液的堿度范圍為10 12. 5，優(yōu)選10. 5 11. 5。本發(fā)明還提供了蘭索拉唑的凍干粉針的制備方法，包括稱取處方量的蘭索拉唑， 加入到適量注射用水中攪拌均勻，加入PH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)溶液pH值，攪拌至溶液中的蘭索拉唑 完全溶解，加入處方量的聚乙二醇、凍干賦形劑，攪拌使之完全溶解，加入活性炭吸附后，過(guò) 濾除炭，補(bǔ)加注射用水至能夠完全溶解輔料和主藥的量(一般稱為全量)，精濾(即用微孔 濾膜進(jìn)行過(guò)濾，濾膜的孔徑不得大于0. 85um，一般采用0. 45和0. 22um，這一步是保證最終 產(chǎn)品的澄明度的關(guān)鍵一步)，中間體取樣，待檢測(cè)合格后，定量灌裝于西林瓶中，半壓膠塞， 裝入凍干機(jī)，冷凍干燥。待干燥結(jié)束后，箱內(nèi)壓膠塞，出箱鎖鋁蓋，包裝即得。干燥后每瓶含蘭索拉唑10 90毫克，優(yōu)選15 60毫克，更優(yōu)選30毫克。本發(fā)明的上述制備方法還包括設(shè)置凍干機(jī)的凍干曲線，不同的凍干曲線制成的產(chǎn) 品差異很大，本發(fā)明經(jīng)大量篩選得到的凍干曲線包括預(yù)凍(溫度-30°C _55°C，時(shí)間1 8小時(shí))，升華(溫度-10°C _35°C，時(shí)間5 20小時(shí))，干燥(溫度15°C 50°C，時(shí)間3 15小時(shí))。事實(shí)證明，上述凍干曲線得到的蘭索拉唑的凍干粉針測(cè)試其綜合指標(biāo)最優(yōu)。本發(fā)明還提供了以下對(duì)比實(shí)驗(yàn)及結(jié)果對(duì)比試驗(yàn)一比較對(duì)象樣品1(為采用國(guó)外上市樣品的制備方法-加入葡甲胺)樣品2 (按照CN1279909C方法制備的樣品)樣品3 (按照CN1660092A方法制備的樣品)樣品4 (按照CN1709248A方法制備的樣品)
樣品5 (本發(fā)明實(shí)施例1中的樣品)對(duì)比內(nèi)容比較上述不同樣品，觀察從配制結(jié)束到溶液中有蘭索拉唑析出的時(shí)間， 以及凍干成品的加水后復(fù)溶情況；對(duì)比試驗(yàn)二 比較對(duì)象對(duì)比試驗(yàn)1中的所有樣品；對(duì)比內(nèi)容將上述5種樣品，分別進(jìn)行高溫60度和強(qiáng)自然光照射試驗(yàn)，試驗(yàn)周期為 10天，分別在0天和10測(cè)定各種考察指標(biāo)。測(cè)定結(jié)果見(jiàn)表1 試驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表1。表1、對(duì)比實(shí)驗(yàn)結(jié)果 對(duì)比試驗(yàn)一和對(duì)比試驗(yàn)二的結(jié)果充分證明本發(fā)明與諸多的現(xiàn)有技術(shù)比較，不但 制備生產(chǎn)過(guò)程簡(jiǎn)單，容易操作，這樣大大節(jié)約了現(xiàn)有技術(shù)的生產(chǎn)成本；而且制備的產(chǎn)品在穩(wěn) 定性方便有了質(zhì)的飛躍。最終產(chǎn)品達(dá)到了意想不到的臨床療效，可以更好更快的解決患者 的病痛。
具體實(shí)施例方式以下詳細(xì)說(shuō)明本發(fā)明，但不限定本發(fā)明的實(shí)施范圍。實(shí)施例一處方原輔料名稱用量蘭索拉唑30g甘露醇100g聚乙二醇60045ml氫氧化鈉適量_制成1000 瓶 制備工藝稱取處方量的蘭索拉唑，加入到適量注射用水中攪拌均勻，加入適量氫 氧化鈉溶液調(diào)節(jié)溶液PH值至11. 0，攪拌至蘭索拉唑完全溶解，加入處方量的聚乙二醇600、 甘露醇，攪拌使之完全溶解，加入活性炭吸附30分鐘后，過(guò)濾除炭，補(bǔ)加注射用水至800ml， 用0. 22um的微孔濾膜進(jìn)行精濾直至澄明度合格，中間體取樣，待檢測(cè)合格后，定量灌裝于 西林瓶中，半壓膠塞，裝入凍干機(jī)，冷凍干燥。待干燥結(jié)束后，箱內(nèi)壓膠塞，出箱鎖鋁蓋，包裝 即得。干燥后每瓶含蘭索拉唑30毫克。實(shí)施例二處方原輔料名稱用量蘭索拉唑30g甘露醇50g聚乙二醇80060ml磷酸氫二鈉適量_制成1000 瓶 制備工藝稱取處方量的蘭索拉唑，加入到適量注射用水中攪拌均勻，加入適量 氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)溶液PH值至10. 5，攪拌至蘭索拉唑完全溶解，加入處方量的聚乙二醇 800、甘露醇，攪拌使之完全溶解，加入活性炭吸附20分鐘后，過(guò)濾除炭，補(bǔ)加注射用水至1000ml，用0. 45um的微孔濾膜進(jìn)行精濾直至澄明度合格，中間體取樣，待檢測(cè)合格后，定量 灌裝于西林瓶中，半壓膠塞，裝入凍干機(jī)，冷凍干燥。待干燥結(jié)束后，箱內(nèi)壓膠塞，出箱鎖鋁 蓋，包裝即得。干燥后每瓶含蘭索拉唑30毫克。實(shí)施例三處方原輔料名稱用量蘭索拉唑30g葡萄糖15g聚乙二醇1000 9g氫氧化鈉適量_制成1000 瓶制備工藝稱取處方量的蘭索拉唑，加入到適量注射用水中攪拌均勻，加入適量 氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)溶液PH值至12. 0，攪拌至蘭索拉唑完全溶解，加入處方量的聚乙二醇 1000、葡萄糖，攪拌使之完全溶解，加入活性炭吸附30分鐘后，過(guò)濾除炭，補(bǔ)加注射用水至 1300ml，用0. 22um的微孔濾膜進(jìn)行精濾直至澄明度合格，中間體取樣，待檢測(cè)合格后，定量 灌裝于西林瓶中，半壓膠塞，裝入凍干機(jī)，冷凍干燥。待干燥結(jié)束后，箱內(nèi)壓膠塞，出箱鎖鋁 蓋，包裝即得。干燥后每瓶含蘭索拉唑30毫克。實(shí)施例四處方原輔料名稱 用量蘭索拉唑30g木糖醇330g聚乙二醇6000 5g檸檬酸鈉適量_制成1000 瓶制備工藝稱取處方量的蘭索拉唑，加入到適量注射用水中攪拌均勻，加入適量 檸檬酸鈉溶液調(diào)節(jié)溶液PH值至11. 8，攪拌至蘭索拉唑完全溶解，加入處方量的聚乙二醇 6000、木糖醇，攪拌使之完全溶解，加入活性炭吸附25分鐘后，過(guò)濾除炭，補(bǔ)加注射用水至 1500ml，用0. 45和0. 22um的兩層微孔濾膜進(jìn)行精濾直至澄明度合格，中間體取樣，待檢測(cè) 合格后，定量灌裝于西林瓶中，半壓膠塞，裝入凍干機(jī)，冷凍干燥。待干燥結(jié)束后，箱內(nèi)壓膠 塞，出箱鎖鋁蓋，包裝即得。干燥后每瓶含蘭索拉唑30毫克。實(shí)施例五處方原輔料名稱用量蘭索拉唑30g右旋糖苷150g聚乙二醇300155ml
8
氫氧化鈉適量_制成1000 瓶制備工藝稱取處方量的蘭索拉唑，加入到適量注射用水中攪拌均勻，加入適量 氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)溶液PH值至10. 9，攪拌至蘭索拉唑完全溶解，加入處方量的聚乙二醇 300、右旋糖苷，攪拌使之完全溶解，加入活性炭吸附30分鐘后，過(guò)濾除炭，補(bǔ)加注射用水至 2500ml，用兩層0. 45um微孔濾膜進(jìn)行精濾直至澄明度合格，中間體取樣，待檢測(cè)合格后，定 量灌裝于西林瓶中，半壓膠塞，裝入凍干機(jī)，冷凍干燥。待干燥結(jié)束后，箱內(nèi)壓膠塞，出箱鎖 鋁蓋，包裝即得。干燥后每瓶含蘭索拉唑30毫克。實(shí)施例六
處方
原輔料名稱用量
蘭索拉唑30g
甘露醇30g
聚乙二醇40090ml
磷酸鈉適量_制成1000 瓶制備工藝稱取處方量的蘭索拉唑，加入到適量注射用水中攪拌均勻，加入適量磷 酸鈉溶液調(diào)節(jié)溶液PH值至11. 1，攪拌至蘭索拉唑完全溶解，加入處方量的聚乙二醇400、甘 露醇，攪拌使之完全溶解，加入活性炭吸附25分鐘后，過(guò)濾除炭，補(bǔ)加注射用水至2000ml， 用0. 85和0. 22um的兩層微孔濾膜進(jìn)行精濾直至澄明度合格，中間體取樣，待檢測(cè)合格后， 定量灌裝于西林瓶中，半壓膠塞，裝入凍干機(jī)，冷凍干燥。待干燥結(jié)束后，箱內(nèi)壓膠塞，出箱 鎖鋁蓋，包裝即得。干燥后每瓶含蘭索拉唑30毫克。實(shí)施例七處方原輔料名稱用量蘭索拉唑30g甘露醇150g聚乙二醇400 30ml氫氧化鈉適量_制成1000 瓶制備工藝稱取處方量的蘭索拉唑，加入到適量注射用水中攪拌均勻，加入氫氧化 鈉溶液調(diào)節(jié)溶液PH值至11. 5，攪拌至溶液完全溶解，加入處方量的聚乙二醇400、甘露醇， 攪拌使之完全溶解，加入活性炭吸附30分鐘后，過(guò)濾除炭，補(bǔ)加注射用水至5000ml，用0. 85 和0. 45um的兩層微孔濾膜進(jìn)行精濾直至澄明度合格，中間體取樣，待檢測(cè)合格后，定量灌 裝于西林瓶中，半壓膠塞，裝入凍干機(jī)，冷凍干燥。待干燥結(jié)束后，箱內(nèi)壓膠塞，出箱鎖鋁蓋， 包裝即得。干燥后每瓶含蘭索拉唑30毫克。
9
實(shí)施例八處方原輔料名稱用量蘭索拉唑60g甘露醇150g聚乙二醇30080ml氫氧化鈉適量_制成1000 瓶制備工藝稱取處方量的蘭索拉唑，加入到適量注射用水中攪拌均勻，加入氫氧 化鈉溶液調(diào)節(jié)溶液PH值至11. 5，攪拌至溶液完全溶解，加入處方量的聚乙二醇300、甘露 醇，攪拌使之完全溶解，加入活性炭吸附30分鐘后，過(guò)濾除炭，補(bǔ)加注射用水至6000ml，用 0. 45um微孔濾膜進(jìn)行精濾直至澄明度合格，中間體取樣，待檢測(cè)合格后，定量灌裝于西林瓶 中，半壓膠塞，裝入凍干機(jī)，冷凍干燥。待干燥結(jié)束后，箱內(nèi)壓膠塞，出箱鎖鋁蓋，包裝即得。 干燥后每瓶含蘭索拉唑60毫克。實(shí)施例九處方原輔料名稱用量蘭索拉唑15g甘露醇500g聚乙二醇300 10ml氫氧化鈉適量_制成1000 瓶制備工藝稱取處方量的蘭索拉唑，加入到適量注射用水中攪拌均勻，加入氫氧化 鈉溶液調(diào)節(jié)溶液PH值至11. 5，攪拌至溶液完全溶解，加入處方量的聚乙二醇300、甘露醇， 攪拌使之完全溶解，加入活性炭吸附20分鐘后，過(guò)濾除炭，補(bǔ)加注射用水至5000ml，用0. 45 和0. 22um的兩層微孔濾膜進(jìn)行精濾直至澄明度合格，中間體取樣，待檢測(cè)合格后，定量灌 裝于西林瓶中，半壓膠塞，裝入凍干機(jī)，冷凍干燥。待干燥結(jié)束后，箱內(nèi)壓膠塞，出箱鎖鋁蓋， 包裝即得。干燥后每瓶含蘭索拉唑15毫克。
權(quán)利要求
一種蘭索拉唑的凍干粉針，其中，該凍干粉針包括蘭索拉唑1份，賦形劑0.05～50份，聚乙二醇0.1～10份。
2.如權(quán)利要求1所述的蘭索拉唑的凍干粉針，其中，該凍干粉針包括蘭索拉唑1份， 賦形劑0. 1 30份，聚乙二醇0. 2 5份。
3.如權(quán)利要求1所述的蘭索拉唑的凍干粉針，其中，所述的聚乙二醇分子量為200 6000。
4.如權(quán)利要求1所述的蘭索拉唑的凍干粉針，其中，所述的賦形劑選自甘露醇、木糖 醇、山梨醇、右旋糖酐、葡萄糖和氯化鈉中至少一種。
5.如權(quán)利要求1所述的蘭索拉唑的凍干粉針，其中，該凍干粉針還包括PH調(diào)節(jié)劑，所 述的PH調(diào)節(jié)劑選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、磷酸鹽、苯甲酸鹽、磷酸氫鹽和檸檬酸鹽中至少一 種。
6.如權(quán)利要求5所述的蘭索拉唑的凍干粉針，其中，所述的pH調(diào)節(jié)劑的加入量為使該 凍干粉針溶液的堿度達(dá)到10 12. 5。
7.權(quán)利要求1所述的蘭索拉唑的凍干粉針的制備方法，該方法包括將蘭索拉唑加入 至注射用水中，攪拌至溶液中的蘭索拉唑完全溶解，加入聚乙二醇、賦形劑，補(bǔ)加注射用水 至完全溶解，冷凍干燥，包裝即得。
8.如權(quán)利要求7所述的制備方法，其中還包括在加入聚乙二醇、賦形劑之前加入pH調(diào) 節(jié)劑調(diào)節(jié)溶液pH值為10 12. 5，以及在加入聚乙二醇、賦形劑之后，攪拌使溶解，再加入活 性炭吸附，以及過(guò)濾除炭的過(guò)程。
9.如權(quán)利要求7或8所述的制備方法，其中還包括在加入聚乙二醇、賦形劑，補(bǔ)加注射 用水之后，精濾，中間體取樣，待檢測(cè)合格后，再定量灌裝于西林瓶，半壓膠塞，裝入凍干機(jī) 冷凍干燥。
10.如權(quán)利要求9所述的制備方法，其中還包括設(shè)置凍干機(jī)的凍干曲線，該凍干曲線 為預(yù)凍，溫度-30°C -55°C，時(shí)間1 8小時(shí)；升華，溫度-10°C -35°C，時(shí)間5 20小 時(shí)；干燥，溫度15°C 50°C，時(shí)間3 15小時(shí)。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種蘭索拉唑的凍干粉針及其制備方法，其中，該凍干粉針包括蘭索拉唑1份，賦形劑0.05～50份，聚乙二醇0.1～10份；該凍干粉針的制備方法包括稱取蘭索拉唑，加入至注射用水中，加入pH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)溶液pH值為10～12.5，攪拌至溶液中的蘭索拉唑完全溶解，加入聚乙二醇、賦形劑，補(bǔ)加注射用水至全量，定量灌裝于西林瓶中，冷凍干燥；本發(fā)明的凍干粉針可以達(dá)到同時(shí)解決困擾該制劑的穩(wěn)定性和溶解度的問(wèn)題，且復(fù)溶性良好。
文檔編號(hào)A61K31/4439GK101874789SQ201010221999
公開(kāi)日2010年11月3日 申請(qǐng)日期2007年8月23日 優(yōu)先權(quán)日2007年8月23日
發(fā)明者姚俊華 申請(qǐng)人:姚俊華