專利名稱：一種7-乙基-10-羥基喜樹堿脂質(zhì)體凍干粉針及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明技術(shù)領(lǐng)域涉及抗癌藥物新劑型的設(shè)計與制備，提供了一種7-乙基-10-羥 基喜樹堿脂質(zhì)體凍干粉針及其制備方法
背景技術(shù)：
7-乙基-10-羥基喜樹堿為喜樹堿類抗癌藥物的體內(nèi)主要代謝物，經(jīng)研究表明有 良好的抗癌療效，它的細(xì)胞毒性是伊利替康的200-2000倍。7-乙基-10-羥基喜樹堿是脂 水不溶的化合物，而且在PBS和血漿溶液中均代謝很快。其具有在酸溶液中親脂，在堿溶液 中親水的特性，考慮利用這一特性制備脂質(zhì)體注射劑，提高溶解度和體內(nèi)穩(wěn)定性。脂質(zhì)體在輸送至腫瘤血管時，可通過毛細(xì)管上皮組織間隙進(jìn)入腫瘤組織，從而達(dá) 到一定的腫瘤組織靶向作用。脂質(zhì)體載藥系統(tǒng)的被動靶向作用，因其改變了藥物的體內(nèi)分 布，所以可在提高療效的同時降低毒性，作為提高7-乙基-10-羥基喜樹堿載藥量的良好載 體。通過脂質(zhì)體的應(yīng)用，良好的解決了 7-乙基-10-羥基喜樹堿溶解度低的問題，起到了降 低毒性反應(yīng)，消除副反應(yīng)的作用，有較高靶向分布特性，有效的提高了 7-乙基-10-羥基喜 樹堿注射液的治療指數(shù)和患者的耐受性。由于脂質(zhì)體溶液的穩(wěn)定性較差，所以考慮利用真 空冷凍干燥技術(shù)制備凍干粉針，提高穩(wěn)定性。腫瘤是嚴(yán)重危害人類健康的疾病。近年來腫瘤的發(fā)病率日見增長，全世界每年有 700萬癌癥新病人，我國每年癌癥發(fā)病人數(shù)約160萬。癌癥正在超過心腦血管疾病而成為第 一死亡原因。隨著科技水平的提高，治療腫瘤的手段也在不斷增加，但抗腫瘤藥物的研究仍 占重要的地位，人們在尋求更好的抗腫瘤藥物。鑒于癌癥對我國人民健康的巨大危害和7-乙基-10-羥基喜樹堿良好的治療效 果，研制開發(fā)7-乙基-10-羥基喜樹堿脂質(zhì)體凍干粉針，不但可以滿足臨床需求，而且可以 取得較好的經(jīng)濟(jì)效益和社會效益。新結(jié)構(gòu)的喜樹堿類衍生物在治療癌癥方面已顯現(xiàn)了巨大的潛力，國內(nèi)雖有喜樹 堿、10 —羥基喜樹堿、伊立替康和拓?fù)涮婵担R床用藥喜樹堿和10-輕基喜樹堿是未經(jīng)修 飾的天然產(chǎn)物，毒性較大，抗腫瘤活性低，在臨床應(yīng)用中受到了限制。FDA批準(zhǔn)的兩個喜樹堿 衍生物新藥伊立替康和拓?fù)涮婵惦m然在我國仿制成功，但二者已在我國申請專利，限制了 它們的應(yīng)用。因此在我國開發(fā)高效低毒的喜樹堿類抗腫瘤新藥是藥學(xué)工作者的當(dāng)務(wù)之急。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所解決的技術(shù)問題是提供一種7-乙基-10-羥基喜樹堿脂質(zhì)體凍干粉針及 其制備方法。本發(fā)明是通過如下技術(shù)方案實現(xiàn)的7-乙基-10-羥基喜樹堿脂質(zhì)體凍干粉針的處方及200支用量如下7-乙基-10-羥基喜樹堿1-10克，
磷脂膽固醇VE凍干保護(hù)劑有機(jī)溶劑堿性緩沖鹽溶液酸性緩沖鹽溶液
30-60 克， 10-40 克， 2-8 克， 100-300 克， 2000-8000 毫升， 1000-4000 毫升， 1000-4000 毫升所述的磷脂為神經(jīng)鞘磷脂，磷脂酰膽堿，磷脂酰絲氨酸，心磷脂或它們的混合物， 或以上單一磷脂衍生物。所述的凍干保護(hù)劑為乳糖，海藻糖，蔗糖，氨基乙酸或它們的混合物。堿性緩沖鹽溶液選自磷酸二氫鉀_氫氧化鈉緩沖液，巴比妥鈉_鹽酸緩沖液，碳酸 鈉_碳酸氫鈉緩沖液。 酸性緩沖鹽溶液選自磷酸氫二鈉_檸檬酸緩沖液，檸檬酸_氫氧化鈉_鹽酸，檸檬 酸_檸檬酸鈉，乙酸_乙酸鈉緩沖液。有機(jī)溶劑選自氯仿，乙醚，乙醇或任意兩種的混合物。制備工藝如下(1)將磷脂，膽固醇，VE溶于有機(jī)溶劑中，真空旋轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)移有機(jī)溶劑，真空恒溫干燥 箱中放置過夜揮干殘余有機(jī)溶劑，制備脂質(zhì)干膜，以上操作均在無菌條件下完成。(2)將7-乙基-10-羥基喜樹堿，凍干保護(hù)劑溶于堿性緩沖鹽溶液(pH = 9. 9)中， 在水化溫度下用上述堿性緩沖鹽溶液水化脂質(zhì)干膜，水化完全后用乳勻機(jī)降低粒徑，即得 含藥脂質(zhì)體，上操作均在無菌條件下完成。(3)真空冷凍干燥得到的含藥脂質(zhì)體凍干粉，用酸性緩沖鹽溶液(pH = 3. 8)復(fù)溶 制得的脂質(zhì)體溶液，孵育后取半成品檢驗，定裝樣量。過濾除菌，再次凍干，封口，檢驗合格 后入庫。7-乙基-10-羥基喜樹堿結(jié)構(gòu)中的內(nèi)酯環(huán)是它的活性部位，會隨pH變化發(fā)生可逆 性的開閉環(huán)變化。在堿性溶液(PH = 10)中開環(huán)，完全表現(xiàn)為失活形式，在酸性溶液(pH = 3)中閉環(huán)，幾乎完全表現(xiàn)為活性形式。在研究中發(fā)現(xiàn)7-乙基-10-羥基喜樹堿在堿性 溶液中親水，在酸性溶液中親脂的特性。所以利用這一特性制備脂質(zhì)體，在制備過程中用堿 性溶液(PH = 10)水化脂質(zhì)干膜，而凍干后用酸性溶液(pH = 3)復(fù)溶。實驗證明，經(jīng)酸溶液孵育一定時間后，藥物轉(zhuǎn)化為親脂的活性形式，通過孵育向脂 質(zhì)雙層轉(zhuǎn)移，最后包裹于脂質(zhì)雙層。包裹于脂質(zhì)雙層的藥物由于受到了保護(hù)，在很大程度上 提高了藥物穩(wěn)定性同時也提高了藥物的體內(nèi)穩(wěn)定性，制得的脂質(zhì)體凍干粉針也提高了制劑 的穩(wěn)定性。進(jìn)入靶區(qū)前，藥物包裹在脂質(zhì)體內(nèi)部，減輕了靜注對血管的刺激，也避免了機(jī)體 的分解；進(jìn)入靶區(qū)后，脂質(zhì)體與細(xì)胞相互作用或被細(xì)胞內(nèi)吞，經(jīng)溶酶體的作用，使脂質(zhì)體解 體并釋放藥物。通過此特性制備的脂質(zhì)體。良好的解決了 7-乙基-10-羥基喜樹堿溶解度 低，體內(nèi)代謝快的問題，起到了降低毒性反應(yīng)，消除副反應(yīng)的作用，有較高靶向分布特性，延 長代謝時間，提高溶解度和生物利用度。根據(jù)以上制備過程，考察了如下內(nèi)容1分別用常規(guī)脂質(zhì)體制備方法本發(fā)明方法制備7-乙基-10-羥基喜樹堿脂質(zhì)體，分別進(jìn)行質(zhì)量評價，有結(jié)果可知本發(fā)明方法制備7-乙基-10-羥基喜樹堿脂質(zhì)體的包封率，粒 徑，穩(wěn)定性等質(zhì)量評價指標(biāo)均優(yōu)于常規(guī)脂質(zhì)體制備方法制備的脂質(zhì)體。2考察7-乙基-10-羥基喜樹堿脂質(zhì)體凍干前的12小時穩(wěn)定性和7-乙基-10-羥 基喜樹堿脂質(zhì)體凍干后的6個月穩(wěn)定性，結(jié)果顯示穩(wěn)定性均良好3制備1000支7-乙基-10-羥基喜樹堿脂質(zhì)體凍干粉針，進(jìn)行全檢，并進(jìn)行6個月 長期穩(wěn)定性考察和3個月加速穩(wěn)定性考察。試驗結(jié)果表明7-乙基-10-羥基喜樹堿脂質(zhì)體凍干前后穩(wěn)定性均良好，脂質(zhì)體工 藝的凍干粉針劑在外觀，包封率，粒徑，磷脂氧化指數(shù)和安全性，穩(wěn)定性方面勻符合規(guī)定。4 7-乙基-10-羥基喜樹堿(SN-38)脂質(zhì)體凍干粉針大鼠體內(nèi)藥動學(xué)研究(1)SN_38溶液劑的制備5mg SN-38加入到0. 05mol L-1L-精氨酸2mL中，60°C水浴加熱攪拌，基本溶解 后，加入0. 056mol -L-lNa2HP04溶液8mL，繼續(xù)攪拌至完全溶解，過0122 y m微孔濾膜，得黃 色 S-SN-38.(2)大鼠尾靜脈給藥健康SD大鼠6只，雄性，隨機(jī)分成2組，試驗期間自由進(jìn)食和飲水。以10mg -kg-1 的劑量分別經(jīng)尾靜脈緩慢注射給藥SN-38脂質(zhì)體凍干粉針和S-SN-38，于給藥后0. 17，0. 5， 1，2，3，5，7和llh經(jīng)眼眶取血，全血置于涂有肝素的干燥EP管中，4000r .min-l離心lOmin 分離血漿，-20°C冷凍保存。(3)生物樣品的處理取大鼠血漿200 ii L，加入甲酸20 ii L酸化lh，加入100 i L內(nèi)標(biāo)物溶液 (2mg L-1102羥基喜樹堿甲醇溶液)和1. 5mL乙酸乙酯，渦旋3min，超聲提取5min，再渦 旋3min，4000r min-l離心lOmin，取1. 5mL上清液，于40°C水浴N2氣吹干，以100 ii L流 動相溶樣，進(jìn)樣20iiL。(4)體內(nèi)標(biāo)準(zhǔn)曲線色譜條件Hypersil2C-18分析柱(250mmX 4. 6mm, 5 u m)；流動相為甲醇2水 (53 47)；流速為1. OmL min-l ；檢測波長為384nm ；柱溫為25°C ；進(jìn)樣量為20y L。采用 內(nèi)標(biāo)法定量。SN-38甲醇標(biāo)準(zhǔn)液lOOiiL，于40°C水浴N2氣吹干，加入大鼠空白血漿200iiL， 渦旋3min，其余按“生物樣品處理方法”操作，峰面積(A)對血漿藥物濃度(C，ug-L_l) 做線性回歸，得方程:A = 20. 415C+238. 21，r = 0. 9999，最低檢測濃度為20 u g L-l0為 85. 3%, RSD 為 2. 5%。(5)數(shù)據(jù)處理大鼠體內(nèi)的藥時曲線數(shù)據(jù)用中國藥理學(xué)會數(shù)學(xué)藥理委員會編制的3P97藥動學(xué)程 序進(jìn)行處理。結(jié)果顯示，可知，注射用SN-38脂質(zhì)體凍干粉針和溶液劑SN-38靜脈注射的半衰期 tl/2 3分別為5. 885和1. 276h，前者是后者的4. 61倍；AUC前者是后者的1. 76倍，且2種 制劑的tl/2 0和AUC等藥動學(xué)參數(shù)經(jīng)t檢驗均有顯著性統(tǒng)計學(xué)差異(P < 0. 05)。由此說 明注射用SN-38脂質(zhì)體凍干粉針改變了其在大鼠體內(nèi)的藥物動力學(xué)行為，延長了藥物在血 液中的循環(huán)時間，有長循環(huán)作用。5體內(nèi)分布試驗
取昆明種小鼠，體重18 229，分兩組(溶液劑組和脂質(zhì)體組)，于禁食12h后1 劑量尾靜脈注射給藥。于5、15、30、45min和1，2，4，8，12及24h (每點6只小鼠，雌雄各半) 經(jīng)后眼眶靜脈叢取血(置肝素化試管中，2000prm離心lOmni，取血漿0. lmL)，然后斷頭處死 動物，放盡血液后，取出心、肝、脾、肺、腎、胃、腸，生理鹽水沖洗干凈，用濾紙吸干，稱重，以 0. 19組織/mL生理鹽水加生理鹽水，重量小于0. 19的組織，直接勻漿；重量大于0. 19的組 織，則取0. 19進(jìn)行勻漿。血漿及組織樣品按1中方法處理后，進(jìn)行HPLC分析，根據(jù)SN-38的 峰面積，代入相應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)曲線方程中，求出血漿及各組織中各點的藥物濃度。采用P387程 序?qū)ρ帩舛葦?shù)據(jù)進(jìn)行室模型擬合，經(jīng)選擇以權(quán)重系數(shù)1/C按二室模型擬合可較好表達(dá)鈉 鹽注射液組藥時曲線，以權(quán)重系數(shù)/I (C*C)按二室模型擬合可較好表達(dá)前體脂質(zhì)體組藥時 曲線，藥動學(xué)參數(shù)見下表。由結(jié)果可知，小鼠體內(nèi)藥物動力學(xué)實驗結(jié)果表明SN_38溶液劑和注射用SN-38凍 干粉針均符合雙隔室模型，消除半衰期分別為1. 4h7和8. 3h9，AUC分別為7. 64(pg/mL)*h 和8. 66(pg/mL)*h ；組織分布實驗結(jié)果表明經(jīng)基喜樹堿制成前體脂質(zhì)體后給藥，在小鼠 肝、脾、肺、腎、腸中的滯留時間及藥物量均有所增加，其中以肝組織增加最顯著。前體脂質(zhì) 體載藥系統(tǒng)保護(hù)了 SN-38的內(nèi)酷形式，增加了親脂性和在體內(nèi)的滯留時間，提供了一定的 靶向作用，為提高療效，降低毒副作用提供了實驗依據(jù)。


圖1為本發(fā)明的工藝流程圖
具體實施例方式實施例1(1)將大豆磷脂(注射級)30克，膽固醇(注射級)10克，a-生育酚2克溶于 2000ml乙醇(分析純)中，真空旋轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)移有機(jī)溶劑，真空恒溫干燥箱中放置過夜揮干殘余有 機(jī)溶劑，制備得脂質(zhì)干膜，以上操作均在無菌條件下完成。
(2)將7-乙基-10-羥基喜樹堿1.67克，蔗糖(注射級)100克溶于碳酸鈉-碳酸 氫鈉緩沖鹽溶液(PH = 9. 9) 1000ml中，在45°C水化溫度下用上述堿性緩沖鹽溶液水化脂質(zhì) 干膜，待水化完全后用乳勻機(jī)降低粒徑至100-200nm，即得含藥脂質(zhì)體。以上操作均在無菌 條件下完成。(3)真空冷凍干燥含藥脂質(zhì)體溶液，得到黃色無定型含藥凍干粉，用乙酸_乙酸鈉 緩沖鹽溶液(pH = 3. 8) 1000ml復(fù)溶，孵育24小時，取半成品檢驗，定裝樣量。過濾除菌，再 次凍干，得到白色無定形含藥脂質(zhì)體凍干粉，封口即得。檢驗合格，印字包裝后入庫。實施例2(1)將神經(jīng)鞘磷脂(注射級)40克，膽固醇(注射級)10克，a _生育酚2克溶于 2000ml乙醇(分析純)中，真空旋轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)移有機(jī)溶劑，真空恒溫干燥箱中放置過夜揮干殘余有 機(jī)溶劑，制備得脂質(zhì)干膜，以上操作均在無菌條件下完成。(2)將7-乙基-10-羥基喜樹堿2克，海藻糖(注射級)200克溶于磷酸二氫鉀-氫 氧化鈉緩沖液(PH = 9. 9) 2000ml中，在45°C水化溫度下用上述堿性緩沖鹽溶液水化脂質(zhì)干 膜，待水化完全后用乳勻機(jī)降低粒徑至100-200nm，即得含藥脂質(zhì)體。以上操作均在無菌條 件下完成。(3)真空冷凍干燥含藥脂質(zhì)體溶液，得到黃色無定型含藥凍干粉，用磷酸氫二 鈉_檸檬酸緩沖液(PH = 3. 8) 2000ml復(fù)溶，孵育24小時，取半成品檢驗，定裝樣量。過濾除 菌，再次凍干，得到白色無定形含藥脂質(zhì)體凍干粉，封口即得。檢驗合格，印字包裝后入庫。實施例3(1)將磷脂酰膽堿(注射級)30克，膽固醇(注射級)10克，a-生育酚2克溶于 2000ml乙醇(分析純)中，真空旋轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)移有機(jī)溶劑，真空恒溫干燥箱中放置過夜揮干殘余有 機(jī)溶劑，制備得脂質(zhì)干膜，以上操作均在無菌條件下完成。(2)將7-乙基-10-羥基喜樹堿1克，乳糖(注射級)300克溶于巴比妥鈉-鹽酸 緩沖液(PH = 9. 9) 3000ml中，在45°C水化溫度下用上述堿性緩沖鹽溶液水化脂質(zhì)干膜，待 水化完全后用乳勻機(jī)降低粒徑至100-200nm，即得含藥脂質(zhì)體。以上操作均在無菌條件下完 成。(3)真空冷凍干燥含藥脂質(zhì)體溶液，得到黃色無定型含藥凍干粉，用檸檬酸_氫氧 化鈉_鹽酸(PH = 3. 8) 3000ml復(fù)溶，孵育24小時，取半成品檢驗，定裝樣量。過濾除菌，再 次凍干，得到白色無定形含藥脂質(zhì)體凍干粉，封口即得。檢驗合格，印字包裝后入庫。實施例4(1)將磷脂酰絲氨酸(注射級)30克，膽固醇(注射級)10克，a-生育酚2克溶 于2000ml乙醇(分析純)中，真空旋轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)移有機(jī)溶劑，真空恒溫干燥箱中放置過夜揮干殘 余有機(jī)溶劑，制備得脂質(zhì)干膜，以上操作均在無菌條件下完成。(2)將7-乙基-10-羥基喜樹堿1. 67克，氨基乙酸(注射級)200克溶于碳酸鈉-碳 酸氫鈉緩沖鹽溶液(PH = 9. 9) 4000ml中，在45°C水化溫度下用上述堿性緩沖鹽溶液水化脂 質(zhì)干膜，待水化完全后用乳勻機(jī)降低粒徑至100-200nm，即得含藥脂質(zhì)體。上操作均在無菌 條件下完成。(3)真空冷凍干燥含藥脂質(zhì)體溶液，得到黃色無定型含藥凍干粉，用檸檬酸_檸檬 酸鈉(pH = 3. 8) 4000ml復(fù)溶，孵育24小時，取半成品檢驗，定裝樣量。過濾除菌，再次凍干，得到白色無定形含藥脂質(zhì)體凍干粉，封口即得。檢驗合格，印字包裝后入庫。實施例5(1)將大豆磷脂(注射級)30克，膽固醇(注射級)10克，a-生育酚2克溶于 2000ml乙醇(分析純)中，真空旋轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)移有機(jī)溶劑，真空恒溫干燥箱中放置過夜揮干殘余有 機(jī)溶劑，制備得脂質(zhì)干膜，以上操作均在無菌條件下完成。(2)將7-乙基-10-羥基喜樹堿1. 67克，蔗糖和海藻糖(注射級)(1 1) 100克 溶于碳酸鈉-碳酸氫鈉緩沖鹽溶液(PH = 9. 9) 1000ml中，在45°C水化溫度下用上述堿性緩 沖鹽溶液水化脂質(zhì)干膜，待水化完全后用乳勻機(jī)降低粒徑至100-200nm，即得含藥脂質(zhì)體。 上操作均在無菌條件下完成。(3)真空冷凍干燥含藥脂質(zhì)體溶液，得到黃色無定型含藥凍干粉，用乙酸_乙酸鈉 緩沖鹽溶液(pH = 3. 8) 1000ml復(fù)溶，孵育24小時，取半成品檢驗，定裝樣量。過濾除菌，再 次凍干，得到白色無定形含藥脂質(zhì)體凍干粉，封口即得。檢驗合格，印字包裝后入庫。
權(quán)利要求
7-乙基-10-羥基喜樹堿脂質(zhì)體凍干粉針，其特征在于，其200支的處方組成及用量如下7-乙基-10-羥基喜樹堿 1-10克，磷脂 30-60克，膽固醇 10-40克，VE 2-8克，凍干保護(hù)劑 100-300克，有機(jī)溶劑 2000-8000毫升，堿性緩沖鹽溶液 1000-4000毫升，酸性緩沖鹽溶液 1000-4000毫升。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的7-乙基-10-羥基喜樹堿脂質(zhì)體凍干粉針，其特征在于，所述 的磷脂為神經(jīng)鞘磷脂，磷脂酰膽堿，磷脂酰絲氨酸，心磷脂或它們的混合物，或以上單一磷 脂衍生物。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的7-乙基-10-羥基喜樹堿脂質(zhì)體凍干粉針，其特征在于，所述 的凍干保護(hù)劑為乳糖，海藻糖，蔗糖，氨基乙酸或它們的混合物。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的7-乙基-10-羥基喜樹堿脂質(zhì)體凍干粉針，其特征在于，所述 的堿性緩沖鹽溶液選自磷酸二氫鉀_氫氧化鈉緩沖液，巴比妥鈉_鹽酸緩沖液，碳酸鈉_碳 酸氫鈉緩沖液。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的7-乙基-10-羥基喜樹堿脂質(zhì)體凍干粉針，其特征在于，所述 的酸性緩沖鹽溶液選自磷酸氫二鈉_檸檬酸緩沖液，檸檬酸_氫氧化鈉_鹽酸，檸檬酸_檸 檬酸鈉，乙酸-乙酸鈉緩沖液。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的7-乙基-10-羥基喜樹堿脂質(zhì)體凍干粉針，其特征在于，所述 的有機(jī)溶劑為氯仿，乙醚，乙醇或任意兩種的混合物。
7.—種如權(quán)利要求1所述的7-乙基-10-羥基喜樹堿脂質(zhì)體凍干粉針的制備方法， 其特征在于，將磷脂，膽固醇，VE加入有機(jī)溶劑中，轉(zhuǎn)移有機(jī)溶劑，制備脂質(zhì)干膜；將7-乙 基-10-羥基喜樹堿，凍干保護(hù)劑加入pH = 9. 9堿性緩沖鹽溶液，在水化溫度下加入堿性緩 沖鹽溶液水化，水化完全后真空凍干，取PH = 3. 8酸性緩沖鹽溶液復(fù)溶即得。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的7-乙基-10-羥基喜樹堿脂質(zhì)體凍干粉針的制備方法，其特 征在于，包括以下步驟(1)將磷脂，膽固醇，VE溶于有機(jī)溶劑中，真空旋轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)移有機(jī)溶劑，真空恒溫干燥揮干 殘余有機(jī)溶劑制備脂質(zhì)干膜，以上操作均在無菌條件下完成；(2)在無菌條件下，將7-乙基-10-羥基喜樹堿，凍干保護(hù)劑溶于堿性緩沖鹽中，在水化 溫度下用pH = 9. 9堿性緩沖鹽溶液水化脂質(zhì)干膜，水化完全后用乳勻機(jī)降低粒徑，即得含 藥脂質(zhì)體，上操作均在無菌條件下完成；(3)真空冷凍干燥得到的含藥脂質(zhì)體凍干粉，用Ph= 3. 8酸性緩沖鹽溶液復(fù)溶，孵育， 取半成品檢驗，定裝樣量，過濾除菌，再次凍干，封口即得。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的7-乙基-10-羥基喜樹堿脂質(zhì)體凍干粉針的制備方法，其特 征在于利用兩次凍干法制備凍干粉針。
全文摘要
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，公開一種注射用7-乙基-10-羥基喜樹堿脂質(zhì)體凍干粉針及其制備方法。本發(fā)明的處方組成如下7-乙基-10-羥基喜樹堿1-10克，磷脂30-60克，膽固醇10-40克，VE 2-8克，凍干保護(hù)劑100-300克，有機(jī)溶劑2000-8000毫升，堿性緩沖鹽溶液1000-4000毫升，酸性緩沖鹽溶液1000-4000毫升。制備方法如下將脂溶性成分溶于有機(jī)溶劑，水溶性成分溶于堿性緩沖鹽，轉(zhuǎn)移有機(jī)溶劑后加入堿性緩沖鹽水化，真空冷凍干燥后，用酸性緩沖鹽復(fù)溶，孵化后過濾滅菌，再次凍干即得注射用7-乙基-10-羥基喜樹堿脂質(zhì)體凍干粉針。本發(fā)明解決了7-乙基-10-羥基喜樹堿溶解度低，體內(nèi)代謝快的問題，起到了降低毒性反應(yīng)，消除副反應(yīng)的作用，有較高靶向分布特性，延長代謝時間，提高溶解度和生物利用度。
文檔編號A61P35/00GK101874788SQ20101018678
公開日2010年11月3日 申請日期2010年5月31日 優(yōu)先權(quán)日2010年5月31日
發(fā)明者葉田田, 王淑君 申請人:沈陽藥科大學(xué)