專利名稱：鹽酸多西環(huán)素的油混懸液及其制備方法和應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于獸用抗生素醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種鹽酸多西環(huán)素的油混懸液及 其制備方法和應(yīng)用。
背景技術(shù)：
鹽酸多西環(huán)素，又名鹽酸脫氧土霉素、鹽酸強(qiáng)力霉素，屬于四環(huán)素類藥物，獸醫(yī)臨 床上用于治療由革蘭氏陽性菌、陰性菌以及一些衣原體、支原體、立克次氏體、螺旋體所引 起的疾病。目前多西環(huán)素在獸藥臨床上常用的劑型主要有粉針劑、片劑、水針劑等。但片劑和 粉針劑給藥不均勻，且易受到胃腸道內(nèi)容物影響而降低治療效果。普通多西環(huán)素水針劑含 藥量低，往往需要反復(fù)給藥，一般每天需要給藥1次，容易造成動物應(yīng)激，而且血藥濃度曲 線一般呈波狀，血藥濃度會出現(xiàn)明顯的波峰和波谷，這也會對動物產(chǎn)生一定的毒副作用。為 了避免上述弊端，減少給藥次數(shù)，延長有效血藥濃度的維持時(shí)間，提高其穩(wěn)定性和生物相容 性，研究和開發(fā)多西環(huán)素長效油混懸注射液在臨床有著重要的意義。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有鹽酸多西環(huán)素劑型的不足，提供一種鹽酸多西環(huán)素的 新劑型，一種鹽酸多西環(huán)素的油混懸液，可提高鹽酸多西環(huán)素藥物的穩(wěn)定性和生物相容性， 使其具長效作用，增強(qiáng)鹽酸多西環(huán)素療效。本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供所述鹽酸多西環(huán)素的油混懸液的制備方法。本發(fā)明還有一個(gè)目的是提供所述鹽酸多西環(huán)素的油混懸液的應(yīng)用。本發(fā)明的目的通過以下技術(shù)方案予以實(shí)現(xiàn)提供一種鹽酸多西環(huán)素的油混懸液，其特征在于每升鹽酸多西環(huán)素油混懸液包括 以下重量的各組分鹽酸多西環(huán)素原料藥50 300g ；助懸劑1 50g;表面活性劑1 30g;抗氧化劑0. 1 2g;油相加至1升。所述油相優(yōu)選植物油，可選大豆油、棉籽油、花生油、麻油、玉米油、茶油、葵花籽 油、蓖麻油或橄欖油中的一種或兩種以上任何比例的混合物。所述的助懸劑包括羧甲基纖維素(鈉)、甲基纖維素、阿拉伯膠、黃原膠、聚乙烯吡 咯烷酮、分子量大于1000的聚乙二醇、氫化蓖麻油或單硬脂酸鋁的一種或兩種以上任何比 例的混合物。所述表面活性劑包括卵磷脂、大豆磷脂、脂肪酸甘油酯、蔗糖脂肪酸酯、聚氧乙烯 失水山梨醇脂肪酸酯(Tween系列)、失水山梨醇脂肪酸酯(Span系列)、聚氧乙烯脂肪酸酯
3(Myrij系列)或聚氧乙烯脂肪醇醚(Brij系列)的一種或兩種以上任何比例的混合物。所述抗氧劑為親油性抗氧劑，包括沒食子酸及其酯類、叔丁基對羥基茴香醚 (BHA)、二丁基羥基甲苯(BHT)、生育酚或抗壞血酸棕櫚酸酯中的一種或兩種以上任何比例 的混合物。所述鹽酸多西環(huán)素油混懸液的制備方法是按照比例稱量鹽酸多西環(huán)素原料藥和 助懸劑、表面活性劑、抗氧化劑和油相，在無菌條件下，通過膠體磨混合均勻，即得鹽酸多西 環(huán)素的油混懸液。本發(fā)明同時(shí)提供了所述鹽酸多西環(huán)素的油混懸液在制備獸用長效注射劑方面的 應(yīng)用，尤其是應(yīng)用于制備治療豬附紅細(xì)胞體病或支原體病藥物方面的應(yīng)用。本發(fā)明的有益效果是本發(fā)明首次應(yīng)用植物油為分散介質(zhì)制備鹽酸多西環(huán)素的油混懸液，尋找到合適的 組分配伍及精確比例，采用簡單易行的制備方法成功制備得到鹽酸多西環(huán)素的油混懸液， 有效提高了藥物的穩(wěn)定性，解決了常規(guī)注射劑使用有機(jī)溶劑引發(fā)的刺激性問題，動物順應(yīng) 性好，制劑在體內(nèi)形成藥物貯庫，發(fā)揮緩釋長效作用。本發(fā)明鹽酸多西環(huán)素的油混懸液可應(yīng) 用于獸用長效注射劑，穩(wěn)定性、生物相容性好，具延緩吸收效果，為我國獸醫(yī)臨床更好地利 用鹽酸多西環(huán)素提供了一種新的制劑。
具體實(shí)施例方式下面結(jié)合具體實(shí)施例詳細(xì)說明本發(fā)明，所述助懸劑、表面活性劑、抗氧化劑、油相 的簡單替代物不在實(shí)施例中一一贅述，但并不因此限定本發(fā)明實(shí)施范圍。實(shí)施例1 :20%鹽酸多西環(huán)素油混懸液按照以下比例準(zhǔn)備各組分，所有組分均為藥用常規(guī)原料(市購)鹽酸多西環(huán)素原料藥200g ；單硬脂酸鋁5g ；司盤80:2g ；沒食子酸丙酯 0. 5g ；茶油加至 1000mL。制備方法是按照上述比例稱量鹽酸多西環(huán)素原料藥、單硬脂酸鋁、司盤80、沒食子 酸丙酯和茶油，在無菌條件下，通過膠體磨混合均勻，即得鹽酸多西環(huán)素的油混懸液。膠體 磨不做特殊要求，達(dá)到混合均勻要求即可。實(shí)施例2 10%鹽酸多西環(huán)素油混懸液按照以下比例準(zhǔn)備各組分，所有組分均為藥用常規(guī)用料鹽酸多西環(huán)素原料藥100g ；單硬脂酸鋁5g ；氫化蓖麻油5g ；大豆磷脂lg ；司盤80:2g ；BHA 0. lg ；BHT 0. lg ；
4
花生油300g ；茶油加至 1000mL。制備方法是按照上述比例稱量鹽酸多西環(huán)素原料藥、單硬脂酸鋁、氫化蓖麻油、大 豆磷脂、司盤80、BHA、BHT、花生油和茶油，在無菌條件下，通過膠體磨混合均勻，即得鹽酸多 西環(huán)素的油混懸液。實(shí)施例3 鹽酸多西環(huán)素油混懸液按照以下比例準(zhǔn)備各組分，所有組分均為藥用常規(guī)原料鹽酸多西環(huán)素原料藥50g ；聚乙烯吡咯烷酮10g;大豆磷脂2g ；抗壞血酸棕櫚酸酯0. 2g ；玉米油加至1000mL。制備方法是按照上述比例稱量鹽酸多西環(huán)素原料藥、聚乙烯吡咯烷酮、大豆磷脂、 抗壞血酸棕櫚酸酯和玉米油，在無菌條件下，通過膠體磨混合均勻，即得鹽酸多西環(huán)素的油 混懸液。實(shí)施例4 鹽酸多西環(huán)素油混懸液按照以下比例準(zhǔn)備各組分，所有組分均為藥用常規(guī)原料鹽酸多西環(huán)素原料藥300g ；氫化蓖麻油10g ；脂肪酸甘油酯10g ；BHT 0. 5g ；大豆油加至1000mL。制備方法是按照上述比例稱量鹽酸多西環(huán)素原料藥、氫化蓖麻油、脂肪酸甘油酯、 BHT和大豆油，在無菌條件下，通過膠體磨混合均勻，即得鹽酸多西環(huán)素的油混懸液。實(shí)施例5 本發(fā)明鹽酸多西環(huán)素油混懸液性狀試驗(yàn)1、質(zhì)量評價(jià)本發(fā)明鹽酸多西環(huán)素油混懸液在放置30min后未見分層，放置3h后沉降體積比為 95%，說明混懸液沉降速度較慢；重新分散性試驗(yàn)結(jié)果表明混懸液振搖后易分散，不結(jié)塊； 混懸液藥物顆粒粒徑介于2. 5 15 ii m者占87. 27 % ；大于15 ii m者占9. 25 % ；符合混懸注 射液的要求。2、穩(wěn)定性試驗(yàn)在(4500士500) LX強(qiáng)光照射10d的條件下，觀察到本發(fā)明鹽酸多西環(huán)素油混懸液 的外觀色澤略有加深，有效成分多西環(huán)素的含量下降范圍在2. 76% 7. 70%之間，未檢測 到降解產(chǎn)物，表明其對光較為敏感，建議遮光貯存。在溫度30 士 2°C，相對濕度75 士 5 %的條 件下進(jìn)行6個(gè)月加速試驗(yàn)，沉降體積比在68. 42% 71. 85%之間，重分散性良好，有效成分 多西環(huán)素的含量下降范圍在4. 56% 6. 13%之間，未檢測到降解產(chǎn)物。3、安全性評價(jià)采用豚鼠和家兔分別進(jìn)行鹽酸多西環(huán)素油混懸液的全身用藥過敏性、肌肉局部刺 激性及家兔紅細(xì)胞體外溶血性試驗(yàn)研究，用改良寇氏法對小鼠的LD5(i進(jìn)行了測定。結(jié)果顯示本品對豚鼠無全身過敏性、對家兔肌肉注射給藥無明顯局部刺激性、對家兔紅細(xì)胞無體 外溶血性，表明鹽酸多西環(huán)素油混懸液的各項(xiàng)安全性均良好，為實(shí)際應(yīng)用提供了有力技術(shù) ■石出。4、藥物動力學(xué)試驗(yàn)以實(shí)施例1的20%鹽酸多西環(huán)素油混懸液為例。選用9頭健康豬，按3周期交叉 設(shè)計(jì)靜注5%多西環(huán)素注射液、肌注10%多西環(huán)素注射液和肌注20%鹽酸多西環(huán)素油混懸 液，給藥劑量為10mg/kg b.w.。按設(shè)計(jì)的時(shí)間點(diǎn)進(jìn)行采血，采用O.Olmol/L草酸-乙腈-甲 醇(50 35 15，V/V/V)為流動相，檢測波長為345nm，流速為l.OmL/min，反相高效液相色 譜紫外檢測血漿中多西環(huán)素的濃度，在0. 1 15 y g/mL濃度范圍內(nèi)呈現(xiàn)良好的線性關(guān)系。 采用3P97藥物動力學(xué)程序軟件分析處理藥時(shí)數(shù)據(jù)，得出相關(guān)藥物動力學(xué)參數(shù)見表1所示。表 1肌注10%多西環(huán)素注射液及20%鹽酸多西環(huán)素油混懸液的主要藥動學(xué)參數(shù) 比較上表可見，鹽酸多西環(huán)素油混懸液比普通注射液在家豬體內(nèi)吸收減慢，消除 減慢，達(dá)峰時(shí)間延遲，峰濃度降低，分布更加廣泛，具有極顯著的長效緩釋效果。5、臨床應(yīng)用試驗(yàn)以實(shí)施例1的20%鹽酸多西環(huán)素油混懸液為例。選擇實(shí)驗(yàn)室確診感染附紅細(xì)胞體病的36頭豬，按10mg/kg體重肌肉注射鹽酸多西 環(huán)素油混懸液，2天一次，連續(xù)給藥兩次，給藥后豬皮膚發(fā)紅、黃疸、貧血等臨床癥狀消失，體 溫下降至正常，豬食欲正常，愈后觀察一周無復(fù)發(fā)，治愈率達(dá)97. 2%。選擇實(shí)驗(yàn)室確診感染支原體病的48頭豬，按10mg/kg體重肌肉注射鹽酸多西環(huán)素 油混懸液，2天一次，連續(xù)給藥兩次，給藥后豬喘氣、咳嗽等呼吸道癥狀消失，體溫、食欲恢復(fù) 正常，愈后觀察一周無復(fù)發(fā)，治愈率達(dá)95. 8%。
權(quán)利要求
一種鹽酸多西環(huán)素的油混懸液，其特征在于每升的鹽酸多西環(huán)素油混懸液包括以下重量的各組分鹽酸多西環(huán)素原料藥50～300g；助懸劑1～50g；表面活性劑1～30g；抗氧化劑 0.1～2g；油相 加至1升。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述鹽酸多西環(huán)素的油混懸液，其特征在于所述油相為植物油。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述鹽酸多西環(huán)素的油混懸液，其特征在于所述油相為大豆油、棉 籽油、花生油、麻油、玉米油、茶油、葵花籽油、蓖麻油或橄欖油的一種或兩種以上任何比例 的混合物。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述鹽酸多西環(huán)素的油混懸液，其特征在于所述的助懸劑包括羧甲 基纖維素(鈉)、甲基纖維素、阿拉伯膠、黃原膠、聚乙烯吡咯烷酮、分子量大于1000的聚乙 二醇、氫化蓖麻油或單硬脂酸鋁的一種或兩種以上任何比例的混合物。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述鹽酸多西環(huán)素的油混懸液，其特征在于所述表面活性劑包括卵 磷脂、大豆磷脂、脂肪酸甘油酯、蔗糖脂肪酸酯、聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯、失水山梨醇 脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪酸酯或聚氧乙烯脂肪醇醚的一種或兩種以上任何比例的混合物。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述鹽酸多西環(huán)素的油混懸液，其特征在于所述抗氧劑為親油性抗 氧劑。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述鹽酸多西環(huán)素的油混懸液，其特征在于所述抗氧劑為沒食子酸 及其酯類、叔丁基對羥基茴香醚、二丁基羥基甲苯、生育酚或抗壞血酸棕櫚酸酯的一種或兩 種以上任何比例的混合物。
8.—種權(quán)利要求1所述鹽酸多西環(huán)素的油混懸液的制備方法，其特征在于按照比例稱 量鹽酸多西環(huán)素原料藥、助懸劑、表面活性劑、抗氧化劑和油相，在無菌條件下，通過膠體磨 混合均勻，即得鹽酸多西環(huán)素的油混懸液。
9.一種權(quán)利要求1所述伊維菌素油混懸液的應(yīng)用，其特征在于應(yīng)用于制備獸用長效注 射劑。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的應(yīng)用，其特征在于應(yīng)用于制備治療豬附紅細(xì)胞體病或支原 體病的藥物方面。助懸劑 表面活性劑 抗氧化劑 油相`1 50g ； 1 30g ； 0. 1 2g ； 加至1升。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種鹽酸多西環(huán)素的油混懸液及其制備方法和應(yīng)用。本發(fā)明所述鹽酸多西環(huán)素的油混懸液是采用50～300g的鹽酸多西環(huán)素原料藥、1～50g的助懸劑、1～30g的表面活性劑、0.1～2g的抗氧化劑和適量的油相配制至1升體積量的油混懸液制備得到。本發(fā)明鹽酸多西環(huán)素油混懸液采用分散法制備，穩(wěn)定性好，吸收時(shí)間延長，達(dá)峰時(shí)間延遲，消除半衰期延長，生物相容性好，可作為獸用長效注射劑。
文檔編號A61K31/65GK101862293SQ20101020753
公開日2010年10月20日 申請日期2010年6月22日 優(yōu)先權(quán)日2010年6月22日
發(fā)明者劉輝旺, 曾振靈, 魏海濤, 黃顯會 申請人:華南農(nóng)業(yè)大學(xué)