專利名稱：氨基吡咯類化合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一類抗腫瘤化合物及其制備方法。
背景技術(shù)：
白血病是一種常見(jiàn)的腫瘤疾病，其發(fā)病率約為每10萬(wàn)人中3-4人，居于腫瘤疾病發(fā)病率的第六位。中國(guó)的白血病發(fā)病率與其它亞洲國(guó)家相近，但高于歐美國(guó)家，其中以慢性粒細(xì)胞性白血病(Chronic Myeloid Leukaemia，CML)多見(jiàn)。慢性粒細(xì)胞性白血病是一種與染色體9和22相互易位所產(chǎn)生的費(fèi)城染色體相關(guān)的造血干細(xì)胞紊亂。這種染色體易位導(dǎo)致嵌合蛋白產(chǎn)物Bcr-Abl產(chǎn)生，它是Abl酪氨酸激酶的一種組合性活性形式。慢性粒細(xì)胞性白血病是一種漸進(jìn)式疾病，它的發(fā)展經(jīng)歷了慢性期(chronic)，漸快階段期(accelerated)和突發(fā)危機(jī)期(blast crisis)，其中突發(fā)危機(jī)期是最成熟的階段。慢性粒細(xì)胞性白血病具有很高的難治性，三分之二病人的突發(fā)危機(jī)期的表現(xiàn)型為骨髓細(xì)胞性的，而余下三分之一病人的突發(fā)危機(jī)期的表現(xiàn)型為淋巴細(xì)胞性的。
口服Abl激酶抑制劑Imatinib和注射免疫調(diào)節(jié)劑干擾素都能在慢性粒細(xì)胞性白血病病人中產(chǎn)生持久性的響應(yīng)。但I(xiàn)matinib在治療慢性期慢性粒細(xì)胞性白血病中是最有效的，其完整的血液響應(yīng)率為95％，完整的細(xì)胞遺傳學(xué)響應(yīng)率為39％。
雖然Imatinib在治療慢性期慢性粒細(xì)胞性白血病時(shí)非常有效，但是已經(jīng)出現(xiàn)了Imatinib的耐藥性，例如突發(fā)危機(jī)階段2年期的耐藥性發(fā)生率為80％。
Dasatinib是由美國(guó)BRISTOL-SQUIBB公司研發(fā)的一種口服的酪氨酸激酶抑制劑。其結(jié)構(gòu)式如下
該藥于2006年6月上市，是第二代Bcr-Abl抑制劑，用于治療由Bcr-Abl激酶突變引起的白血病，用于對(duì)既往治療失敗或不耐受的成人慢性髓性白血病的所有病期患者，同時(shí)還用于治療對(duì)其他療法耐藥或不耐受的費(fèi)城染色體陽(yáng)性的急性淋巴細(xì)胞性白血病成人患者。Dasatinib屬于多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑，其最常見(jiàn)的嚴(yán)重副反應(yīng)是發(fā)熱、胸膜積液(在84位受治療者中有15位出現(xiàn)體液潴留、胃腸道癥狀和出血事件)、發(fā)熱性中性白細(xì)胞減少、胃腸道出血、肺炎、血小板減少、呼吸困難、貧血、腹瀉和心臟衰竭等(FDA，OncologyDrug Advisory Committee，Briefing Document，Dasatinib，NDA 21-986.June 02，2006)。Dasatinib的生物利用度低(在臨床前的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，小鼠為14％，狗為34％，猴子為15％)，蛋白結(jié)合率為95％(Louis J.Lombardo，Journal of Medicinal Chemistry.2004，47，6658-6661)。Dasatinib的生物利用度過(guò)低是導(dǎo)致其對(duì)患者個(gè)體治療差異大，副作用高于Imatinib的一個(gè)重要原因，另外，低生物利用度也限制了它在抗腫瘤疾病中更廣泛的應(yīng)用。
為了提高Dasatinib的療效，降低副作用，以其為先導(dǎo)化合物，對(duì)其結(jié)構(gòu)進(jìn)行改造以發(fā)現(xiàn)具有療效更好、副作用更小的新結(jié)構(gòu)類型Bcr-Abl抑制劑，以發(fā)現(xiàn)新的抗腫瘤化合物。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明要解決的技術(shù)問(wèn)題是提供一種氨基吡咯類化合物，該氨基吡咯類化合物能用于制備抗腫瘤藥物。
為了解決上述技術(shù)問(wèn)題，本發(fā)明提供一種氨基吡咯類化合物，其結(jié)構(gòu)式為式(1)
式(1)中，R1為取代的苯甲?；?、取代的苯磺酰基或噻吩磺?；?；R2為取代烷基、環(huán)烷基、取代的芳甲基或取代的雜環(huán)基。
作為本發(fā)明的氨基吡咯類化合物的改進(jìn)苯甲?；鶠槲慈〈幕蚪?jīng)鹵素取代，苯磺酰基為未取代的或經(jīng)鹵素/C1-C6烷基取代；烷基為C1-C6烷基；環(huán)烷基為C3-C6環(huán)烷基，芳甲基為未取代的或鹵素取代苯甲基/呋喃甲基；雜環(huán)基為未取代的或經(jīng)C1-C6烷基/苯甲基取代的六元雜環(huán)基，六元雜環(huán)為嗎啉或哌嗪。
作為本發(fā)明的氨基吡咯類化合物的進(jìn)一步改進(jìn)，氨基吡咯類化合物為以下任意一個(gè) 1)5-(2-氯苯甲酰氨基)-1H-吡咯-2-甲酸甲酯；
2)5-(2-氯苯甲酰氨基)-1H-吡咯-2-甲酸
3)5-(2-氯苯甲酰氨基)-N-(4-氟芐基)-1H-吡咯-2-甲酰胺
4)5-(2-氯苯甲酰氨基)-N-(4-氯芐基)-1H-吡咯-2-甲酰胺
5)N-芐基-5-(2-氯苯甲酰氨基)-1H-吡咯-2-甲酰胺
6)2-氯-N-(5-(嗎啉-4-羰基)-1H-吡咯-2-基)苯甲酰胺
7)5-(2-氯苯甲酰氨基)-N-(2-氟芐基)-1H-吡咯-2-甲酰胺
8)5-(2-氯苯甲酰氨基)-N-(呋喃-2-甲基)-1H-吡咯-2-甲酰胺
9)2-氯-N-(5-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-1H-吡咯-2-基)苯甲酰胺
10)N-(5-(4-芐基哌嗪-1-羰基)-1H-吡咯-2-基)-2-氯苯甲酰胺
11)N-叔丁基-5-(2-氯苯甲酰氨基)-1H-吡咯-2-甲酰胺
12)5-苯甲酰氨基-1H-吡咯-2-甲酸甲酯
13)5-苯甲酰氨基-1H-吡咯-2-甲酸
14)5-苯甲酰氨基-N-(4-氟芐基)-1H-吡咯-2-甲酰胺
15)5-苯甲酰氨基-N-(4-氯芐基)-1H-吡咯-2-甲酰胺
16)5-苯甲酰氨基-N-芐基-1H-吡咯-2-甲酰胺
17)N-(5-(嗎啉-4-羰基)-1H-吡咯-2-基)苯甲酰胺
18)5-苯甲酰氨基-N-(2-氟芐基)-1H-吡咯-2-甲酰胺
19)5-苯甲酰氨基-N-(呋喃-2-甲基)-1H-吡咯-2-甲酰胺
20)N-(5-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-1H-吡咯-2-基)苯甲酰胺
21)N-(5-(4-芐基哌嗪-1-羰基)-1H-吡咯-2-基)苯甲酰胺
22)5-苯甲酰氨基-N-叔丁基-1H-吡咯-2-甲酰胺
23)5-苯甲酰氨基-N-異丁基-1H-吡咯-2-甲酰胺
24)5-苯甲酰氨基-N-環(huán)丙基-1H-吡咯-2-甲酰胺
25)5-苯甲酰氨基-N-環(huán)戊基-1H-吡咯-2-甲酰胺
26)N-(5-(4-乙基哌嗪-1-羰基)-1H-吡咯-2-基)苯甲酰胺
27)5-(4-異丙基苯磺酰氨基)-1H-吡咯-2-甲酸甲酯
28)5-(4-異丙基苯磺酰氨基)-1H-吡咯-2-甲酸
29)N-(4-氟芐基)-5-(4-異丙基苯磺酰氨基)-1H-吡咯-2-甲酰胺
30)N-(4-氯芐基)-5-(4-異丙基苯磺酰氨基)-1H-吡咯-2-甲酰胺
31)N-芐基-5-(4-異丙基苯磺酰氨基)-1H-吡咯-2-甲酰胺
32)4-異丙基-N-(5-(嗎啉-4-羰基)-1H-吡咯-2-基)苯磺酰胺
33)N-(2-氟芐基)-5-(4-異丙基苯磺酰氨基)-1H-吡咯-2-甲酰胺
34)N-(呋喃-2-甲基)-5-(4-異丙基苯磺酰氨基)-1H-吡咯-2-甲酰胺
35)4-異丙基-N-(5-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-1H-吡咯-2-基)苯磺酰胺
36)N-(5-(4-芐基哌嗪-1-羰基)-1H-吡咯-2-基)-4-異丙基苯磺酰胺
37)N-叔丁基-5-(4-異丙基苯磺氨基)-1H-吡咯-2-甲酰胺
38)N-環(huán)丙基-5-(4-異丙基苯磺氨基)-1H-吡咯-2-甲酰胺
39)N-異丁基-5-(4-異丙基苯磺氨基)-1H-吡咯-2-甲酰胺
40)N-環(huán)戊基-5-(4-異丙基苯磺氨基)-1H-吡咯-2-甲酰胺
41)5-(2，6-二氯苯磺酰氨基)-1H-吡咯-2-甲酸甲酯
42)5-(2，6-二氯苯磺酰氨基)-1H-吡咯-2-甲酸
43)5-(2，6-二氯苯磺酰氨基)-N-(4-氟芐基)-1H-吡咯-2-甲酰胺
44)N-(4-氯芐基)-5-(2，6-二氯苯磺酰氨基)-1H-吡咯-2-甲酰胺
45)N-芐基-5-(2，6-二氯苯磺酰氨基)-1H-吡咯-2-甲酰胺
46)5-(2，6-二氯苯磺酰氨基)-N-(2-氟芐基)--1H-吡咯-2-甲酰胺
47)2，6-二氯-N-(5-(嗎啉-4-羰基)-1H-吡咯-2-基)苯磺酰胺
48)2，6-二氯-N-(5-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-1H-吡咯-2-基)苯磺酰胺
49)N-(5-(4-芐基哌嗪-1-羰基)-1H-吡咯-2-基)-2，6-二氯苯磺酰胺
50)5-(2，6-二氯苯磺酰氨基)-N-(呋喃-2-甲基)-1H-吡咯-2-甲酰胺
51)N-環(huán)戊基-5-(2，6-二氯苯磺酰氨基)-1H-吡咯-2-甲酰胺
52)N-叔丁基-5-(2，6-二氯苯磺酰氨基)-1H-吡咯-2-甲酰胺
53)N-環(huán)丙基-5-(2，6-二氯苯磺酰氨基)-1H-吡咯-2-甲酰胺
54)5-(噻吩-2-磺酰氨基)-1H-吡咯-2-甲酸甲酯
55)5-(噻吩-2-磺酰氨基)-1H-吡咯-2-甲酸
56)N-(4-氟芐基)-5-(噻吩-2-磺酰氨基)-1H-吡咯-2-甲酰胺
57)N-(4-氯芐基)-5-(噻吩-2-磺酰氨基)-1H-吡咯-2-甲酰胺
58)N-芐基-5-(噻吩-2-磺酰氨基)-1H-吡咯-2-甲酰胺
59)N-(2-氯芐基)-5-(噻吩-2-磺酰氨基)-1H-吡咯-2-甲酰胺
60)N-(5-(嗎啉-4-羰基)-1H-吡咯-2-基)噻吩-2-磺酰胺
61)N-(5-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-1H-吡咯-2-基)噻吩-2-磺酰胺
62)N-(5-(4-芐基哌嗪-1-羰基)-1H-吡咯-2-基)噻吩-2-磺酰胺
本發(fā)明還同時(shí)提供了上述氨基吡咯類化合物的制備方法，其反應(yīng)方程式如下
作為本發(fā)明的氨基吡咯類化合物的制備方法的改進(jìn)，其包括如下步驟 1)、在冰浴中，取化合物1溶于CH2Cl2中，再加入三乙胺，當(dāng)溫度下降到-5～5℃，將取代磺酰氯或酰氯緩慢滴加到上述體系中，室溫反應(yīng)，加入飽和NaHCO3進(jìn)行洗滌，CH2Cl2層旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)被除去后，硅膠柱層析，得化合物2； 2)、取化合物2，用甲醇∶水為5∶1體積比的溶液溶解；加入LiOH·H2O，室溫反應(yīng)完全；旋蒸除去甲醇后，用1N的HCl調(diào)pH直至產(chǎn)生固體，過(guò)濾，干燥得化合物3； 3)、在冰浴條件下，取EDC.HCl、HOBt溶于CH2Cl2中，加入化合物3，滴加取代胺，室溫反應(yīng)；加入飽和NaHCO3進(jìn)行洗滌，CH2Cl2層旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去后，硅膠柱層析，得氨基吡咯類化合物。
本發(fā)明以Dasatinib為先導(dǎo)化合物，對(duì)其結(jié)構(gòu)進(jìn)行改造，合成了通式(I)所示的一類新化合物，以發(fā)現(xiàn)療效更好、副作用更小的抗腫瘤化合物。本發(fā)明的氨基吡咯類化合物具有抗腫瘤/癌癥的作用。例如對(duì)以下癌癥具有作用白血病、急性粒細(xì)胞性白血病、慢性粒細(xì)胞性白血病、慢性淋巴性白血病、急性淋巴性白血病、脊髓發(fā)育不良、多發(fā)性骨髓瘤、何杰金氏病或非何杰金氏淋巴瘤、小細(xì)胞或非小細(xì)胞性肺癌、胃癌、腸癌或結(jié)腸直腸癌、前列腺癌、卵巢癌、乳腺癌、腦癌、泌尿道癌、腎癌、膀胱癌、惡性黑素瘤、肝癌、子宮癌或者胰腺癌。實(shí)際使用時(shí)，本發(fā)明的用法及用量等同Dasatinib。
具體實(shí)施例方式 以下通過(guò)具體的實(shí)施例進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明是如何實(shí)現(xiàn)的 實(shí)施例1、5-(2，6-二氯苯磺酰氨基)-N-(4-氟芐基)-1H-吡咯-2-甲酰胺(XW4-1)的合成，依次進(jìn)行以下步驟 1)、在冰浴中，取5-氨基-1H-吡咯-2-甲酸甲酯0.428g(3.06mmol)溶于CH2Cl230ml，再往溶液中加入0.402g(3.98mmol)三乙胺，當(dāng)溫度下降到0℃左右，將0.977g(3.98mmol)2，6-二氯苯磺酰氯溶于10ml CH2Cl2溶液緩慢滴加到上述體系中，冰浴反應(yīng)0.5h之后進(jìn)行室溫(10～30℃)反應(yīng)，4h之后停止反應(yīng)，加入飽和NaHCO3進(jìn)行洗滌，CH2Cl2層旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)被除去后，硅膠柱層析(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶4)，得0.452g的5-(2，6-二氯苯磺酰氨基)-1H-吡咯-2-甲酸甲酯，收率42.3％。
2)、取5-(2，6-二氯苯磺酰氨基)-1H-吡咯-2-甲酸甲酯0.452g(1.299mmol)，用甲醇∶水為5∶1(體積比)的混合溶液50ml溶解；然后再稱取LiOH·H2O 0.5g，用25ml的水溶解完畢后，緩慢加入到上述體系中。室溫?cái)嚢柽^(guò)夜(16h)后，反應(yīng)完畢。旋蒸除去甲醇后，用1N的HCl調(diào)pH直至析出黃色固體，過(guò)濾，得0.433g 5-(2，6-二氯苯磺酰氨基)-1H-吡咯-2-甲酸，收率99.5％。
3)、在冰浴條件下，取0.08g(0.42mmol)EDC.HCl和HOBt 0.067g(0.50mmol)溶于15ml的CH2Cl2中，攪拌一段時(shí)間(10min)后；將0.095g(0.283mmol)5-(2，6-二氯苯磺酰氨基)-1H-吡咯-2-甲酸加到上述體系中，攪拌5min后，往體系中滴加0.053g(0.42mmol)4-氟芐胺，冰浴中反應(yīng)1h后，轉(zhuǎn)到室溫反應(yīng)，5h后反應(yīng)完畢。加入飽和NaHCO3進(jìn)行洗滌，CH2Cl2層旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去后，硅膠柱層析(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶10的體積比)，得0.081g5-(2，6-二氯苯磺酰氨基)-N-(4-氟芐基)-1H-吡咯-2-甲酰胺，收率；43.0％；1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ11.35(s，1H)，10.03(s，1H)，8.57(t，J＝6.0Hz，1H)，7.58-7.60(m，2H)，7.50-7.53(m，1H)，7.26-7.29(m，2H)，7.10-7.14(m，2H)，6.58-6.59(m，1H)，6.55-6.56(m，1H)，4.33(d，J＝6.0Hz，2H)；ESI-MS m/z[M+H]+442.02. 實(shí)施例2、N-芐基-5-(2，6-二氯苯磺酰氨基)-1H-吡咯-2-甲酰胺(XW4-7)的合成 步驟1)和步驟2)同實(shí)施例1。
在冰浴條件下，取0.08g(0.42mmol)EDC.HCl和HOBt 0.067g(0.50mmol)溶于15ml的CH2Cl2中，攪拌一段時(shí)間(10min)后；將0.095g(0.283mmol)5-(2，6-二氯苯磺酰氨基)-1H-吡咯-2-甲酸緩慢滴加到上述體系中，攪拌5min后，往體系中滴加0.074g(0.42mmol)N-芐基哌嗪，冰浴中反應(yīng)1h后，轉(zhuǎn)到室溫反應(yīng)，5h后反應(yīng)完畢。加入飽和NaHCO3進(jìn)行洗滌，CH2Cl2層旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去后，硅膠柱層析(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶10的體積比)，得0.081g N-芐基-5-(2，6-二氯苯磺酰氨基)-1H-吡咯-2-甲酰胺，收率62％。δ11.35(s，1H，1-NH)，10.00(s，1H)，8.57(t，J＝6.0Hz，1H)，7.58-7.60(m，2H)，7.50-7.53(m，1H)，7.20-7.31(m，5H)，6.59-6.60(m，1H)，6.55-6.56(m，1H)，4.36(d，J＝6.0Hz，2H)；ESI-MS m/z[M+H]+424.03。
實(shí)施例3 5-(2-氯苯甲酰氨基)-N-(4-氟芐基)-1H-吡咯-2-甲酰胺(XW1-1)的合成 以2-氯苯甲酰氯代替2，6-二氯苯磺酰氯，以4-氟芐胺代替芐胺，其余同實(shí)施例1(原料之間的配比關(guān)系按照摩爾比)，收率81.4％。所得化合物1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ11.25(s，1H)，10.35(s，1H，5-NH)，8.61(t，J＝6.0Hz，1H)，7.50-7.54(m，1H)，7.50-7.54(m，1H)，7.45-7.49(m，1H)，7.40-7.44(m，1H)，7.31-7.34(m，2H)，7.13-7.16(m，2H)，7.12-7.13(m，1H)，6.91-6.92(m，1H，H-4)，4.39(d，J＝6.0Hz，2H)；ESI-MS m/z[M+H]+372.21. 實(shí)施例4 5-(2-氯苯甲酰氨基)-N-(4-氯芐基)-1H-吡咯-2-甲酰胺(XW1-2)的合成 以2-氯苯甲酰氯代替2，6-二氯苯磺酰氯，以4-氯芐胺代替芐胺，其余同實(shí)施例1(原料之間的配比關(guān)系按照摩爾比)，收率76.6％。所得化合物1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ11.26(s，1H)，10.36(s，1H)，8.64(t，J＝6.0Hz，1H)，7.51-7.54(m，1H)，7.51-7.54(m，1H)，7.45-7.49(m，1H)，7.41-7.44(m，1H)，7.38(d，J＝8.5Hz，2H)，7.31(d，J＝8.5Hz，2H)，7.16-7.17(m，1H)，6.92-6.93(m，1H)，4.40(d，J＝6.0Hz，2H)；ESI-MS m/z[M+H]+388.19. 實(shí)施例5 N-芐基-5-(2-氯苯甲酰氨基)-1H-吡咯-2-甲酰胺(XW1-3)的合成 以2-氯苯甲酰氯代替2，6-二氯苯磺酰氯，其余同實(shí)施例1(原料之間的配比關(guān)系按照摩爾比)，收率58.8％，得化合物1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ11.25(s，1H)，10.35(s，1H)，8.61(t，J＝6.0Hz，1H)，7.50-7.54(m，1H)，7.50-7.54(m，1H)，7.45-7.49(m，1H)，7.41-7.44(m，1H)，7.21-7.34(m，5H)，7.16-7.17(m，1H)，6.92-6.93(m，1H，H-4)，4.42(d，J＝6.0Hz，2H)；ESI-MS m/z[M+H]+354.23. 實(shí)施例6 2-氯-N-(5-(嗎啉-4-羰基)-1H-吡咯-2-基)苯甲酰胺(XW1-4)的合成 以2-氯苯甲酰氯代替2，6-二氯苯磺酰氯，以嗎啉代替芐胺，其余同實(shí)施例1(原料之間的配比關(guān)系按照摩爾比)，收率86％，所得化合物1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ11.29(s，1H)，10.33(s，1H)，7.50-7.54(m，1H)，7.50-7.54(m，1H)，7.46-7.49(m，1H)，7.41-7.44(m，1H)，7.19-7.20(m，1H)，6.53-6.54(m，1H)，3.68(t，J＝4.0Hz，4H)，3.62(t，J＝4.0Hz，4H)；ESI-MS m/z[M+H]+334.21. 實(shí)施例7 5-(2-氯苯甲酰氨基)-N-(2-氟芐基)-1H-吡咯-2-甲酰胺(XW1-5)的合成 以2-氯苯甲酰氯代替2，6-二氯苯磺酰氯，以2-氟芐胺代替芐胺，其余同實(shí)施例1(原料之間的配比關(guān)系按照摩爾比)，收率73.7％。所得化合物1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ11.26(s，1H)，10.36(s，1H)，8.58(t，J＝6.0Hz，1H)，7.51-7.54(m，1H)，7.51-7.54(m，1H)，7.46-7.49(m，1H)，7.41-7.44(m，1H)，7.33-7.36(m，1H)，7.28-7.31(m，1H)，7.16-7.18(m，1H)，7.16-7.18(m，1H)，7.15-7.16(m，1H)，6.95-6.96(m，1H)，4.46(d，J＝6.0Hz，2H)；ESI-MS m/z[M+H]+372.21. 實(shí)施例8 5-(2-氯苯甲酰氨基)-N-(呋喃-2-甲基)-1H-吡咯-2-甲酰胺(XW1-6)的合成 以2-氯苯甲酰氯代替2，6-二氯苯磺酰氯，以2-呋喃甲胺代替芐胺，其余同實(shí)施例1(原料之間的配比關(guān)系按照摩爾比)，收率82.2％。所得化合物1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ11.24(s，1H)，10.35(s，1H，5-NH)，8.52(t，J＝6.0Hz，1H)，7.56(d，J＝3.0Hz，1H)，7.50-7.54(m，1H)，7.50-7.54(m，1H)，7.45-7.49(m，1H)，7.40-7.43(m，1H)，7.16-7.17(m，1H)，6.89-6.90(m，1H)，6.38-6.39(m，1H)，6.23(d，J＝3.0Hz，1H)，4.40(d，J＝6.0Hz，2H)；ESI-MS m/z[M+H]+344.20. 實(shí)施例9 2-氯-N-(5-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-1H-吡咯-2-基)苯甲酰胺(XW1-7)的合成 以2-氯苯甲酰氯代替2，6-二氯苯磺酰氯，以N-甲基哌嗪代替芐胺，其余同實(shí)施例1(原料之間的配比關(guān)系按照摩爾比)，收率75.2％。所得化合物1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ11.30(s，1H，1-NH)，10.36(s，1H)，7.51-7.55(m，1H)，7.51-7.55(m，1H)，7.46-7.50(m，1H)，7.41-7.44(m，1H)，7.18-7.19(m，1H)，6.51-6.52(m，1H)，3.67(t，J＝5.0，4H)，2.33(t，J＝5.0Hz，4H)，2.20(s，3H)；ESI-MS m/z[M+H]+347.24. 實(shí)施例10 N-(5-(4-芐基哌嗪-1-羰基)-1H-吡咯-2-基)-2-氯苯甲酰胺(XW1-8)的合成 以2-氯苯甲酰氯代替2，6-二氯苯磺酰氯，以N-苯甲基哌嗪代替芐胺，其余同實(shí)施例1(原料之間的配比關(guān)系按照摩爾比)，收率82.2％。所得化合物1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ11.29(s，1H)，10.35(s，1H)，7.49-7.544(m，1H)，7.49-7.54(m，1H)，7.45-7.49(m，1H)，7.40-7.43(m，1H)，7.25-7.33(m，5H)，7.17-7.18(m，1H)，6.49-6.50(m，1H)，3.67(t，J＝5.0Hz，4H)，3.50(s，2H)，2.39(t，J＝5.0Hz，4H)；ESI-MSm/z[M+H]+423.24. 實(shí)施例11 N-叔丁基-5-(2-氯苯甲酰氨基)-1H-吡咯-2-甲酰胺(XW1-9)的合成 以2-氯苯甲酰氯代替2，6-二氯苯磺酰氯，以叔丁胺代替芐胺，其余同實(shí)施例1(原料之間的配比關(guān)系按照摩爾比)，收率39.3％。所得化合物1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ11.11(s，1H)，10.32(s，1H)，7.50-7.54(m，1H)，7.50-7.54(m，1H)，7.46-7.49(m，1H)，7.41-7.44(m，1H)，7.38(s，1H)，7.11-7.12(m，1H)，6.85-6.86(m，1H)，1.36(s，9H)；ESI-MS m/z[M+H]+320.22 實(shí)施例12 5-苯甲酰氨基-N-(4-氟芐基)-1H-吡咯-2-甲酰胺(XW2-1)的合成 以苯甲酰氯代替2，6-二氯苯磺酰氯，以4-氟苯甲胺代替芐胺，其余同實(shí)施例1(原料之間的配比關(guān)系按照摩爾比)，收率82.8％。所得化合物1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ11.26(s，1H)，10.29(s，1H)，8.64(t，J＝6.0，1H)，7.93(d，J＝7.0Hz，2H)，7.49-7.55(m，3H)，7.32-7.35(m，2H)，7.25-7.26(m，1H)，7.13-7.17(m，2H)，7.00-7.01(m，1H)，4.41(d，J＝6.0Hz，2H)；ESI-MS m/z[M+H]+338.28. 實(shí)施例13 5-苯甲酰氨基-N-(4-氯芐基)-1H-吡咯-2-甲酰胺(XW2-2)的合成 以苯甲酰氯代替2，6-二氯苯磺酰氯，以4-氯芐胺代替芐胺，其余同實(shí)施例1(原料之間的配比關(guān)系按照摩爾比)，收率73.7％。所得化合物1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ11.27(s，1H)，10.30(s，1H)，8.66(t，J＝6.0Hz，1H)，7.93(d，J＝7.0Hz，2H)，7.49-7.56(m，3H)，7.39(d，J＝8.0Hz，2H)，7.32(d，J＝8.0Hz，2H)，7.25-7.26(m，1H)，7.00-7.01(m，1H)，4.41(d，J＝6.0Hz，2H)；ESI-MS m/z[M+H]+354.25. 實(shí)施例14 5-苯甲酰氨基-N-芐基-1H-吡咯-2-甲酰胺(XW2-3)的合成 以苯甲酰氯代替2，6-二氯苯磺酰氯，其余同實(shí)施例1(原料之間的配比關(guān)系按照摩爾比)，收率72.8％。所得化合物1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ11.22(s，1H)，10.26(s，1H)，8.59(t，J＝6.0Hz，1H)，7.93(d，J＝7.0Hz，2H)，7.49-7.55(m，3H)，7.23-7.34(m，5H)，7.32(d，J＝8.0Hz，2H)，7.25-7.26(m，1H)，7.00-7.01(m，1H)，4.43(d，J＝6.0Hz，2H)；ESI-MS m/z[M+H]+320.28. 實(shí)施例15 N-(5-(嗎啉-4-羰基)-1H-吡咯-2-基)苯甲酰胺(XW2-4)的合成 以苯甲酰氯代替2，6-二氯苯磺酰氯，以嗎啉代替芐胺，其余同實(shí)施例1(原料之間的配比關(guān)系按照摩爾比)，收率39.6％。所得化合物1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ11.26(s，1H)，10.24(s，1H)，7.93(d，J＝7.0Hz，2H)，7.49-7.57(m，3H)，7.29-7.30(m，1H)，6.65-6.66(m，1H)，3.70(t，J＝4.5Hz，4H)，3.63(t，J＝4.5Hz，4H)；ESI-MSm/z[M+H]+300.23. 實(shí)施例16 5-苯甲酰氨基-N-(2-氟芐基)-1H-吡咯-2-甲酰胺(XW2-5)的合成 以苯甲酰氯代替2，6-二氯苯磺酰氯，以2-氟苯甲胺代替芐胺，其余同實(shí)施例1(原料之間的配比關(guān)系按照摩爾比)，收率71.7％。所得化合物1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ11.23(s，1H)，10.25(s，1H)，8.56(t，J＝6.0Hz，1H)，7.92(d，J＝7.0Hz，2H)，7.48-7.54(m，3H)，7.33-7.37(m，1H)，7.27-7.31(m，1H)，7.24-7.25(m，1H)，7.14-7.18(m，2H)，7.01-7.02(m，1H)，4.47(d，J＝6.0Hz，2H)；ESI-MS m/z[M+H]+338.28. 實(shí)施例17 5-苯甲酰氨基-N-(呋喃-2-甲基)-1H-吡咯-2-甲酰胺(XW2-6)的合成 以苯甲酰氯代替2，6-二氯苯磺酰氯，以2-呋喃甲胺胺代替芐胺，其余同實(shí)施例1(原料之間的配比關(guān)系按照摩爾比)，收率78.5％。所得化合物1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ11.22(s，1H)，10.25(s，1H)，8.51(t，J＝6.0Hz，1H)，7.93(d，J＝7.0Hz，2H)，7.56(d，J＝3.0Hz，1H)，7.48-7.55(m，3H)，7.25-7.26(m，1H)，6.97-6.98(m，1H)，6.38-6.39(m，1H)，6.24(d，J＝3.0Hz，1H)，4.41(d，J＝6.0Hz，2H)；ESI-MS m/z[M+H]+310.23. 實(shí)施例18 N-(5-(4-芐基哌嗪-1-羰基)-1H-吡咯-2-基)苯甲酰胺(XW2-8)的合成 以苯甲酰氯代替2，6-二氯苯磺酰氯，以N-芐基哌嗪代替芐胺，其余同實(shí)施例1(原料之間的配比關(guān)系按照摩爾比)，收率82.6％。所得化合物1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ11.25(s，1H)，10.25(s，1H)，7.93(d，J＝7.0Hz，2H)，7.48-7.56(m，3H)，7.25-7.35(m，5H)，7.28-7.29(m，1H)，6.61-6.62(m，1H)，3.70(t，J＝5.0Hz，4H)，3.52(s，2H)，2.41(t，J＝5.0Hz，4H)；ESI-MS m/z[M+H]+389.37. 實(shí)施例19 5-苯甲酰氨基-N-異丁基-1H-吡咯-2-甲酰胺(XW2-9)的合成 以苯甲酰氯代替2，6-二氯苯磺酰氯，以異丁胺代替芐胺，其余同實(shí)施例1(原料之間的配比關(guān)系按照摩爾比)，收率49.0％。所得化合物1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ11.17(s，1H)，10.26(s，1H)，8.04(t，J＝6.0，1H)，7.93(d，J＝7.0Hz，2H)，7.49-7.55(m，3H)，7.21-7.22(m，1H)，6.96-6.97(m，1H)，3.03(t，J＝6.0Hz，2H)，1.78-1.82(m，1H)，0.88(d，J＝6.0Hz，6H)；ESI-MS m/z[M+H]+286.29. 實(shí)施例20 5-苯甲酰氨基-N-叔丁基-1H-吡咯-2-甲酰胺(XW2-10)的合成 以苯甲酰氯代替2，6-二氯苯磺酰氯，以叔丁胺代替芐胺，其余同實(shí)施例1(原料之間的配比關(guān)系按照摩爾比)，收率40.8％。所得化合物1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ11.09(s，1H)，10.22(s，1H)，7.92(d，J＝7.0Hz，2H)，7.49-7.56(m，3H)，7.34(s，1H)，7.20-7.21(m，1H)，6.93-6.94(m，1H)，1.36(s，9H)；ESI-MS m/z[M+H]+286.29. 實(shí)施例21 5-苯甲酰氨基-N-環(huán)丙基-1H-吡咯-2-甲酰胺(XW2-11)的合成 以苯甲酰氯代替2，6-二氯苯磺酰氯，以環(huán)丙胺代替芐胺，其余同實(shí)施例1(原料之間的配比關(guān)系按照摩爾比)，收率45.1％。所得化合物1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ11.14(s，1H)，10.22(s，1H)，8.03(s，1H)，7.92(d，J＝7.0Hz，2H)，7.48-7.54(m，3H)，7.20-7.21(m，1H)，6.93-6.94(m，1H)，2.74-2.80(m，1H)，0.64-0.68(m，2H)，0.53-0.55(m，2H)；ESI-MS m/z[M+H]+270.06. 實(shí)施例22 N-(4-氟芐基)-5-(4-異丙基苯磺酰氨基)-1H-吡咯-2-甲酰胺(XW3-1)的合成 以4-異丙基磺酰氯代替2，6-二氯苯磺酰氯，以4-氟苯甲胺代替芐胺，其余同實(shí)施例1(原料之間的配比關(guān)系按照摩爾比)，收率75.8％。所得化合物1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ11.23(s，1H)，9.54(s，1H)，8.53(t，J＝6.0Hz，1H)，7.62(d，J＝8.0Hz，2H)，7.40(d，J＝8.0Hz，2H)，7.27-7.30(m，2H)，7.10-7.13(m，2H)，6.56-6.57(m，1H)，6.45-6.46(m，1H)，4.34(d，J＝6.0Hz，2H)，2.90-2.96(m，J＝7.0Hz，1H)，1.19(d，J＝7.0Hz，6H)；ESI-MS m/z[M+H]+416.08. 實(shí)施例23 N-(4-氯芐基)-5-(4-異丙基苯磺酰氨基)-1H-吡咯-2-甲酰胺(XW3-2)的合成 以4-異丙基苯磺酰氯代替2，6-二氯苯磺酰氯，以4-氯苯甲胺代替芐胺，其余同實(shí)施例1(原料之間的配比關(guān)系按照摩爾比)，收率72.1％％。所得化合物1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ11.24(s，1H)，9.55(s，1H)，8.55(t，J＝6.0Hz，1H)，7.62(d，J＝8.0Hz，2H)，7.40(d，J＝8.0Hz，2H)，7.36(d，J＝8.5Hz，2H)，7.27(d，J＝8.5Hz，2H)，6.56-6.57(m，1H)，6.45-6.46(m，1H)，4.34(d，J＝6.0Hz，2H)，2.89-2.97(m，J＝7.0Hz，1H)，1.19(d，J＝7.0Hz，6H)；ESI-MS m/z[M+H]+432.04. 實(shí)施例24 N-芐基-5-(4-異丙基苯磺酰氨基)-1H-吡咯-2-甲酰胺(XW3-3)的合成 以4-異丙基苯磺酰氯代替2，6-二氯苯磺酰氯，以苯甲胺代替芐胺，其余同實(shí)施例1(原料之間的配比關(guān)系按照摩爾比)，收率83.6％。所得化合物1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ11.22(s，1H)，9.54(s，1H)，8.52(t，J＝6.0Hz，1H)，7.62(d，J＝8.0Hz，2H)，7.39(d，J＝8.0Hz，2H)，7.20-7.31(m，5H)，6.57-6.58(m，1H)，6.45-6.46(m，1H)，4.36(d，J＝6.0Hz，2H)，2.89-2.97(m，J＝7.0Hz，1H)，1.19(d，J＝7.0Hz，6H)；ESI-MSm/z[M+H]+398.08. 實(shí)施例25 4-異丙基-N-(5-(嗎啉-4-羰基)-1H-吡咯-2-基)苯磺酰胺(XW3-4)的合成 以4-異丙基磺酰氯代替2，6-二氯苯磺酰氯，以嗎啉代替芐胺，其余同實(shí)施例1(原料之間的配比關(guān)系按照摩爾比)，收率76.2％。所得化合物1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ11.28(s，1H)，9.45(s，1H)，7.61(d，J＝8.5Hz，2H)，7.40(d，J＝8.5Hz，2H)，6.50-6.51(m，1H)，6.00-6.01(m，1H)，3.56(s，8H)，2.90-2.99(m，J＝7.0Hz，1H)，1.20(d，J＝7.0，6H，H-8′，9′)；ESI-MS m/z[M+H]+378.09. 實(shí)施例26 N-(2-氟芐基)-5-(4-異丙基苯磺酰氨基)-1H-吡咯-2-甲酰胺(XW3-5)的合成 以4-異丙基磺酰氯代替2，6-二氯苯磺酰氯，以2-氟芐胺代替芐胺，其余同實(shí)施例1(原料之間的配比關(guān)系按照摩爾比)，收率73.5％。所得化合物1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ11.24(s，1H)，9.55(s，1H)，8.50(t，J＝6.0Hz，1H)，7.62(d，J＝8.0Hz，2H)，7.40(d，J＝8.0Hz，2H)，7.27-7.31(m，2H)，7.12-7.17(m，1H)，6.59-6.60(m，1H)，6.46-6.47(m，1H)，4.40(d，J＝6.0Hz，2H)，2.89-2.98(m，J＝7.0Hz，1H)，1.19(d，J＝7.0Hz，6H)；ESI-MS m/z[M+H]+416.08. 實(shí)施例27 4-異丙基-N-(5-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-1H-吡咯-2-基)苯磺酰胺(XW3-7)的合成 以4-異丙基磺酰氯代替2，6-二氯苯磺酰氯，以N-甲基哌嗪代替芐胺，其余同實(shí)施例1(原料之間的配比關(guān)系按照摩爾比)，收率70.7％。所得化合物1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ11.25(s，1H)，9.43(s，1H)，7.62(d，J＝8.0，2H)，7.41(d，J＝8.0Hz，2H)，6.51-6.52(m，1H)，5.95-5.96(m，1H)，3.53(t，J＝5.0Hz，4H)，2.92-2.98(m，J＝7.0Hz)，2.26(t，J＝5.0Hz，4H)，2.18(s，3H)，1.19(d，J＝7.0Hz，6H)；ESI-MSm/z[M+H]+391.13. 實(shí)施例28 N-(4-氯芐基)-5-(2，6-二氯苯磺酰氨基)-1H-吡咯-2-甲酰胺(XW4-2)的合成 以4-氯苯甲胺代替芐胺，其余同實(shí)施例1(原料之間的配比關(guān)系按照摩爾比)收率35.0％。所得化合物1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ11.36(s，1H)，10.03(s，1H)，8.59(t，J＝6.0Hz，1H)，7.58-7.60(m，2H)，7.50-7.53(m，1H)，7.36(d，J＝8.5Hz，2H)，7.26(d，J＝8.5Hz，2H)，6.58-6.60(m，1H)，6.55-6.56(m，1H)，4.33(d，J＝6.0Hz，2H)；ESI-MS m/z[M+H]+458.00. 實(shí)施例29 N-芐基-5-(2，6-二氯苯磺酰氨基)-1H-吡咯-2-甲酰胺(XW4-3)的合成 以芐胺代替芐胺，其余同實(shí)施例1(原料之間的配比關(guān)系按照摩爾比)收率62.4％。所得化合物1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ11.35(s，1H，1-NH)，10.00(s，1H，5-NH)，8.57(t，J＝6.0，1H，1′″-NH)，7.58-7.60(m，2H，H-3′，5′)，7.50-7.53(m，1H，H-4′)，7.20-7.31(m，5H，H-2″，3″，4″，5″，6″)，6.59-6.60(m，1H，H-3)，6.55-6.56(m，1H，H-4)，4.36(d，J＝6.0，2H，H-1′″)；ESI-MS m/z[M+H]+424.03. 實(shí)施例30 2，6-二氯-N-(5-(嗎啉-4-羰基)-1H-吡咯-2-基)苯磺酰胺(XW4-5)的合成 以芐胺代替N-芐基哌嗪，其余同實(shí)施例1(原料之間的配比關(guān)系按照摩爾比)，收率76.6％。所得化合物1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ11.38(s，1H)，10.03(s，1H)，7.59-7.61(m，2H)，7.51-7.54(m，1H)，6.56-6.57(m，1H)，6.09-6.10(m，1H)，3.56(s，8H)；ESI-MS m/z[M+H]+404.02. 實(shí)施例31 N-(2-氟芐基)-5-(噻吩-2-磺酰氨基)-1H-吡咯-2-甲酰胺(XW5-4)的合成 以2-噻吩磺酰氯代替2，6-二氯苯磺酰氯，以2-氟苯甲胺代替芐胺，其余同實(shí)施例1(原料之間的配比關(guān)系按照摩爾比)，收率27.1％。所得化合物1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ11.37(s，1H)，9.76(s，1H)，8.57(t，J＝6.0Hz，1H)，7.87(dd，J＝5.0Hz，1.0Hz，1H)，7.45(dd，J＝3.5Hz，1.0Hz，1H)，7.28-7.33(m，2H)，7.14-7.18(m，2H)，7.10-7.13(m，1H)，6.62-6.63(m，1H)，6.53-6.54(m，1H)，4.42(d，J＝6.0Hz，2H)；ESI-MS m/z[M+H]+379.96. 實(shí)施例32 N-(5-(嗎啉-4-羰基)-1H-吡咯-2-基)噻吩-2-磺酰胺(XW5-7)的合成 以2-噻吩磺酰氯代替2，6二氯苯磺酰氯，以嗎啉代替芐胺，其余同實(shí)施例1(原料之間的配比關(guān)系按照摩爾比)，收率40.5％。所得化合物1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ11.42(s，1H)，9.71(s，1H)，7.89(dd，J＝5.0Hz，1.5Hz，1H)，7.45(dd，J＝4.0Hz，1.5Hz，1H)，7.12-7.14(m，1H)，6.57-6.58(m，1H)，6.07-6.08(m，1H)，3.58(s，8H)；ESI-MS m/z[M+H]+341.95. 生物活性試驗(yàn) 用MTT法對(duì)本發(fā)明所示化合物和Dasatinib進(jìn)行白血病K562細(xì)胞株增殖抑制活性對(duì)比實(shí)驗(yàn)。以DMSO作為對(duì)照溶劑。
實(shí)驗(yàn)步驟 1)收集對(duì)數(shù)期生長(zhǎng)的細(xì)胞，調(diào)節(jié)細(xì)胞懸液濃度1×104/孔(96孔板)。
2)加入化合物，使終濃度達(dá)到30μmol/L。
3)置37℃，5％CO2孵育44小時(shí)，倒置顯微鏡下觀察。
4)每孔加入20μl MTT溶液(5mg/ml，即0.5％MTT)，繼續(xù)培養(yǎng)4h。
5)用轉(zhuǎn)子離心6min，小心吸掉上清，每孔加入150ul二甲基亞砜，置搖床上低速振蕩10min，在酶聯(lián)免疫檢測(cè)儀OD570nm(630nm校準(zhǔn))測(cè)量各孔的吸光值。
抑制率(IR％)＝(1-TOD/COD)×100％ TOD給藥組OD均值COD溶劑對(duì)照組OD均值 實(shí)驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)下表1 表1 結(jié)果顯示，大多數(shù)化合物具有抑制白血病K562細(xì)胞株增殖活性，其中化合物xw4-1和化合物xw4-7的活性高于上市藥Dasatinib。
最后，還需要注意的是，以上列舉的僅是本發(fā)明的若干個(gè)具體實(shí)施例。顯然，本發(fā)明不限于以上實(shí)施例，還可以有許多變形。本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員能從本發(fā)明公開(kāi)的內(nèi)容直接導(dǎo)出或聯(lián)想到的所有變形，均應(yīng)認(rèn)為是本發(fā)明的保護(hù)范圍。
權(quán)利要求
1.一種氨基吡咯類化合物，其結(jié)構(gòu)式為式(1)
式(1)中，R1為取代的苯甲?；?、取代的苯磺?；蜞绶曰酋；?；R2為取代烷基、環(huán)烷基、取代的芳甲基或取代的雜環(huán)基。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的氨基吡咯類化合物，其特征在于所述苯甲?；鶠槲慈〈幕蚪?jīng)鹵素取代，所述苯磺?；鶠槲慈〈幕蚪?jīng)鹵素/C1-C6烷基取代；所述烷基為C1-C6烷基；所述環(huán)烷基為C3-C6環(huán)烷基，所述芳甲基為未取代的或鹵素取代苯甲基/呋喃甲基；所述雜環(huán)基為未取代的或經(jīng)C1-C6烷基/苯甲基取代的六元雜環(huán)基，六元雜環(huán)為嗎啉或哌嗪。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的氨基吡咯類化合物，其特征在于所述氨基吡咯類化合物為以下任意一個(gè)
1)5-(2-氯苯甲酰氨基)-1H-吡咯-2-甲酸甲酯；
2)5-(2-氯苯甲酰氨基)-1H-吡咯-2-甲酸
3)5-(2-氯苯甲酰氨基)-N-(4-氟芐基)-1H-吡咯-2-甲酰胺
4)5-(2-氯苯甲酰氨基)-N-(4-氯芐基)-1H-吡咯-2-甲酰胺
5)N-芐基-5-(2-氯苯甲酰氨基)-1H-吡咯-2-甲酰胺
6)2-氯-N-(5-(嗎啉-4-羰基)-1H-吡咯-2-基)苯甲酰胺
7)5-(2-氯苯甲酰氨基)-N-(2-氟芐基)-1H-吡咯-2-甲酰胺
8)5-(2-氯苯甲酰氨基)-N-(呋喃-2-甲基)-1H-吡咯-2-甲酰胺
9)2-氯-N-(5-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-1H-吡咯-2-基)苯甲酰胺
10)N-(5-(4-芐基哌嗪-1-羰基)-1H-吡咯-2-基)-2-氯苯甲酰胺
11)N-叔丁基-5-(2-氯苯甲酰氨基)-1H-吡咯-2-甲酰胺
12)5-苯甲酰氨基-1H-吡咯-2-甲酸甲酯
13)5-苯甲酰氨基-1H-吡咯-2-甲酸
14)5-苯甲酰氨基-N-(4-氟芐基)-1H-吡咯-2-甲酰胺
15)5-苯甲酰氨基-N-(4-氯芐基)-1H-吡咯-2-甲酰胺
16)5-苯甲酰氨基-N-芐基-1H-吡咯-2-甲酰胺
17)N-(5-(嗎啉-4-羰基)-1H-吡咯-2-基)苯甲酰胺
18)5-苯甲酰氨基-N-(2-氟芐基)-1H-吡咯-2-甲酰胺
19)5-苯甲酰氨基-N-(呋喃-2-甲基)-1H-吡咯-2-甲酰胺
20)N-(5-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-1H-吡咯-2-基)苯甲酰胺
21)N-(5-(4-芐基哌嗪-1-羰基)-1H-吡咯-2-基)苯甲酰胺
22)5-苯甲酰氨基-N-叔丁基-1H-吡咯-2-甲酰胺
23)5-苯甲酰氨基-N-異丁基-1H-吡咯-2-甲酰胺
24)5-苯甲酰氨基-N-環(huán)丙基-1H-吡咯-2-甲酰胺
25)5-苯甲酰氨基-N-環(huán)戊基-1H-吡咯-2-甲酰胺
26)N-(5-(4-乙基哌嗪-1-羰基)-1H-吡咯-2-基)苯甲酰胺
27)5-(4-異丙基苯磺酰氨基)-1H-吡咯-2-甲酸甲酯
28)5-(4-異丙基苯磺酰氨基)-1H-吡咯-2-甲酸
29)N-(4-氟芐基)-5-(4-異丙基苯磺酰氨基)-1H-吡咯-2-甲酰胺
30)N-(4-氯芐基)-5-(4-異丙基苯磺酰氨基)-1H-吡咯-2-甲酰胺
31)N-芐基-5-(4-異丙基苯磺酰氨基)-1H-吡咯-2-甲酰胺
32)4-異丙基-N-(5-(嗎啉-4-羰基)-1H-吡咯-2-基)苯磺酰胺
33)N-(2-氟芐基)-5-(4-異丙基苯磺酰氨基)-1H-吡咯-2-甲酰胺
34)N-(呋喃-2-甲基)-5-(4-異丙基苯磺酰氨基)-1H-吡咯-2-甲酰胺
35)4-異丙基-N-(5-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-1H-吡咯-2-基)苯磺酰胺
36)N-(5-(4-芐基哌嗪-1-羰基)-1H-吡咯-2-基)-4-異丙基苯磺酰胺
37)N-叔丁基-5-(4-異丙基苯磺氨基)-1H-吡咯-2-甲酰胺
38)N-環(huán)丙基-5-(4-異丙基苯磺氨基)-1H-吡咯-2-甲酰胺
39)N-異丁基-5-(4-異丙基苯磺氨基)-1H-吡咯-2-甲酰胺
40)N-環(huán)戊基-5-(4-異丙基苯磺氨基)-1H-吡咯-2-甲酰胺
41)5-(2，6-二氯苯磺酰氨基)-1H-吡咯-2-甲酸甲酯
42)5-(2，6-二氯苯磺酰氨基)-1H-吡咯-2-甲酸
43)5-(2，6-二氯苯磺酰氨基)-N-(4-氟芐基)-1H-吡咯-2-甲酰胺
44)N-(4-氯芐基)-5-(2，6-二氯苯磺酰氨基)-1H-吡咯-2-甲酰胺
45)N-芐基-5-(2，6-二氯苯磺酰氨基)-1H-吡咯-2-甲酰胺
46)5-(2，6-二氯苯磺酰氨基)-N-(2-氟芐基)--1H-吡咯-2-甲酰胺
47)2，6-二氯-N-(5-(嗎啉-4-羰基)-1H-吡咯-2-基)苯磺酰胺
48)2，6-二氯-N-(5-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-1H-吡咯-2-基)苯磺酰胺
49)N-(5-(4-芐基哌嗪-1-羰基)-1H-吡咯-2-基)-2，6-二氯苯磺酰胺
50)5-(2，6-二氯苯磺酰氨基)-N-(呋喃-2-甲基)-1H-吡咯-2-甲酰胺
51)N-環(huán)戊基-5-(2，6-二氯苯磺酰氨基)-1H-吡咯-2-甲酰胺
52)N-叔丁基-5-(2，6-二氯苯磺酰氨基)-1H-吡咯-2-甲酰胺
53)N-環(huán)丙基-5-(2，6-二氯苯磺酰氨基)-1H-吡咯-2-甲酰胺
54)5-(噻吩-2-磺酰氨基)-1H-吡咯-2-甲酸甲酯
55)5-(噻吩-2-磺酰氨基)-1H-吡咯-2-甲酸
56)N-(4-氟芐基)-5-(噻吩-2-磺酰氨基)-1H-吡咯-2-甲酰胺
57)N-(4-氯芐基)-5-(噻吩-2-磺酰氨基)-1H-吡咯-2-甲酰胺
58)N-芐基-5-(噻吩-2-磺酰氨基)-1H-吡咯-2-甲酰胺
59)N-(2-氯芐基)-5-(噻吩-2-磺酰氨基)-1H-吡咯-2-甲酰胺
60)N-(5-(嗎啉-4-羰基)-1H-吡咯-2-基)噻吩-2-磺酰胺
61)N-(5-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-1H-吡咯-2-基)噻吩-2-磺酰胺
62)N-(5-(4-芐基哌嗪-1-羰基)-1H-吡咯-2-基)噻吩-2-磺酰胺
4.如權(quán)利要求1～3中任一項(xiàng)所述的氨基吡咯類化合物的制備方法，其特征在于反應(yīng)方程式如下
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的氨基吡咯類化合物的制備方法，其特征在于包括如下步驟
1)、在冰浴中，取化合物1溶于CH2Cl2中，再加入三乙胺，當(dāng)溫度下降到-5～5℃，將取代磺酰氯或酰氯緩慢滴加到上述體系中，室溫反應(yīng)，加入飽和NaHCO3進(jìn)行洗滌，CH2Cl2層旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)被除去后，硅膠柱層析，得化合物2；
2)、取化合物2，用甲醇∶水為5∶1體積比的溶液溶解；加入LiOH·H2O，室溫反應(yīng)完全；旋蒸除去甲醇后，用1N的HCl調(diào)pH直至產(chǎn)生固體，過(guò)濾，干燥得化合物3；
3)、在冰浴條件下，取EDC.HCl、HOBt溶于CH2Cl2中，加入化合物3，滴加取代胺，室溫反應(yīng)；加入飽和NaHCO3進(jìn)行洗滌，CH2Cl2層旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去后，硅膠柱層析，得氨基吡咯類化合物。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種氨基吡咯類化合物，其結(jié)構(gòu)式為式(1)式(1)中，R1為取代的苯甲?；?、取代的苯磺?；蜞绶曰酋；?；R2為取代烷基、環(huán)烷基、取代的芳甲基或取代的雜環(huán)基。本發(fā)明還同時(shí)公開(kāi)了該氨基吡咯類化合物的制備方法。該氨基吡咯類化合物能用于制備抗腫瘤/癌癥藥物。
文檔編號(hào)A61P35/00GK101812007SQ20101015790
公開(kāi)日2010年8月25日 申請(qǐng)日期2010年4月27日 優(yōu)先權(quán)日2010年4月27日
發(fā)明者章國(guó)林, 鄒宏斌, 熊偉, 俞永平 申請(qǐng)人:浙江大學(xué)