專利名稱：溴吡斯的明掩味口腔崩解片及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種重癥肌無(wú)力治療藥物溴吡斯的明的新型制劑，具體涉及一種具有速釋作用、口感良好的溴吡斯的明掩味口腔崩解片制劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
溴吡斯的明(Pyridostigmine Bromide，溴吡斯的明)本品為膽堿酯酶抑制劑，化學(xué)名1-甲基-3-羥基吡啶鐺二甲氨基甲酸酯，分子式=C9H13BrN2O2，分子量261. 12。溴吡斯的明能夠可逆性的與膽堿酯酶結(jié)合，使內(nèi)源性乙酰膽堿在體內(nèi)堆積，出現(xiàn)毒蕈堿樣和煙堿樣膽堿膽堿受體興奮作用，此外，對(duì)運(yùn)動(dòng)終板上煙堿樣膽堿受體有直接興奮作用，并能促進(jìn)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)末梢釋放乙酰膽堿，有興奮平滑肌、橫紋肌及抑制心血管的作用，比新斯的明的作用弱，但較持久，主要用于治療重癥肌無(wú)力，也可用于治療手術(shù)后腹氣脹和尿潴留。目前， 臨床上溴吡斯的明常用劑型有注射劑、糖漿劑和糖衣片三種制劑。規(guī)格針劑lmg/lml， 5mg/lml ；糖漿劑iang/lml ；片劑60mg。用法及用量重癥肌無(wú)力，成人口服60 120mg/ 次，1日3 4次。用于其他治療以肌內(nèi)注射為宜，Img起效，一次量以4 6mg為限，極量為每小時(shí)0. 6mg/kg?，F(xiàn)有溴吡斯的明劑型均存在一些缺陷注射劑不便長(zhǎng)期應(yīng)用用且注射時(shí)產(chǎn)生疼痛，降低了患者順應(yīng)性；糖漿劑運(yùn)輸和攜帶不便；糖衣片劑則崩解緩慢，藥物溶出慢，需要飲水并借助吞咽動(dòng)作完成服藥過(guò)程，給老人、兒童和有吞咽困難患者造成不便，并且糖尿病患者服用糖漿劑和糖衣片也存在潛在風(fēng)險(xiǎn)。開發(fā)口感良好，崩解迅速、起效快，攜帶、服用方便，能提高患者順應(yīng)性的溴吡斯的明口腔崩解片具有重要的臨床實(shí)用價(jià)值。口腔崩解片是一種新型藥物制劑形式，系指一種在口腔中不需要水(或少量水) 即崩解或溶解的片劑?？谇槐澜馄哂幸韵聝?yōu)勢(shì)該劑型在口腔中快速崩解、口感良好、容易吞咽、對(duì)口腔粘膜無(wú)刺激；該劑型起效快、可迅速發(fā)揮藥物療效；該劑型無(wú)需用水，在無(wú)水條件下可以正常服用，從而更加方便患者在外出等缺水情況下使用；該劑型只需借助很小的吞咽動(dòng)作完成服藥過(guò)程，適合老人、兒童或有吞咽困難的患者服用；該劑型避免肝腸首過(guò)效應(yīng)、生物利用度高。因此，有必要研制溴吡斯的明口腔崩解片，為臨床用藥提供更多的選擇，滿足臨床用藥需求，更好地發(fā)揮溴吡斯的明療效，使藥物使用更加方便，提高患者的用藥順應(yīng)性。溴吡斯的明口腔崩解片制劑具有廣闊的市場(chǎng)應(yīng)用前景。但是，溴吡斯的明味苦，將其制備成口腔崩解片，需要解決口感問(wèn)題，對(duì)主藥進(jìn)行掩味和矯味處理是開發(fā)溴吡斯的明口腔崩解片關(guān)鍵技術(shù)之一。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供了一種藥物溶出迅速、口感良好的新型溴吡斯的明口腔崩解片制劑的制備方法，并且提供了對(duì)溴吡斯的明進(jìn)行掩味和矯味處理的方法和技術(shù)。本發(fā)明技術(shù)方案如下
本發(fā)明提供一種重癥肌肉無(wú)力治療藥物溴吡斯的明口腔崩解片制劑，以溴吡斯的明作為主藥，包含了溴吡斯的明掩味固體分散體及藥劑學(xué)上的輔料，其特征在于所述的溴吡斯的明掩味處理是以掩味劑為載體制備而成的固體分散體；所述的藥劑學(xué)上可接受的輔料為水溶性填充劑、崩解劑、矯味劑和潤(rùn)滑劑。本發(fā)明包含的重量比組成為 溴吡斯的明掩味固體分散體10份 40份水溶性填充劑20份 50份崩解劑4份 20份矯味劑0.5份 3.0份潤(rùn)滑劑1份 5份本發(fā)明溴吡斯的明先經(jīng)過(guò)掩味處理，掩味劑為丙烯酸樹脂IV類(胃溶型高分子材料)，掩味劑用量以重量比計(jì)，溴吡斯的明掩味劑=1 1 4。本發(fā)明的掩味處理采用固體分散體技術(shù)包括研磨法、溶劑蒸發(fā)法、噴霧干燥法和冷凍干燥法。本發(fā)明中將藥物進(jìn)行掩味處理的同時(shí)，需加入矯味劑掩蓋殘余苦味，矯味劑選自阿斯巴甜、安賽蜜、三氯蔗糖、橙皮苷二氫查耳酮、甜肽因子、果味香精或薄荷香精中的一種或幾種。本發(fā)明水溶性填充劑優(yōu)選自乳糖、糖醇類(甘露醇、山梨醇、木糖醇和赤鮮糖)中的一種或幾種；崩解劑優(yōu)選自微晶纖維素、羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮中的兩種及以上；潤(rùn)滑劑可選硬脂酸鎂、微粉硅膠、滑石粉、聚乙二醇類中的一種或幾種。本發(fā)明的口腔崩解片可用粉末直接壓片法或濕法制粒工藝制備。降低成本，設(shè)備要求低，可實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。(1)采用粉末直接壓片法制備溴吡斯的明口腔崩解片，溴吡斯的明固體分散體，加入填充劑中的一種或幾種，崩解劑中的兩種及以上，矯味劑中的一種或幾種和潤(rùn)滑劑過(guò)篩混勻，直接壓片即得。( 采用濕法制粒工藝制備溴吡斯的明口腔崩解片，溴吡斯的明固體分散體，加入填充劑中的一種或幾，崩解劑中的兩種及以上，過(guò)篩混勻， 蒸餾水制軟材，16 M目篩制粒，40 50°C干燥0. 5 2小時(shí)，16 M目篩整粒，加入潤(rùn)滑劑，混合均勻，壓片即得。⑶采用濕法制粒工藝制備溴吡斯的明口腔崩解片，溴吡斯的明固體分散體，加入填充劑中的一種或幾，崩解劑中的兩種及以上的一部分，過(guò)篩混勻，蒸餾水制軟材，16 M目篩制粒，40 50°C干燥0. 5 2小時(shí)，16 M目篩整粒，加入潤(rùn)滑劑和崩解劑中的另一部分，混合均勻，壓片即得。本發(fā)明采用口感評(píng)價(jià)法篩選固體分散體最佳藥物和掩味劑比例選擇5名志愿者，分別取固體分散體適量(約含藥物20mg)，放入口腔，含藥期間可正常活動(dòng)，但不得飲水，30s后吐出，立即記錄含服感受。每個(gè)樣品檢查間隔30min。當(dāng)溴吡斯的明和掩味劑比例達(dá)到1 3及以上時(shí)，可掩蓋溴吡斯的明苦味。本發(fā)明采用了紅外光譜分析法的基團(tuán)特征吸收，同時(shí)采用了熔點(diǎn)測(cè)定法和差示掃描量熱法的熔化吸放熱特征來(lái)驗(yàn)證固體分散體， 這幾種方法都驗(yàn)證了固體分散體形成。掩味固體分散體制備收率為98. 75%。本發(fā)明采用了多指標(biāo)評(píng)價(jià)對(duì)溴吡斯的明口腔崩解片制劑進(jìn)行質(zhì)量控制外觀及口感綜合評(píng)分、重量差異檢查、硬度檢查、崩解時(shí)限、含量測(cè)定及體外溶出度試驗(yàn)。
表1溴吡斯的明口崩片外觀及口感等綜合評(píng)分結(jié)果
權(quán)利要求
1.本發(fā)明為一種以溴吡斯的明為活性成分的掩味口腔速崩片制劑，其特征在于所述溴吡斯的明先經(jīng)過(guò)掩味處理，掩味劑用量以重量比計(jì)，溴吡斯的明掩味劑=1 1 4，然后再與藥劑學(xué)上可接受的輔料混合后制成。上述掩味劑指丙烯酸樹脂IV(氨基甲基丙烯酸共聚物包括Eudragit EPO和Eudragit E100)，所述的藥劑學(xué)上可接受的輔料包括水溶性填充劑、崩解劑、矯味劑和助流劑。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述溴吡斯的明掩味口腔崩解片制劑，其中所述的溴吡斯的明的用量為每單位劑量15mg 30mg。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述溴吡斯的明掩味口腔崩解片制劑，其中所述掩味處理是將溴吡斯的明以丙烯酸樹脂IV為分散介質(zhì)制備成固體分散體。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述溴吡斯的明掩味口腔崩解片制劑，其中各組分重量比組成為 溴吡斯的明掩味固體分散體10份 40份、填充劑20份 50份、崩解劑4份 20份、矯味劑0. 5份 3. 0份和潤(rùn)滑劑1份 5份。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述掩味劑為胃溶型丙烯酸樹脂IV類包括EudragitEPO和 Eudragit 100，優(yōu)選Eudragit EPO ；所述的水溶性填充劑為乳糖、糖醇類(甘露醇、山梨醇、 木糖醇及赤蘚糖等)中的一種或幾種；所述崩解劑為微晶纖維素、羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮中的兩種及以上；所述的矯味劑為阿斯巴甜、安賽蜜、三氯蔗糖、橙皮苷二氫查耳酮、甜肽因子、果味香精或薄荷香精中的一種或幾種；所述的潤(rùn)滑劑為硬脂酸鎂、微粉硅膠、滑石粉、聚乙二醇類中的一種或幾種。
6.根據(jù)權(quán)利1 5所述的溴吡斯的明掩味口腔崩解片的制備方法包括下列步驟(1) 固體分散體技術(shù)制備溴吡斯的明掩味固體分散體。制備方法研磨法、溶劑蒸發(fā)法、噴霧干燥法和冷凍干燥法。( 壓片?？梢允欠勰┲苯訅浩蛩幬锊糠州o料混合制粒后壓片。A.粉末直接壓片。將溴吡斯的明固體分散體、水溶性填充劑、崩解劑、矯味劑和潤(rùn)滑劑混合，直接壓片即得。B.將溴吡斯的明固體分散體，加入水溶性填充劑、崩解劑和矯味劑，過(guò)篩混勻，蒸餾水制軟材，16 M目篩制粒，干燥后過(guò)篩整粒，加入潤(rùn)滑劑，混合均勻，壓片即得。C.將溴吡斯的明固體分散體加入填充劑、崩解劑中的一部分及矯味劑過(guò)篩混勻，蒸餾水制軟材， 16 M目篩制粒，干燥后過(guò)篩整粒，加入另一部分崩解劑和潤(rùn)滑劑混合均勻，壓片即得。
全文摘要
本發(fā)明涉及溴吡斯的明掩味口腔崩解片及其制備方法。該制劑的劑型為口腔崩解片，基本上由溴吡斯的明和掩味劑以及填充劑、崩解劑和矯味劑組成，可采用直接壓片工藝或濕法制粒工藝制備，其口感良好，崩解時(shí)間為20～45秒，溶出度檢查0.1mol/L鹽酸介質(zhì)中5分鐘平均累積溶出量85％以上。該制劑口感良好，崩解迅速，起效快，服用方便，特別適合老人、兒童和有吞咽困難的患者，以及特殊環(huán)境(如中取水困難)的患者服用。其制備方法對(duì)設(shè)備無(wú)特殊要求，產(chǎn)品質(zhì)量可控，成本較低，易于工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號(hào)A61K47/36GK102309460SQ201010221690
公開日2012年1月11日 申請(qǐng)日期2010年7月9日 優(yōu)先權(quán)日2010年7月9日
發(fā)明者張景勍, 張梨 申請(qǐng)人:重慶醫(yī)科大學(xué)