專利名稱：用于骨連接的方法和裝置的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本專利申請的技術(shù)領(lǐng)域大體涉及制造的基材，具體涉及對這種基材加以修飾以改善它們的特性，以便用作醫(yī)學植入物的一部分。
背景技術(shù)：
作為患者體內(nèi)的替代結(jié)構(gòu)使用的醫(yī)學植入物已得到廣泛應用。具體地講，用于代 替關(guān)節(jié)或其他結(jié)構(gòu)的整形外科植入物已經(jīng)在商業(yè)上和科技上受到了高度關(guān)注。通常，整形 外科植入物具有多孔金屬性表面，該表面被設置成靠近骨頭。通過讓相鄰骨頭生長到植入 物表面上和/或向內(nèi)生長到植入物表面上的多孔結(jié)構(gòu)中，可以實現(xiàn)以機械方式代替骨水泥 或其他粘結(jié)劑對植入物的長期固定。較早固定植入物對于植入物的長期固定來說是重要的促進因素。隨著宿主骨頭向 植入物表面的骨生長，固定過程不斷進行，該過程通?？墒加趯⒅踩胛锊迦胧荏w后大約三 周。一旦新骨頭跨接植入物表面與原來的相鄰骨頭表面之間的間隙，即可使植入物逐步穩(wěn) 定。因此，為了促進對植入物的固定，有利的是開發(fā)出這樣的新方法和新材料，這些方法和 材料有助于通過(例如)促進新骨頭生長來促進骨頭附接到非骨水泥型植入物上。

發(fā)明內(nèi)容
一些示例性實施例涉及用于促進固定到骨頭的植入物。該植入物包括具有改性區(qū) 段的基材，該區(qū)段可具有多孔網(wǎng)絡。在一些實施例中，多孔網(wǎng)絡可實質(zhì)上為三維結(jié)構(gòu)和/或 可包括紋理化表面。多孔網(wǎng)絡可以包含金屬性材料(如金屬性多孔網(wǎng)絡)，這些金屬性材料 可以包括鈷、鉻和鈦中的一種或多種。多孔網(wǎng)絡可以被成形為基材的組成部分，或者可包括 多個附接到基材的主體的元件。在多孔網(wǎng)絡的至少一部分內(nèi)可以分布膠原基材料。膠原基材料的一個例子是I型膠原，但也可以采用其他類型的膠原和膠原混合物。膠原基材料可以包含膠原的原纖維，這 些原纖維任選可被交聯(lián)。在某些情況下，膠原基材料本身形成多孔結(jié)構(gòu)。同樣，在基材的改 性區(qū)段的至少一部分上也可以分布磷酸鈣基材料，例如磷灰石。例如，磷酸鈣基材料可以分 布在多孔網(wǎng)絡和/或膠原基材料上。改性區(qū)段和磷酸鈣基材料可以形成有助于促進植入物 固定到骨頭的礦化膠原質(zhì)支架的至少一部分。植入物還可以包括擴展結(jié)構(gòu)。該結(jié)構(gòu)可接觸多孔網(wǎng)絡，并且可具有多孔結(jié)構(gòu)，該多 孔結(jié)構(gòu)可定向為朝向骨頭。在某些情況下，擴展的多孔結(jié)構(gòu)可包含膠原，膠原可有助于促進 骨頭向內(nèi)生長到植入物中。在一些實施例中，可以將一種或多種生物活性劑連接到該基材 的改性區(qū)段和/或該擴展結(jié)構(gòu)。生物活性劑的例子包括下列中的一種或多種骨髓細胞、骨 祖細胞、藥理學藥劑、抗生素、血漿、血小板、轉(zhuǎn)化生長因子、血小板衍生生長因子、血管生長 因子、與甲狀旁腺激素相關(guān)的蛋白質(zhì)、細胞連接調(diào)節(jié)肽、纖粘蛋白類似肽、抗微生物劑、止痛 齊U、以及抗炎劑。其他示例性實施例涉及用于制備礦化膠原質(zhì)支架的方法，該支架可促進植入物內(nèi) 的骨頭固定?？梢詫⒛z原基材料暴露于基材的多孔網(wǎng)絡。可將磷酸鈣基材料沉積在膠原基 材料上、多孔網(wǎng)絡上或者兩者上，以形成植入物的礦化膠原質(zhì)支架。在一些實施例中，多孔網(wǎng)絡可以包括金屬，從而可以形成多孔金屬性網(wǎng)絡。在某些情況下，在(例如)將多孔網(wǎng)絡暴露于其他材料之前，在多孔網(wǎng)絡的至少一部分上形成紋理 化表面。膠原基材料暴露可以通過將多孔網(wǎng)絡的至少一部分暴露于含膠原混合物來進行。 膠原原纖維可以從多孔網(wǎng)絡中的該混合物形成，該混合物可以任選進行交聯(lián)。在某些情況 下，可以使用酸性含膠原混合物，該混合物可為溶液的形式。將多孔網(wǎng)絡暴露(如浸漬)于 酸性比含膠原混合物弱的混合物中可導致膠原原纖維形成?？梢岳谜婵沾龠M混合物在多 孔網(wǎng)絡內(nèi)的轉(zhuǎn)運(例如，將多孔網(wǎng)絡暴露于真空，以使得含膠原混合物和/或酸性較弱的混 合物轉(zhuǎn)運通過該網(wǎng)絡)。當磷酸鈣基材料以含流體狀態(tài)進行處理時，也可使用真空技術(shù)來轉(zhuǎn) 運它。在一些實施例中，可以施加一種或多種生物活性劑以與膠原基材料相混合。生物 活性劑可以包括上述生物活性劑中的任何一種或多種?？衫谜婵栈驂毫Σ顏眚?qū)動生物活 性劑的轉(zhuǎn)運。其他示例性實施例涉及用于促進受試者體內(nèi)植入物的骨頭固定的方法?？梢蕴峁?符合本文所公開的任何實施例的植入物。例如，可以提供包括改性區(qū)段的基材，該改性區(qū)段 構(gòu)成植入物表面的至少一部分。改性區(qū)段可以包括多孔網(wǎng)絡(如金屬性多孔網(wǎng)絡)?？梢?在多孔網(wǎng)絡的至少一部分內(nèi)分布膠原基材料(如I型膠原原纖維或本文所述膠原的任何其 他布置)。也可以將磷酸鈣基材料分布在植入物的改性區(qū)段的至少一部分上?？梢詫⒒?/植入物植入到受試者骨頭附近，以促進骨頭固定。本發(fā)明進一步體現(xiàn)在如下方面1. 一種用于促進固定到骨頭的植入物，其包括基材，所述基材具有包括多孔網(wǎng)絡的改性區(qū)段；膠原基材料，所述膠原基材料分布在所述多孔網(wǎng)絡的至少一部分內(nèi)；以及磷酸鈣基材料，所述磷酸鈣基材料分布在所述改性區(qū)段的至少一部分上，所述改 性區(qū)段和所述磷酸鈣基材料形成有助于固定到骨頭的礦化膠原支架的至少一部分。
2.根據(jù)方面1所述的植入物，其中所述磷酸鈣基材料分布在所述多孔網(wǎng)絡和所述 膠原基材料上。3.根據(jù)方 面1所述的植入物，其中所述膠原基材料包括多孔結(jié)構(gòu)。4.根據(jù)方面1所述的植入物，其中所述多孔網(wǎng)絡包括多個連接到所述基材的主體 的元件。5.根據(jù)方面1所述的植入物，其中所述多孔網(wǎng)絡包括三維多孔網(wǎng)絡。6.根據(jù)方面1所述的植入物，其還包括接觸所述多孔網(wǎng)絡的擴展結(jié)構(gòu)，所述擴展結(jié)構(gòu)包括含膠原的多孔結(jié)構(gòu)。7.根據(jù)方面1所述的植入物，其中所述磷酸鈣基材料包括磷灰石。8.根據(jù)方面1所述的植入物，其中所述多孔網(wǎng)絡包含金屬性材料。9.根據(jù)方面8所述的植入物，其中所述金屬性材料包括鈦、鉻和鈷中的至少一種。10.根據(jù)方面1所述的植入物，其中所述多孔網(wǎng)絡包括紋理化表面。11.根據(jù)方面1所述的植入物，其中所述膠原基材料包含I型膠原。12.根據(jù)方面1所述的植入物，其還包含連接到所述基材的所述改性區(qū)段的生物 活性劑。13.根據(jù)方面12所述的植入物，其中所述生物活性劑包括下列生物活性劑中的至 少一種骨髓細胞、骨祖細胞、藥理學藥劑、抗生素、血漿、血小板、轉(zhuǎn)化生長因子、血小板衍 生生長因子、血管生長因子、與甲狀旁腺激素相關(guān)的蛋白質(zhì)、細胞連接調(diào)節(jié)肽、纖粘蛋白類 似肽、抗微生物劑、止痛劑、以及抗炎劑。14. 一種用于制備有助于骨頭與植入物固定的礦化膠原支架的方法，其包括使膠原基材料暴露于基材的多孔網(wǎng)絡；以及將磷酸鈣基材料沉積到所述膠原基材料和所述多孔網(wǎng)絡中的至少一者上，以形成 所述植入物的礦化膠原支架。15.根據(jù)方面14所述的方法，其中所述多孔網(wǎng)絡包括金屬性材料。16.根據(jù)方面14所述的方法，其中將所述膠原基材料沉積到所述多孔網(wǎng)絡包括使所述多孔網(wǎng)絡的所述至少一部分暴露于含膠原的混合物；以及在所述多孔網(wǎng)絡內(nèi)從所述混合物形成膠原原纖維。17.根據(jù)方面14所述的方法，其中暴露包括使用酸性含膠原混合物，而形成膠原 原纖維包括使所述多孔網(wǎng)絡暴露于酸性比所述酸性含膠原混合物低的酸性混合物，以形成 膠原原纖維。18.根據(jù)方面17所述的方法，其中使用所述酸性含膠原混合物包括在形成所述膠 原原纖維之前使所述多孔網(wǎng)絡暴露于真空。19.根據(jù)方面14所述的方法，其還包括將所述膠原基材料連接到所述多孔網(wǎng)絡之前，在所述多孔網(wǎng)絡的至少一部分上形 成紋理化表面。20.根據(jù)方面14所述的方法，其還包括施加生物活性劑，以與膠原基材料混合在一起。21.根據(jù)方面20所述的方法，其中施加所述生物活性劑包括施加真空以推動所述生物活性劑的施加。
22.根據(jù)方面14所述的方法，其還包括使所述膠原基材料交聯(lián)。23. 一種促進受試者體內(nèi)植入物與骨頭固定的方法，包括提供基材，所述基材包括(i)改性區(qū)段，所述改性區(qū)段形成所述植入物表面的至少一部分，所述改性區(qū)段包 括多孔網(wǎng)絡，(ii)膠原基材料，所述膠原基材料分布在所述植入物的所述改性區(qū)段的所述多孔 網(wǎng)絡的至少一部分中，以及(ii)磷酸鈣基材料，所述磷酸鈣基材料分布在所述改性區(qū)段的至少一部分上；以 及將所述基材靠近所述受試者骨頭植入，以促進骨頭與所述植入物的固定。


通過下文“具體實施方式
”并結(jié)合附圖(未必按比例繪制)可以更全面地理解本 發(fā)明的各個方面，附圖中圖1為根據(jù)本發(fā)明一些實施例的改性基材的示意性側(cè)視截面圖，該基材具有多孔 結(jié)構(gòu)和設置在其中的膠原基材料；圖2為圖1所示的根據(jù)本發(fā)明一些實施例的改性基材的示意性側(cè)視截面圖，該基 材靠近一段骨頭設置；圖3為根據(jù)本發(fā)明一些實施例的改性基材的示意性側(cè)視截面圖，該基材具有多孔 結(jié)構(gòu)，并具有位于多孔結(jié)構(gòu)中的膠原基材料和生物活性劑；圖4為圖3所示的根據(jù)本發(fā)明一些實施例的改性基材的示意性側(cè)視截面圖，該基 材靠近一段骨頭設置；圖5為根據(jù)本發(fā)明一些實施例的改性基材的示意性側(cè)視截面圖，該基材具有橫跨 間隙到達骨頭段的多孔結(jié)構(gòu)；圖6為圖5所示的根據(jù)本發(fā)明一些實施例的改性基材的示意性側(cè)視截面圖，該基 材填充有生物活性劑；圖7A為可以根據(jù)本發(fā)明一些實施例使用的紋理化小珠的示意性側(cè)視截面圖；圖7B為根據(jù)本發(fā)明一些實施例的小珠的示意性側(cè)視截面圖，所述小珠浸在含有 膠原基材料的混合物中；圖7C為根據(jù)本發(fā)明一些實施例的小珠的示意性側(cè)視截面圖，在小珠之間的空間 內(nèi)存在膠原原纖維；圖7D為根據(jù)本發(fā)明一些實施例的小珠的示意性側(cè)視截面圖，在小珠之間的空間 內(nèi)存在膠原原纖維，并且在膠原原纖維和小珠上附接有磷酸鈣基材料；圖8為根據(jù)本發(fā)明一些實施例的設備的示意性側(cè)視截面圖，該設備可用于制造改 性基材的部分；圖9為示出根據(jù)本發(fā)明一些實施例的Porocoat小珠的顯微照片的復制圖，所述小 珠具有附接到其上并在兩小珠之間形成橋的I型膠原；圖10A為示出根據(jù)本發(fā)明一些實施例的Porocoat小珠的顯微照片的復制圖，所述小珠表面上具有微紋理，并在小珠上和小珠之間具有膠原原纖維；圖10B為示出圖10A所示結(jié)構(gòu)的高倍放大率顯微照片的復制圖；圖10C為示出圖10A和圖10B所示小珠的微觀紋理化表面的顯微照片的復制圖；圖11條形圖比較了根據(jù)本發(fā)明一些實施例附接到蝕刻的Porocoat圓盤的膠原量 和附接到未蝕刻的Porocoat圓盤的膠原量；圖12A為示出根據(jù)本發(fā)明一些實施例的Porocoat小珠的顯微照片的復制圖，所述 小珠表面上具有納米紋理，并在小珠上和小珠之間具有膠原原纖維；圖12B為示出圖12A所示結(jié)構(gòu)的高倍放大率顯微照片的復制圖；圖12C為示出圖12A和圖12B所示小珠的納米紋理化表面的顯微照片的復制圖；圖13A為示出根據(jù)本發(fā)明一些實施例的、圖12A所示Porocoat小珠和膠原原纖維 樣本的顯微照片的復制圖，所述小珠和膠原原纖維具有羥基磷灰石涂層部分；圖13B為示出圖13A所示結(jié)構(gòu)的高倍放大率顯微照片的復制圖；并且圖13C為圖13B的一部分進一步放大的顯微照片的復制圖，示出了借助羥基磷灰 石附接到Porocoat小珠的膠原原纖維。
具體實施例方式現(xiàn)在將描述一些示例性實施例來提供對本文公開的裝置和方法的結(jié)構(gòu)、功能、制 造和使用的原理的全面理解。這些實施例中的一個或多個實例在附圖中示出。本領(lǐng)域技術(shù) 人員將理解，本文具體描述并在附圖中示出的裝置和方法是非限制性示例性實施例，本發(fā) 明的范圍僅由權(quán)利要求書限定。結(jié)合一個示例性實施例示出或描述的特征可以與其他實施 例的特征組合。這種修改形式和變型形式旨在包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。本發(fā)明的一些實施例涉及可促進骨頭固定的基材和處理方法。在某些情況下，該 基材具有可包括多孔金屬性結(jié)構(gòu)的表面，在該表面上和/或內(nèi)部分布有膠原基材料(如I 型膠原原纖維)。在基材和/或膠原基材料上面/內(nèi)部也可以分布有磷酸鈣基材料，例如羥 基磷灰石。這種基材可以形成礦化膠原支架，該支架可具有骨傳導性，例如有助于骨頭向基 材的固定。此類基材可以與生物活性劑(例如成骨細胞)連接，以便在基材用作醫(yī)學植入 物的一部分時，有助于促進骨頭的生長和連接。關(guān)于這種基材的詳情和變形形式以及制備 此類材料的方法將在下文詳細講述。在本文的許多實施例中，所述結(jié)構(gòu)和/或方法可用于供遞送到受試者體內(nèi)的植入 物。在一些實施例中，植入物可用作身體任何合適部分(如體內(nèi)關(guān)節(jié)的部件)的假體。因 此，根據(jù)一些實施例的植入物可用作整形外科植入物的部件，例如，整形外科髖部植入物的 部件、整形外科膝部植入物的部件、整形外科肩部植入物的部件、整形外科肘部植入物的部 件、整形外科踝部植入物的部件、整形外科手指植入物的部件、整形外科脊椎盤植入物的部 件、整形外科顳下頌關(guān)節(jié)(顎)植入物的部件、以及其他假體。改性基材結(jié)合圖1所示植入物(如假體)的示意圖描述了本發(fā)明的一些示例性實施例。植 入物的一段包括改性基材及其相應表面，該表面可以被成形為面向骨頭段。改性基材也可 以包括多孔網(wǎng)絡。對于圖1對應的具體實施例，基材100包括主體部分110，主體表面150 上分布有多個元件130，所述元件130形成多孔網(wǎng)絡120。在多孔網(wǎng)絡120的孔內(nèi)可以分布有膠原基材料。在圖1對應的實例中，膠原基材料可以為膠原原纖維，膠原原纖維可以分布 在元件130上和/或元件之間，使得網(wǎng)絡120內(nèi)仍然保持多孔空間。多孔網(wǎng)絡120內(nèi)也可 以分布有磷酸鈣材料。應當理解的是，符合結(jié)合圖1闡述的實施例的結(jié)構(gòu)僅代表本發(fā)明的一些實施例。 事實上，圖1以及本專利申請中其他圖所示特征的任意排列和組合可以集合在一起，以實 施符合本發(fā)明的一些方面的實施例。其他實施例可以包括其他特征或?qū)D1所示實施例 的特征的修改形式和/或變形形式。本文將進一步詳述圖1所示實施例的一些方面。在符 合本發(fā)明范圍的情況下，結(jié)合某元件討論的多個方面可以與其他元件集合在一起或單獨實 施?；牡亩嗫拙W(wǎng)絡通?？梢员憩F(xiàn)為多種尺寸和幾何形狀。在一些實施例中，多孔網(wǎng) 絡包括三維網(wǎng)絡，即網(wǎng)絡的孔可以指向任何方向。這種網(wǎng)絡可以具有多種結(jié)構(gòu)(如開孔和 /或閉孔)，并且可以通過多種方法形成，例如，用化學和/或機械技術(shù)蝕刻基材表面。在一 些實施例中，例如在圖1和2所示實施例中，可利用多個元件在基材表面上形成多孔網(wǎng)絡。 所述多個元件可以為多種物體，例如顆粒、網(wǎng)狀物、線材、其他元件結(jié)構(gòu)以及這些元件的組 合。在一些實施例中，可以設定元件的尺寸，使得元件的至少一個維度具有在約0. lym至 約10mm范圍內(nèi)的平均尺寸。例如，可以采用平均有效直徑約250 u m的顆粒，例如小珠或不 規(guī)則形狀顆粒。不規(guī)則形狀顆粒的平均有效直徑可使用本領(lǐng)域的技術(shù)人員已知的任何方法 確定，包括不依賴于測定每個顆粒的精確尺寸就得到數(shù)值的方法(如吸附等溫線法)。在其 他實施例中，將元件布置成使得多孔網(wǎng)絡的深度為構(gòu)成該網(wǎng)絡的元件的平均最小尺寸的至 少約兩倍。例如，可以在基材上分布小珠，以形成其中小珠的深度為平均小珠直徑的至少約 3倍的多孔表面。多孔網(wǎng)絡和/或基材的實心部分的組成可以為適當?shù)胤媳疚乃鰧嵤├娜?何組成。可以采用諸如金屬、陶瓷、聚合物和其他材料(包括材料的復合物)之類的材料。 在一些實施例中，多孔網(wǎng)絡的實心部分可以為金屬。通常，術(shù)語“金屬”用來描述具有金屬 塊體的至少一些性質(zhì)的物體。因此，金屬性多孔網(wǎng)絡和金屬性基材顯示至少一種與金屬塊 體相類似的性質(zhì)。例如，可將具有痕量的金屬性雜質(zhì)污染物的非金屬性材料排除在對金屬 性材料的描述之外。示例性的金屬性材料包括那些適合在醫(yī)學上植入受試者體內(nèi)的金屬性 材料，例如鈦基材料、鈦基合金、以及鉻基合金(如鈷鉻合金或鈷鉻鉬合金)。一個具體實例 包括使用由鈷鉻合金制成的Porocoat 多孔涂層珠來形成多孔網(wǎng)絡。多孔網(wǎng)絡也可以與 基材一體化形成，例如，作為小梁化金屬的一部分。在一些實施例中，基材和/或多孔網(wǎng)絡的表面可經(jīng)過處理，以增強一個或多個部 件與表面的結(jié)合。例如，可進行處理使表面更具親水性，從而可以潛在地幫助膠原的分布 和/或連接。例如，等離子處理或采用酸/堿溶液和/或表面活性劑處理可以改變表面的 親水性。又如，可以對表面進行紋理化處理，以增大其相比平滑表面的相對表面積。粗糙化 表面可以有助于增強膠原基材料對其的粘附。粗糙化可以通過多種技術(shù)實現(xiàn)，包括本領(lǐng)域 技術(shù)人員已知的方法，例如，化學蝕刻、噴砂、以及其他化學和/或機械技術(shù)。用于(例如) 含鉻合金的化學蝕刻技術(shù)的一些例子在名稱為“Implants with Textured Surface and Methods for Producing theSame”(具有紋理化表面的植入物及其制備方法)的美國專 利No. 7，368，065中有所描述，該專利據(jù)此全文以引用方式并入本文中。對含鉻合金的納米蝕刻可以采用多種技術(shù)進行，例如同時提交的名稱為“Nanotextured Cobalt-Chromium Alloy Articles having Highffettability and Method of Producing Same，，(具有高潤 濕性的納米紋理化鈷鉻合金制品及其制備方法)的美國專利申請中描述的技術(shù)，該專利申 請的發(fā)明人為 Weidong Tong 和 Larry Salvati，代理人檔案號為 JJD0-0017 (DEP 6015)。根據(jù)所用的技術(shù)，紋理化可以具有多種幾何形狀和尺寸。紋理化表面的“尺寸”是 指表征紋理的尺寸特征的特征性長度尺度，這是本領(lǐng)域技術(shù)人員理解的。在一些情況下，可 以利用噴砂來提供宏觀尺度(如約幾百微米或以上的尺度)的紋理。在一些實施例中，紋 理化具有從約lnm至約500i!m的尺寸范圍。在某些情況下，紋理可以表征為微紋理(即尺 寸從約1 P m至約500 u m的紋理)或納米紋理(即尺寸從約lnm至約1 y m的紋理)或二 者的組合。如本發(fā)明的一些實施例中所用的膠原基材料可以包括多種具有某種形式的膠原 的物質(zhì)。雖然一些實施例使用了被構(gòu)造為原纖維的膠原(如I型膠原)，但可以使用各種類 型的膠原。膠原基材料可以為天然存在的原纖維/纖維(例如來自細胞外基體)、來自溶液 或其他化學源的再生原纖維或者這兩者。在某些情況下，膠原基材料可以包含有助于保持 結(jié)構(gòu)(如原纖維)的完整性的物質(zhì)。例如，膠原基材料可以包含交聯(lián)劑(如gluderaldehyde 或戊二醛)。膠原基材料可以多種方式分布在多孔基質(zhì)內(nèi)。例如，膠原基材料可以幾乎完全穿 透整個多孔空間或只穿過某一段(例如，穿透至選定的深度)。在一些實施例中，膠原基材 料作為分布在多孔空間內(nèi)的原纖維來布置。原纖維也可以連接到可形成孔間距的框架的固 體結(jié)構(gòu)(例如，原纖維可以接觸形成多孔結(jié)構(gòu)的元件如小珠)。這種連接可以通過膠原基材 料與該固體的親和力實現(xiàn)，或者通過使用一些媒介物實現(xiàn)(例如使用磷酸鈣材料，這在本 文中有更詳細的描述)。在許多實施例中，可以將原纖維在多孔空間內(nèi)分布成使得可以保留 大量孔空間，以便注入其他材料。在一些實施例中使用的磷酸鈣基材料可以包括適于植入生物體的多種形式的磷 酸鈣。在一些實施例中，磷酸鈣基材料可以包括磷灰石。例如，磷灰石可以包括以下化學式 的化合物Ca5(P04)3(0H、F、Cl或C03)。其他合適的生物相容性磷酸鈣基材料的其他非限制 性例子包括羥基磷灰石、a-磷酸三鈣、磷酸三鈣、鈣磷石和其他磷酸氫鈣、磷酸鈣的 多晶型物、以及這些材料的組合。根據(jù)一些實施例，磷酸鈣基材料包括羥基磷灰石。在一些 實施例中，磷酸鈣基材料分布在多孔基質(zhì)的孔空間內(nèi)。磷酸鈣基材料可以附著到多孔空間 的實心結(jié)構(gòu)(例如形成孔空間的元件)、基材、膠原基材料、或三者的任何組合。類似于膠原 基材料，在一些實施例中，磷酸鈣材料可以以能讓其他材料遷移到孔空間內(nèi)的方式占據(jù)孔 空間。在一些實施例中，磷酸鈣材料可起到幫助膠原基材料(如膠原原纖維)與多孔結(jié)構(gòu) 之間的粘合的作用。例如，可以將羥基磷灰石涂布到膠原原纖維和固體多孔結(jié)構(gòu)上，以進一 步增強原纖維與多孔固體結(jié)構(gòu)之間的連接強度。在一些實施例中，具有包含膠原基材料和磷酸鈣基材料的多孔網(wǎng)絡(例如，具有 三維多孔結(jié)構(gòu))的植入物可以改進骨頭與植入物的連接，而不必使用骨水泥或其他粘結(jié) 劑。這種特征可有助于植入物同化到受試者的身體。例如，如圖2所示，多孔空間能讓鄰近 網(wǎng)絡120的骨頭210向220方向遷移并進入網(wǎng)絡，從而有助于穩(wěn)定植入物。具體地講，膠 原、磷酸鈣和多孔結(jié)構(gòu)的組合可以提供這么一種環(huán)境，該環(huán)境能促進骨頭向內(nèi)生長到孔空間內(nèi)，和/或能增強骨細胞連接到孔空間。相比之下，據(jù)某些研究人員發(fā)現(xiàn)，在金屬性表面上僅采用I型膠原的植入物并未 表現(xiàn)出對骨頭向內(nèi)生長的任何顯著促進作用，參見Svehla等人的“No Effect of a Type I Collagen Gel Coating in Uncementedlmplant Fixation,，，J Biomed Mater Res B Appl Biomater. 2005 Jul，74 (1)，423-28 ( “I型膠原凝膠涂層對非骨水泥型植入物固定無效”， 《生物醫(yī)學材料研究雜志B部分應用生物材料》2005年7月第74(1)期第423-428頁)以 及 Becker 等人的"Proliferation andDifferentiation of Rat Calvarial Osteoblasts on Type I Collagen-Coated Titanium Alloy,"J Biomed Mater Res. 2002 Mar 5,59(3), 516-27 ( “大鼠顱骨成骨細胞在涂I型膠原的鈦合金上的增殖與分化”，《生物醫(yī)學材料研究 雜志》2002年3月5日第59(3)期第516-527頁)。某些研究人員已經(jīng)證實，在不存在膠原 基材料的情況下，植入物表面上等離子噴涂的羥基磷灰石也存在問題。例如，等離子噴涂過 程中可能會產(chǎn)生碎屑和包埋顆粒，這些碎屑和包埋顆粒會有害地存留于植入物受體內(nèi)。當 利用小珠制備多孔結(jié)構(gòu)時，等離子噴涂也往往會損壞小珠的上涂層，從而潛在地影響將與 骨頭接合的植入物表面。此外，由于金屬性植入物表面和羥基磷灰石涂層之間的粘合力相 對較弱，羥基磷灰石趨于分層也是一個問題。在一些實施例中，由膠原基材料和磷酸鈣基材料構(gòu)成的多孔結(jié)構(gòu)可以選擇性地填 充其他材料，例如生物活性劑。生物活性劑通常是當改性基材植入受試者體內(nèi)時能促進與 該改性基材相關(guān)的選定生物學應答的材料。在某些情況下，所選的生物活性劑可以促進骨 頭向內(nèi)生長到多孔結(jié)構(gòu)中。生物活性劑的非限制性例子包括骨髓細胞、骨祖細胞、藥理 學藥劑、抗生素、血漿、血小板、轉(zhuǎn)化生長因子、血小板衍生生長因子、血管生長因子、與甲狀 旁腺激素相關(guān)的蛋白質(zhì)、細胞連接調(diào)節(jié)肽、纖粘蛋白類似肽、抗微生物劑、止痛劑、以及抗炎 劑?？梢栽诨闹圃爝^程中或即將植入受試者體內(nèi)之前(如在多孔空間內(nèi)使用活細胞時) 將此類生物活性劑插入多孔結(jié)構(gòu)中。結(jié)合圖3和4討論了使用生物活性劑的一些示例性實施例。如圖3所示，可以將 生物活性劑360 (如吸出的骨髓細胞)填入多孔網(wǎng)絡，其中生物活性劑360可以任選地接觸 和/或附著到網(wǎng)絡120內(nèi)的任何結(jié)構(gòu)。在不受任何具體理論約束下，認為當生物活性劑為 骨髓細胞和/或骨祖細胞時，通過(例如)促進骨頭在兩個方向上的生長，改性基材可以增 強骨頭向內(nèi)生長和/或植入物固定。如圖4所示，相鄰骨頭段210可以向改性基材400生 長(420方向)，而改性基材400內(nèi)的骨祖細胞360則可以潛在地使骨細胞向骨頭段210增 殖(430方向)。作為另外一種選擇或除此之外，改性基材400內(nèi)的骨祖細胞360或其他生 物活性劑的存在可通過提供有利于細胞增殖和固定的環(huán)境，而有助于在細胞由骨頭側(cè)210 向多孔空間內(nèi)增殖時促進骨頭固定。在一些實施例中，改性基材可以包括接觸改性基材的多孔網(wǎng)絡的擴展結(jié)構(gòu)。這種 擴展結(jié)構(gòu)通常具有包含膠原的多孔結(jié)構(gòu)(例如，具有與基材的改性基材內(nèi)所用膠原基材料 類似的膠原基材料)。擴展的多孔結(jié)構(gòu)可具有骨傳導性，這將有助于骨頭向內(nèi)生長。圖5的 示意圖可以代表一些示例性實施例。如圖所示，包含膠原基材料510的多孔結(jié)構(gòu)可以從由 膠原基材料、小珠和磷酸鈣基材料形成的多孔網(wǎng)絡120延伸。在某些情況下，多孔結(jié)構(gòu)510 被構(gòu)造為當植入物插入受試者體內(nèi)時其面向骨頭。多孔結(jié)構(gòu)510可由膠原原纖維構(gòu)成，和/ 或可以形成三維多孔結(jié)構(gòu)。多孔結(jié)構(gòu)510內(nèi)部和/或上面可以任選地摻入磷酸鈣基材料，這有助于提供骨傳導性環(huán)境。可對擴展的多孔結(jié)構(gòu)510的厚度加以選擇，以跨越植入物和 骨頭表面210之間的整個間隙空間的至少一部分。在某些情況下，該厚度可以從約100 ym 至約1cm，或者從約0. 5mm至約5mm。擴展的多孔結(jié)構(gòu)510有助于促進骨頭210和植入物結(jié)構(gòu)120之間的組織生長。例 如，擴展結(jié)構(gòu)510提供了支架，這種支架可以形成有利于骨頭向內(nèi)生長的環(huán)境。擴展的多孔 結(jié)構(gòu)510也可以充當植入物結(jié)構(gòu)120與骨頭210之間的橋梁，以補償裝配植入物過程中潛 在存在的外科手術(shù)偏差，這種偏差可能是由(例如)生物基質(zhì)的彈性造成。如圖6所示，可 以將一種或多種生物活性劑660添加到多孔擴展結(jié)構(gòu)610，從而進一步促進骨頭向植入物 內(nèi)生長。例如，當把骨髓細胞(其還包括其他骨髓和/或骨頭生長促進成分，例如來自植 入物受試者的富血小板血漿)種入結(jié)構(gòu)610內(nèi)時，會促進骨頭生長在不止一個方向上進行 (即不只是從骨頭開始進行)。在某些情況下，擴展結(jié)構(gòu)與基材的多孔網(wǎng)絡連接成一整體。例如，參見圖6，擴展結(jié) 構(gòu)610和植入物的剩余部分620可以連接為整體的多孔基質(zhì)(例如，擴展結(jié)構(gòu)為從基材的 多孔金屬性網(wǎng)絡中的膠原延伸的膠原網(wǎng)絡)。在其他情況下，擴展結(jié)構(gòu)可以為與基材的多孔 網(wǎng)絡分開的結(jié)構(gòu)。例如，參見圖6，擴展結(jié)構(gòu)610可以被構(gòu)造為與植入物的剩余部分620分 開的部件。因此，擴展部分610可以在即將進行植入手術(shù)之前填充一種或多種生物活性劑 (或者是事先預制)，然后插入在植入物的剩余部分620和骨頭段210之間。制備改性基材的方法本發(fā)明的一些實施例涉及制備可以促進骨頭固定的材料的方法。該材料(其可以 設置在植入物表面)可以包含改性基材，例如礦化膠原支架。在一些實施例中，將膠原基材 料沉積在基材的多孔網(wǎng)絡內(nèi)?？梢詫⒘姿徕}基材料沉積在膠原基材料上、多孔網(wǎng)絡表面上 或者兩者上，以形成支架。在許多實施例中，所形成的支架可以符合本專利申請所述的改性 基材的多個其他實施例，但其他實施例不必順應所述材料。可結(jié)合圖7A-7D所示描述形成此類材料的一些示例性實施例?？衫枚鄠€元件， 例如圖7A所示的紋理化小珠710，來形成基材的多孔網(wǎng)絡。該元件可以具有多種形狀和尺 寸(如上文所述)，并且可以利用多種技術(shù)(包括本領(lǐng)域的技術(shù)人員所知的技術(shù))沉積在 表面上以形成多孔網(wǎng)絡(例如三維多孔網(wǎng)絡)。此外，也可以利用其他技術(shù)形成多孔網(wǎng)絡 (如金屬性多孔網(wǎng)絡)，例如，對合適的基材進行化學和/或機械蝕刻，以造成從表面上移除 材料，從而得到具有所需特性的多孔結(jié)構(gòu)?？梢允褂枚喾N技術(shù)將膠原基材料沉積在多孔網(wǎng)絡內(nèi)。在一些實施例中，可以將多 孔網(wǎng)絡暴露于含膠原混合物，隨后該混合物可以在網(wǎng)絡內(nèi)形成膠原原纖維。例如，溶解的膠 原分子(例如，具有納米級尺寸的I型膠原720)可置于酸性溶液中，以形成暴露于元件715 所形成的網(wǎng)絡的混合物，如圖7B所示。該混合物可以任選地包括一些膠原原纖維(例如， 衍生自牛來源且尺寸在數(shù)微米至數(shù)十微米范圍內(nèi)的原纖維)，以促進該工藝中隨后原纖維 的生長。在其他實施例中，含膠原溶液可以具有微米級或更大尺寸的膠原原纖維塊作為其 主要膠原成分?；旌衔锏谋┞犊梢圆捎枚喾N方式來進行，例如通過將多孔網(wǎng)絡浸漬在混合物中。 在一些實施例中，可以向基材施加真空，這可移除多孔空間內(nèi)的空氣，從而促進混合物的滲 透。在其他實施例中，可施加壓力源，以通過提供比多孔網(wǎng)絡所承受的環(huán)境壓力更高的壓力來驅(qū)動流體。壓力源可以包括氣源或其他源，其中包括本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的源。接著可以通過提高多孔網(wǎng)絡內(nèi)的環(huán)境的pH值(即降低酸性)，使得膠原析出到網(wǎng) 絡中，從而在多孔網(wǎng)絡內(nèi)從溶液形成膠原材料(例如形成膠原原纖維)，如圖7C所示。用 于在溶液內(nèi)溶解膠原材料并加速原纖維的形成的條件包括本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的條件。例 如，可以將膠原置于pH值低于約2的溶液中，以將膠原保持在溶液中。接著可以將溶液的 PH值升高至(例如)大于約5的數(shù)值，以促使形成原纖維。在具體的實例中，可以將填有膠 原的多孔網(wǎng)絡暴露于生理溫度(如37°C )下的中性緩沖液中，以使膠原原纖維730在多孔 網(wǎng)絡內(nèi)自組裝。在某些情況下，提高從混合物(如原纖維網(wǎng)絡)再生的膠原基材料的完整性是有 益的。這可以利用諸如交聯(lián)劑(如戊二醛和/或gluderaldehyde)之類的多種物質(zhì)來實現(xiàn)。 可將所述物質(zhì)(其可以分散在另一種流體介質(zhì)內(nèi))暴露于膠原網(wǎng)絡(例如，將膠原網(wǎng)絡浸 漬在含所述物質(zhì)的介質(zhì)內(nèi))。所述物質(zhì)可以滲透原纖維網(wǎng)絡并與其相互作用，使得與膠原分 子交聯(lián)而提高膠原網(wǎng)絡的完整性。當含膠原的溶液采用大量微米級膠原塊(例如，提取自 牛來源)時，相比由溶解的膠原分子形成膠原原纖維而言，可以使用較少的所述物質(zhì)，或者 在某些情況下可以完全避免使用所述物質(zhì)。在一些實施例中，可以將多孔網(wǎng)絡暴露于含有 膠原分子和磷酸鈣基材料的溶液。通過改變條件可以使膠原原纖維的形成和磷酸鈣基材料 在其上的沉積基本上一步完成。例如，當各組分溶解于溶液中時，溶液可以處于酸性環(huán)境。 接著提高PH值(例如降低酸性)可以導致原纖維形成和磷酸鈣基材料沉積。磷酸鈣基材料的沉積可通過多種方式進行。在一些實施例中，這可通過使含膠 原基材料的多孔網(wǎng)絡暴露于磷酸鈣溶液(例如可處于亞穩(wěn)態(tài))來進行。這會造成磷酸 鈣基固體(如羥基磷灰石740)沉積在多孔網(wǎng)絡內(nèi)，如圖7D所示。磷酸鈣基材料沉積技 術(shù)的一些例子在名稱為“BioactiveCeramic Coating and Method”(生物活性陶瓷涂 層和方法)的美國專利No. 6，569，489中有所描述。其他潛在可能的磷酸鈣基材料形成 技術(shù)在下列專利中有所描述名稱為“Implant Material”(植入物材料)的美國專利 No. 6，069，295 ；名稱為 “Implant Material and Process forUsing It”(植入物材料及 其使用方法)的美國專利No. 6，146,686 ；以及名稱為“Device for Incorporation and Release of BiologicallyActive Agents”(用于摻入和釋放生物活性劑的裝置)的美國 專利No. 6，344，061。本段所列專利均據(jù)此全文以引用方式并入本文中。還可以使用其他化學或沉積技術(shù)來沉積磷酸鈣基材料和/或膠原基材料。例如， 可以用電化學方法進行沉積。在一些實施例中，可以在電極和多孔結(jié)構(gòu)(如金屬性結(jié)構(gòu)) 之間施加電勢，此時兩種結(jié)構(gòu)均接觸能夠?qū)щ姷娜芤?。該電勢可以推動磷酸鈣基材料從溶 液沉積到多孔結(jié)構(gòu)上。在一些實施例中，可利用電化學沉積來幾乎同時沉積磷酸鈣基材料 和膠原基材料。也可以應用該技術(shù)的其他變形形式，包括本領(lǐng)域的技術(shù)人員已知的變形形 式。形成改性基材之后，可以將產(chǎn)品冷凍干燥，以移除多余的水分并保持材料的狀態(tài) 直到使用。在一些實施例中，可以使用一種或多種生物活性劑來與膠原基材料和/或磷酸鈣 基材料混合，生物活性劑的類型在本專利申請的其他地方有所描述?？梢允褂枚喾N技術(shù)施 加生物活性劑，這可取決于何時要將該生物活性劑置于改性基材中。例如，一些生物活性劑可以在改性基材制造過程中與該基材結(jié)合在一起。在一個實例中，生物活性劑(例如，骨形 態(tài)發(fā)生蛋白或其他易于與改性基材一起保存的生物活性劑)可以溶解在具有溶解的膠原 的酸性溶液中。膠原在(例如)暴露于更高PH值時發(fā)生的沉淀也會促使生物活性劑與其 混合在一起。又如，生物活性劑可隨磷酸鈣基材料向多孔空間內(nèi)的沉積而得到填充再如，可 以在填充膠原基材料和磷酸鈣基材料之后填充生物活性劑(例如，通過將改性基材浸漬在 含生物活性劑的溶液中)?？梢詫⑵渌牧吓c生物活性劑一起或在其之后填充，以促進生物 活性劑與基質(zhì)之間的粘合。
在其他實施例中，可以在即將使用基材(例如，在植入基材的手術(shù)過程中)或臨近 護理點時將一種或多種生物活性劑填充到改性基材內(nèi)。這種生物活性劑的例子包括易腐爛 的生物活性劑(例如骨髓吸出物)、細胞(例如骨祖細胞)或富血小板血漿。然而，應當理 解的是，如果需要，也可以在此階段填充不易腐爛的生物活性劑或持久性生物活性劑。也可 以使用多種機制將生物活性劑填充到基質(zhì)內(nèi)，其中包括使用真空或芯吸貼片。用于抽吸含 有生物活性劑(如骨髓吸出物)的流體并使其穿過多孔空間的真空可以(例如)將生物活 性劑沉積到空間內(nèi)。芯吸貼片是一種基材，該基材對要抽吸穿過基材的流體具有親和力。例 如，通過使芯吸貼片與多孔空間一部分接觸，并使骨髓吸出物的來源與另一部分接觸，可以 將骨髓吸出物吸過基材。芯吸貼片吸收流體的傾向?qū)⑼苿恿黧w流通過毛細管作用穿過多孔 網(wǎng)絡，該流體流使骨髓吸出物從其來源進入多孔網(wǎng)絡內(nèi)。顯然也可以使用其他流體，其中包 括其中分布有顆?；蚱渌腆w或溶質(zhì)的流體。也可以采用其他技術(shù)，包括本領(lǐng)域技術(shù)人員 了解的技術(shù)。結(jié)合圖8所示的示意圖描述了根據(jù)本發(fā)明一些實施例的用于制造改性基材的示 例性方法。流體保持容器800可以被構(gòu)造為促進膠原基材料和/或磷酸鈣基材料的沉積。 例如，可以將具有多孔基質(zhì)815的植入物810插入容器800中。容器800可以被構(gòu)造成使 得多孔結(jié)構(gòu)816頂部與容器頂部805之間存在小間隙815。半滲透膜830可用作容器頂部 上的密封件的一部分。在該構(gòu)造中，容器800可用于將材料沉積在多孔基質(zhì)815中。例如，可以將具有溶 解的膠原分子和/或小膠原塊的含膠原混合物(混合物為酸性)暴露于植入物的多孔部分 815?？梢詫в泻z原混合物的植入物與具有中性pH的流體一起置于流體保持區(qū)域820 內(nèi)。通過使流體區(qū)域820處于生理溫度下，可以引發(fā)膠原原纖維的形成。通過在流體保持區(qū) 域820與半滲透膜830的相對側(cè)840之間施加適當?shù)牟顗?例如，使環(huán)境840處于真空)， 可以將流體從流體保持區(qū)域820中抽出。膜830可以基本上不滲透膠原基材料(例如，相 比于膠原分子的約200K道爾頓的分子量，膜的截留分子量為約IOK道爾頓)。因此，可以在 多孔基質(zhì)815內(nèi)形成膠原原纖維。此外，根據(jù)本發(fā)明一些實施例，膠原原纖維也可以在間隙 區(qū)域825內(nèi)形成，這可形成多孔基質(zhì)的擴展部分。間隙距離可經(jīng)過特地選擇，以使得該距離 與所需擴展部分的厚度相符。之后可以使用該容器進行其他沉積。例如，一旦形成了膠原原纖維，即可將含磷酸 鈣基材料的流體置于流體保持區(qū)域820內(nèi)。通過抽吸流體使其通過半滲透膜830，可以將磷 酸鈣材料吸入多孔區(qū)域815和擴展的膠原網(wǎng)絡內(nèi)。也可以使用含一種或多種生物活性劑的 流體重復該過程，以沉積此類生物活性劑。關(guān)于容器800及其使用，也可能有若干變形形式。例如，可以基本上取消間隙825，以按照之前公開的程序形成沒有擴展區(qū)域的改性基材。此外，可通過使壓力源與流體保持 區(qū)域820連通，使得流體保持區(qū)域內(nèi)的壓力比外部空間840更高，來驅(qū)動流體。容器也可以 不采用流體驅(qū)動力，而是依靠平衡來驅(qū)動反應(例如在多孔空間內(nèi)形成膠原原纖維)。在另 一個變型中，可以用芯吸貼片代替膜830，從而采用毛細管效應驅(qū)動流體流，如按照本文的 其他實施例所述。本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的其他變型也在本發(fā)明實施例的范圍內(nèi)。鍾提供了下面的實例以舉例說明本發(fā)明的一些實施例。這些實例并不旨在限制所用 的任何具體實施例的范圍。實例1 未飩刻的Porocoat小珠和I型膠原
將由鈷鉻鉬合金制成并具有約200 μ m的直徑的Porocoat小珠(直接使用)暴露 于具有I型膠原的溶液；所述小珠不具有蝕刻表面。將50 μ L的I型膠原(6. 4mg/mL，pH 2， Nutragen , Inamed Corporation)分多滴添加到Porocoat小珠表面上，以使表面覆蓋度最 大化。使液滴暴露于Porocoat小珠5分鐘，以使得膠原被吸收。接著，將Porocoat小珠浸 漬在 37°C 下的 50mLPBS(100mM Na2HPO4,9 % NaCl，25°C 下 pH = 6. 8)溶液中 24 小時，然后 沖洗后在_80°C下冷凍2小時。將冷凍的Porocoat小珠轉(zhuǎn)移到大容量托盤干燥器，并在冷 凍干燥系統(tǒng)內(nèi)凍干一整夜。膠原在Porocoat小珠之間形成連接，如圖9所示。實例2 微飩刻的Porocoat小珠和I型膠原將由鈷鉻鉬合金制成的Porocoat小珠分布在鈷鉻鉬圓盤(直徑約3/4"，厚度約 0. 003〃 )上。將該組件在6. 4N HCl和0. 15M(NH4)2S2O8中蝕刻1小時。表面表現(xiàn)出微紋 理，如圖IOC所示?？拙哂屑s微米級的近似尺寸。接著，將50yL的I型膠原(6.4mg/mL， pH 2，Nutragen , Inamed Corporation)分多滴添加到微蝕刻的Porocoat圓盤上，以使表 面覆蓋度最大化。使液滴暴露于Porocoat圓盤5分鐘，以使得膠原被吸收到Porocoat圓 盤內(nèi)。然后將 Porocoat 圓盤浸漬在 37°C 下的 50mLPBS (IOOmM Na2HPO4,9% NaCl，25 °C 下 pH =6. 8)溶液中24小時。沖洗Porocoat圓盤，然后將其在_80°C下冷凍2小時。將冷凍的 Porocoat小珠轉(zhuǎn)移到大容量托盤干燥器，在冷凍干燥系統(tǒng)內(nèi)凍干一整夜。如圖IOA和IOB 中的顯微照片所示，膠原(有機)基質(zhì)與金屬性表面成功融合在一起，在小珠之間形成三維 網(wǎng)絡。特別地，圖IOB示出膠原原纖維和蝕刻表面之間的粘合情況。實例3 膠原與Porocoat表面之間的粘合對Porocoat圓盤(直徑約3/4"，厚度約0. 003 “)進行酸蝕刻或在未蝕刻情況 下使用。將 70ml 的 I 型膠原(6. 4mg/mL, pH 2，Nutragen , Inamed Corporation)分多滴 添加到Porocoat圓盤上，以使表面覆蓋度最大化。使液滴暴露于Porocoat圓盤表面5分 鐘，以使得膠原被吸收到Porocoat圓盤內(nèi)。通過將濾紙輕壓在Porocoat表面頂部，除去圓 盤表面上多余的膠原溶液。通過添加膠原溶液之前和移除Porocoat圓盤表面上多余的膠 原溶液之后的重量差，測得Porocoat圓盤(蝕刻和未蝕刻)的增重。如圖11所示，蝕刻的 Porocoat表面所保留的膠原是未蝕刻的Porocoat表面所保留的膠原的約14倍。實例4 納米蝕刻的Porocoat小珠和I型膠原利用以下技術(shù)對Porocoat小珠進行納米蝕刻將每個直徑7/的Porocoat圓盤 在室內(nèi)條件下完全浸漬在50ml 8N HCl中24小時。圖12C提供了多孔表面的顯微照片，圖 中顯示孔的尺寸大約lOnm。利用以下技術(shù)對納米蝕刻小珠涂覆膠原將50μ L的I型膠原(6. 4mg/mL, pH 2，Nutragen , Inamed Corporation)分多滴添力口到納米燭亥Ij的 Porocoat 小珠上，以使表面覆蓋度最大化。使液滴暴露于Porocoat小珠5分鐘，以使得膠原被吸收 到 Porocoat 小珠內(nèi)。然后將 Porocoat 小珠浸漬在 37°C下的 50mLPBS(IOOmM Na2HPO4,9% NaCl，25°CTpH = 6.8)溶液中24小時。沖洗Porocoat小珠，然后在_80°C下冷凍2小時。 將冷凍的Porocoat小珠轉(zhuǎn)移到大容量托盤干燥器，在冷凍干燥系統(tǒng)內(nèi)凍干一整夜。所形成 的三維結(jié)構(gòu)如圖12A和12B所示。使用羥基磷灰石通過以下技術(shù)將載有膠原的多孔基質(zhì)礦化。A.將下列化學品以規(guī) 定濃度混合，以制備礦化溶液NaCl (150. 2mM)、K2HPO4 (2. 4mM)、MgCl2 (2. 5mM)、CaCl2 (6mM)、 以及(HOCH2)3CNH2 (Tris緩沖液，17. 5mM)。將18ml的IN HCl添加到最終的IL體積溶液中， 然后再添加NaHCO3(SmM)。礦化過程中溫度保持在37士 1°C。在密封容器內(nèi)將載有膠原的 Porocoat圓盤在礦化溶液中溫育12小時以上，但不到24小時。將礦化的最終產(chǎn)物用水充 分沖洗幾次，并在空氣中干燥。圖13A-13C提供了各種倍率的示出涂有羥基磷灰石的原纖 維和小珠的顯微照片。如圖13C的顯微照片所示，羥基磷灰石可用于幫助將膠原原纖維穩(wěn) 定在小珠表面上。
等同形式雖然本發(fā)明已結(jié)合具體的方法、結(jié)構(gòu)和裝置進行了描述，但應當理解，在考慮了本 發(fā)明的基礎(chǔ)上，本領(lǐng)域的技術(shù)人員可以想到變形形式和修改形式。例如，本文所討論的方法 和組合物在一些實施例中不僅僅用于制備植入物的金屬性表面。此外，結(jié)合一個實施例示 出或描述的特征可與其他實施例的特征組合。這些修改形式和變形形式旨在落入本發(fā)明的 范圍內(nèi)。根據(jù)上述實施例，本領(lǐng)域技術(shù)人員會理解或者僅通過常規(guī)實驗就能夠發(fā)現(xiàn)本發(fā)明 的其他特征和優(yōu)點。因此，本發(fā)明不受已具體示出和描述的內(nèi)容所限制，而是由所附權(quán)利要 求書限定。所有出版物和參考文獻均明確地全文以引用方式并入本文中。術(shù)語“一個”和“一 種”可以互換使用，并且等同于本專利申請中所用的詞組“一個或多個”。除非另有說明， 否則術(shù)語“包含”、“具有”、“包括”和“含有”應被理解為開放式術(shù)語(即，表示“包括，但不 限于”)。除非本文另外指明，否則本文中對于數(shù)值范圍的闡述僅僅旨在作為單獨指出該范 圍內(nèi)每個獨立值的簡便方法，并且每個獨立值都被結(jié)合到本說明書中，就像它在本文中單 獨被述及那樣。本文所述的所有方法都可以按照任何合適的順序進行，除非本文另有指明 或者另外上下文明確抵觸。除非另外說明，否則本文提供的任何和全部實例或示例性語言 (如“例如”)僅僅旨在更好地闡述本發(fā)明，而并不是對本發(fā)明的范圍構(gòu)成限制。本說明書 中的任何語言都不應理解為表示任何不受權(quán)利要求書保護的要素是實施本發(fā)明所必需的。
權(quán)利要求
一種用于促進固定到骨頭的植入物，其包括基材，所述基材具有包括多孔網(wǎng)絡的改性區(qū)段；膠原基材料，所述膠原基材料分布在所述多孔網(wǎng)絡的至少一部分內(nèi)；以及磷酸鈣基材料，所述磷酸鈣基材料分布在所述改性區(qū)段的至少一部分上，所述改性區(qū)段和所述磷酸鈣基材料形成有助于固定到骨頭的礦化膠原支架的至少一部分。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的植入物，其中所述磷酸鈣基材料分布在所述多孔網(wǎng)絡和所述 膠原基材料上。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的植入物，其中所述膠原基材料包括多孔結(jié)構(gòu)。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的植入物，其還包括接觸所述多孔網(wǎng)絡的擴展結(jié)構(gòu)，所述擴展結(jié)構(gòu)包括含膠原的多孔結(jié)構(gòu)。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的植入物，其中所述磷酸鈣基材料包括磷灰石。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的植入物，其中所述多孔網(wǎng)絡包含金屬性材料。
7.根據(jù)權(quán)利要求7所述的植入物，其中所述金屬性材料包括鈦、鉻和鈷中的至少一種。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的植入物，其中所述多孔網(wǎng)絡包括紋理化表面。
9.一種用于制備有助于骨頭與植入物固定的礦化膠原支架的方法，其包括 使膠原基材料暴露于基材的多孔網(wǎng)絡；以及將磷酸鈣基材料沉積到所述膠原基材料和所述多孔網(wǎng)絡中的至少一者上，以形成所述 植入物的礦化膠原支架。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的方法，其中所述多孔網(wǎng)絡包括金屬性材料。
全文摘要
本發(fā)明公開了涉及將骨頭連接到植入物的方法和裝置。一些方面涉及可作為植入物的一部分的改性基材，例如礦化膠原支架。所述基材可以具有多孔結(jié)構(gòu)，所述多孔結(jié)構(gòu)包含膠原基材料和磷酸鈣基材料。在一些情況下，所述膠原作為膠原原纖維布置，并且可以將羥基磷灰石涂覆到所述原纖維和所述多孔結(jié)構(gòu)上。所述多孔結(jié)構(gòu)可以為三維結(jié)構(gòu)，并且可以促進骨頭向所述多孔結(jié)構(gòu)內(nèi)生長?？梢詫⒁环N或多種生物活性劑連接到所述改性基材，所述生物活性劑可進一步促進骨頭生長。還公開了關(guān)于此類改性基材的更多細節(jié)以及制備和使用此類材料的技術(shù)。
文檔編號A61L27/56GK101862473SQ20101016432
公開日2010年10月20日 申請日期2010年4月15日 優(yōu)先權(quán)日2009年4月15日
發(fā)明者L·薩爾瓦蒂, W·童 申請人:德普伊產(chǎn)品公司