專利名稱：一種單硝酸異山梨酯的凍干粉針劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥物制劑技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種單硝酸異山梨酯的凍干粉針劑及其制備方法。

背景技術(shù)：
單硝酸異山梨酯是一種治療冠心病和心絞痛的常用藥物，經(jīng)多年臨床使用療效確切。其主要作用機(jī)理為擴(kuò)張靜脈容量血管和外周阻力血管，使心臟前后負(fù)荷下降，而減少心肌耗氧量，該藥具有生物利用度高，個(gè)體差異小，半衰期長，療效顯著的特點(diǎn)，對(duì)冠心病和心絞痛的預(yù)防優(yōu)于硝酸甘油和消心痛。近年研究表明，單硝酸異山梨酯的擴(kuò)冠在抗心絞痛特別是抗心肌梗塞方面具有重要作用。這是因?yàn)樵擃愃幬锏臄U(kuò)冠作用主要發(fā)生在粗大冠脈，正常情況下，粗大冠脈對(duì)血流的阻力僅占總冠阻力的5％，其變化對(duì)冠脈流量無明顯影響，但當(dāng)冠狀動(dòng)脈硬化致器質(zhì)性高度狹窄和痙攣時(shí)，其阻力占冠脈阻力的比例明顯增加，是導(dǎo)致急性心肌梗塞的重要原因，故此時(shí)粗大冠脈的擴(kuò)張是防止心肌梗塞的重要途徑。
市場(chǎng)上現(xiàn)有的單硝酸異山梨酯注射劑在長期存放過程中，單硝酸異山梨酯易發(fā)生降解，導(dǎo)致制劑的含量下降和有關(guān)物質(zhì)增多，產(chǎn)生這種現(xiàn)象的原因在于單硝酸異山梨酯容易在酸性或堿性環(huán)境中水解，為抑制單硝酸異山梨酯的水解，生產(chǎn)廠家在注射劑中添加了丙二醇、甘油等作為穩(wěn)定劑，但穩(wěn)定劑的用藥安全性沒有充分的保障，同時(shí)由于需要高溫滅菌，產(chǎn)品的穩(wěn)定性不好，在滅菌后有關(guān)物質(zhì)增加明顯，而且在貯存過程中，藥物的水解不可避免。


發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供了一種單硝酸異山梨酯的凍干粉針劑及其制備方法。
本發(fā)明提供的單硝酸異山梨酯凍干粉針劑是在干燥的真空中進(jìn)行的，所得的產(chǎn)品質(zhì)地疏松，水分低，復(fù)溶性較好，能夠很快恢復(fù)藥液的原有特性，而且不需要添加丙二醇、甘油等穩(wěn)定劑，產(chǎn)品的安全性優(yōu)于注射液，在實(shí)驗(yàn)中我們還驚喜的發(fā)現(xiàn)，采用山梨醇作為賦形劑，能夠大大提高產(chǎn)品的穩(wěn)定性。
本發(fā)明在單硝酸異山梨酯凍干粉針制備過程中采用山梨醇作為賦形劑，用磷酸鹽緩沖溶液調(diào)節(jié)中間體溶液的PH值在6.5～7.5之間，抑制了主藥的水解，提高了主藥的穩(wěn)定性。將預(yù)凍起始溫度控制在-50℃，凍干過程中二次升華的溫度控制在5℃～15℃之間，來改善藥物的含量和有關(guān)物質(zhì)的穩(wěn)定性。
本發(fā)明提供的單硝酸異山梨酯凍干粉針劑，是由藥物活性成分單硝酸異山梨酯和山梨醇組成，在該凍干粉針劑的制備過程中采用酸堿緩沖溶液調(diào)節(jié)pH值。
本發(fā)明提供的單硝酸異山梨酯凍干粉針劑，其藥物活性成分與賦形劑重量比為1∶2～1∶5。
本發(fā)明提供的單硝酸異山梨酯凍干粉針劑，其酸堿緩沖溶液為磷酸鹽緩沖液，其PH為6.5～7.5。
本發(fā)明提供的單硝酸異山梨酯凍干粉針劑，凍干體積為2ml。
本發(fā)明提供的單硝酸異山梨酯凍干粉針劑，優(yōu)選的配方組成為 單硝酸異山梨酯20g 山梨醇40g～100g 磷酸鹽緩沖液(PH6.5～7.5) 適量 無菌注射用水加至 2000ml 凍干共制成1000瓶 本發(fā)明提供的單硝酸異山梨酯凍干粉針劑，最優(yōu)選的配方組成為 單硝酸異山梨酯20g 山梨醇80g 磷酸鹽緩沖液(PH7.0) 適量 無菌注射用水加至 2000ml 凍干共制成1000瓶 本發(fā)明提供一種單硝酸異山梨酯凍干粉針劑，其制備方法包含以下幾個(gè)步驟 (1)配制取適量注射用水加入賦形劑使之完全溶解，加入活性炭，吸附30min，過濾除炭，室溫下加入處方量的單硝酸異山梨酯，用酸堿緩沖溶液調(diào)節(jié)pH6.5～7.5之間，加注射用水至全量得中間體溶液，0.22um無菌微孔濾膜過濾除菌； (2)將中間體溶液進(jìn)行灌裝，檢查溶液澄明度，并迅速進(jìn)行半成品檢驗(yàn)，檢查合格后進(jìn)行灌裝； (3)凍干開啟凍干機(jī)對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行預(yù)凍，以3℃/min將制品溫度降至約-60℃～-40℃，保持此溫度5～8小時(shí)，待產(chǎn)品完全凍結(jié)實(shí)后，開始抽真空進(jìn)行凍干，然后逐步升高溫度至-10℃，使樣品中水分基本凍干，繼續(xù)升溫至15℃～30℃左右，保持此溫度約9h，凍干結(jié)束，全加塞出箱。
(4)軋蓋，成品檢驗(yàn)，入庫。
本發(fā)明的有益效果 (1)本發(fā)明在單硝酸異山梨酯凍干粉針制備過程中采用山梨醇作為支撐劑，用磷酸鹽緩沖溶液調(diào)節(jié)中間體溶液的PH值在6.5～7.5之間，抑制了主藥的水解，提高了主藥的穩(wěn)定性，加速試驗(yàn)6個(gè)月內(nèi)，本品含量穩(wěn)定，有關(guān)物質(zhì)變化較小，延長制劑的貯存期。
(2)本發(fā)明的穩(wěn)定性較注射液有明顯提高，并且還去掉了作為穩(wěn)定劑的丙二醇或甘油，提高了用藥安全性。
(3)藥物的穩(wěn)定性好，復(fù)溶性良好，具有很好的臨床療效。
(4)制備過程適合工業(yè)化生產(chǎn)。

具體實(shí)施例方式 下面通過具體實(shí)施例進(jìn)一步描述本發(fā)明，但所述的實(shí)施例僅用于舉例說明本發(fā)明而不限制本發(fā)明。
實(shí)施例1 1、處方組成 單硝酸異山梨酯20g 山梨醇40g 磷酸鹽緩沖液(pH為6.5) 100ml 無菌注射用水加至 2000ml 凍干共制成1000瓶 2、制備方法 (1)配制取1600ml注射用水加入山梨醇使之完全溶解，加入活性炭，常溫吸附30min，過濾除炭，室溫下加入處方量的單硝酸異山梨酯，再加入PH 6.5的磷酸鹽緩沖液(取磷酸二氫鉀0.68g，加0.1mol/L氫氧化鈉溶液15.2ml，用水稀釋至100ml)100ml，加注射用水至全量得中間體溶液，0.22um無菌微孔濾膜過濾除菌； (2)檢查中間體溶液澄明度，并迅速進(jìn)行半成品檢驗(yàn)，檢查合格后進(jìn)行灌裝； (3)凍干開啟凍干機(jī)對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行預(yù)凍，以3℃/min將制品溫度降至約-50℃，保持此溫度5小時(shí)，待產(chǎn)品完全凍結(jié)實(shí)后，開始抽真空進(jìn)行凍干，然后逐步升高溫度至-10℃，使樣品中水分基本凍干，繼續(xù)升溫至25℃左右，保持此溫度約9h，凍干結(jié)束，全加塞出箱。
(4)軋蓋，成品檢驗(yàn)，入庫。
實(shí)施例2 1、處方組成 單硝酸異山梨酯20g 山梨醇100g 磷酸鹽緩沖液(pH為7.5) 200ml 無菌注射用水加至 2000ml 凍干共制成1000瓶 2、制備方法 (1)配制取1600ml注射用水加入賦形劑使之完全溶解，加入活性炭，常溫吸附30min，過濾除炭，室溫下加入處方量的單硝酸異山梨酯，再加入PH 6.6的磷酸鹽緩沖液(取磷酸二氫鉀1.74g，磷酸氫二鈉2.7g與氯化鈉1.7g，加水溶解至400ml)200ml，加注射用水至全量得中間體溶液，0.22um無菌微孔濾膜過濾除菌； (2)檢查中間體溶液澄明度，并迅速進(jìn)行半成品檢驗(yàn)，檢查合格后進(jìn)行灌裝； (3)凍干開啟凍干機(jī)對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行預(yù)凍，以3℃/min將制品溫度降至約-60℃，保持此溫度7小時(shí)，待產(chǎn)品完全凍結(jié)實(shí)后，開始抽真空進(jìn)行凍干，然后逐步升高溫度至-10℃，使樣品中水分基本凍干，繼續(xù)升溫至25℃左右，保持此溫度約9h，凍干結(jié)束，全加塞出箱。
(4)軋蓋，成品檢驗(yàn)，入庫。
實(shí)施例3 1、處方組成 單硝酸異山梨酯20g 山梨醇80g 磷酸鹽緩沖液(pH為7.0) 100ml 無菌注射用水加至 2000ml 凍干共制成1000瓶 2、制備方法 (1)配制取1600ml注射用水加入山梨醇使之完全溶解，加入活性炭，常溫吸附30min，過濾除炭，室溫下加入處方量的單硝酸異山梨酯，再加入PH 7.0的磷酸鹽緩沖液(取磷酸二氫鉀0.68g，加0.1mol/L氫氧化鈉溶液29.1ml，加水稀釋至100ml)100ml，加注射用水至全量得中間體溶液，0.22um無菌微孔濾膜過濾除菌； (2)檢查中間體溶液澄明度，并迅速進(jìn)行半成品檢驗(yàn)，檢查合格后進(jìn)行灌裝； (3)凍干開啟凍干機(jī)對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行預(yù)凍，以3℃/min將制品溫度降至約-40℃，保持此溫度8小時(shí)，待產(chǎn)品完全凍結(jié)實(shí)后，開始抽真空進(jìn)行凍干，然后逐步升高溫度至-10℃，使樣品中水分基本凍干，繼續(xù)升溫至30℃左右，保持此溫度約9h，凍干結(jié)束，全加塞出箱。
(4)軋蓋，成品檢驗(yàn)，入庫。
實(shí)施例4 1、處方組成 單硝酸異山梨酯20g 甘露醇80g 磷酸鹽緩沖液(pH為7.0) 100ml 無菌注射用水加至 2000ml 凍干共制成1000瓶 2、制備方法 (1)配制取1600ml注射用水加入甘露醇使之完全溶解，加入活性炭，常溫吸附30min，過濾除炭，室溫下加入處方量的單硝酸異山梨酯，再加入PH 7.0的磷酸鹽緩沖液(取磷酸二氫鉀0.68g，加0.1mol/L氫氧化鈉溶液29.1ml，加水稀釋至100ml)100ml，，加注射用水至全量得中間體溶液，0.22um無菌微孔濾膜過濾除菌； (2)檢查中間體溶液澄明度，并迅速進(jìn)行半成品檢驗(yàn)，檢查合格后進(jìn)行灌裝； (3)凍干開啟凍干機(jī)對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行預(yù)凍，以3℃/min將制品溫度降至約-40℃，保持此溫度8小時(shí)，待產(chǎn)品完全凍結(jié)實(shí)后，開始抽真空進(jìn)行凍干，然后逐步升高溫度至-10℃，使樣品中水分基本凍干，繼續(xù)升溫至30℃左右，保持此溫度約9h，凍干結(jié)束，全加塞出箱。
(4)軋蓋，成品檢驗(yàn)，入庫。
實(shí)施例5 1、處方組成 單硝酸異山梨酯20g 右旋糖酐4080g 磷酸鹽緩沖液(pH為7.0)100ml 無菌注射用水加至 2000ml 凍干共制成1000瓶 2、制備方法 (1)配制取1600ml注射用水加入右旋糖酐40使之完全溶解，加入活性炭，常溫吸附30min，過濾除炭，室溫下加入處方量的單硝酸異山梨酯，再加入PH7.0的磷酸鹽緩沖液(取磷酸二氫鉀0.68g，加0.1mol/L氫氧化鈉溶液29.1ml，加水稀釋至100ml)100ml，，加注射用水至全量得中間體溶液，0.22um無菌微孔濾膜過濾除菌； (2)檢查中間體溶液澄明度，并迅速進(jìn)行半成品檢驗(yàn)，檢查合格后進(jìn)行灌裝； (3)凍干開啟凍干機(jī)對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行預(yù)凍，以3℃/min將制品溫度降至約-40℃，保持此溫度8小時(shí)，待產(chǎn)品完全凍結(jié)實(shí)后，開始抽真空進(jìn)行凍干，然后逐步升高溫度至-10℃，使樣品中水分基本凍干，繼續(xù)升溫至30℃左右，保持此溫度約9h，凍干結(jié)束，全加塞出箱。
(4)軋蓋，成品檢驗(yàn)，入庫。
實(shí)施例6 1、處方組成 單硝酸異山梨酯20g 葡萄糖80g 磷酸鹽緩沖液(pH為7.0) 100ml 無菌注射用水加至 2000ml 凍干共制成1000瓶 2、制備方法 (1)配制取1600ml注射用水加入葡萄糖使之完全溶解，加入活性炭，常溫吸附30min，過濾除炭，室溫下加入處方量的單硝酸異山梨酯，再加入PH7.0的磷酸鹽緩沖液(取磷酸二氫鉀0.68g，加0.1mol/L氫氧化鈉溶液29.1ml，加水稀釋至100ml)100ml，，加注射用水至全量得中間體溶液，0.22um無菌微孔濾膜過濾除菌； (2)檢查中間體溶液澄明度，并迅速進(jìn)行半成品檢驗(yàn)，檢查合格后進(jìn)行灌裝； (3)凍干開啟凍干機(jī)對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行預(yù)凍，以3℃/min將制品溫度降至約-40℃，保持此溫度8小時(shí)，待產(chǎn)品完全凍結(jié)實(shí)后，開始抽真空進(jìn)行凍干，然后逐步升高溫度至-10℃，使樣品中水分基本凍干，繼續(xù)升溫至30℃左右，保持此溫度約9h，凍干結(jié)束，全加塞出箱。
(4)軋蓋，成品檢驗(yàn)，入庫。
下面通過實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步說明本發(fā)明的效果 取實(shí)施例1～6的樣品和市售單硝酸異山梨酯注射液分別進(jìn)行加速試驗(yàn)，結(jié)果見表1. 表1 加速試驗(yàn)結(jié)果
本發(fā)明采用山梨醇做為支撐劑，與市售單硝酸異山梨酯注射液和采用其他賦形劑的凍干制劑相比，有效抑制了主藥的水解，產(chǎn)品穩(wěn)定性大幅提高，同時(shí)采用酸堿緩沖溶液調(diào)節(jié)中間體溶液的pH，保證藥物溶液的穩(wěn)定性，并通過嚴(yán)格控制凍干參數(shù)得到了穩(wěn)定性和復(fù)溶性良好的凍干粉針劑，主藥含量和有關(guān)物質(zhì)在加速試驗(yàn)過程中基本不變。
權(quán)利要求
1.一種單硝酸異山梨酯凍干粉針劑，其特征在于該粉針劑是由藥物活性成分單硝酸異山梨酯和藥學(xué)上可接受的其它賦形劑組成，在該凍干粉針劑的制備過程中采用酸堿緩沖溶液調(diào)節(jié)pH至6.5～7.5。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的單硝酸異山梨酯凍干粉針劑，其特征在于所述的賦形劑為山梨醇。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的單硝酸異山梨酯凍干粉針劑，其特征在于藥物活性成分與賦形劑的重量比為1∶2～1∶5。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的單硝酸異山梨酯凍干粉針劑，其特征在于所述的酸堿緩沖溶液為磷酸鹽緩沖液。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的單硝酸異山梨酯凍干粉針劑，其特征在于凍干體積為2ml。
6.根據(jù)權(quán)利要求1～5所述的單硝酸異山梨酯凍干粉針劑，其特征在于配方組成為
單硝酸異山梨酯 20g
山梨醇 40g～100g
磷酸鹽緩沖液(PH6.5～7.5) 適量
無菌注射用水加至 2000ml
凍干共制成1000瓶
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的單硝酸異山梨酯凍干粉針劑，其特征在于配方組成為
單硝酸異山梨酯 20g
山梨醇 80g
磷酸鹽緩沖液(7.0) 適量
無菌注射用水加至2000ml
凍干共制成1000瓶
8.一種制備權(quán)利要求1所述的單硝酸異山梨酯凍干粉針劑的方法，包含以下幾個(gè)步驟；
(1)配制取適量注射用水加入山梨醇使之完全溶解，加入活性炭，吸附30min，過濾除炭，室溫下加入處方量的單硝酸異山梨酯，用磷酸鹽緩沖溶液調(diào)節(jié)pH在6.5～7.5之間，加注射用水至全量得中間體溶液，0.22um無菌微孔濾膜過濾除菌；
(2)將中間體溶液進(jìn)行灌裝，檢查溶液澄明度，并迅速進(jìn)行半成品檢驗(yàn)，檢查合格后進(jìn)行灌裝；
(3)凍干開啟凍干機(jī)對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行預(yù)凍，以3℃/min將制品溫度降至約-60℃～-40℃，保持此溫度5～8小時(shí)，待產(chǎn)品完全凍結(jié)實(shí)后，開始抽真空進(jìn)行凍干，然后逐步升高溫度至-10℃，使樣品中水分基本凍干，繼續(xù)升溫至15℃～30℃左右，保持此溫度約9h，凍干結(jié)束，全加塞出箱。
(4)軋蓋，成品檢驗(yàn)，入庫。
全文摘要
本發(fā)明屬于醫(yī)藥制劑技術(shù)領(lǐng)域，提供一種單硝酸異山梨酯的凍干粉針劑及其制備方法。本發(fā)明在單硝酸異山梨酯凍干粉針制備過程中采用山梨醇作為支撐劑，用酸堿緩沖溶液調(diào)節(jié)中間體溶液的pH值在6.5～7.5之間，抑制了主藥的水解，提高了主藥的穩(wěn)定性，將預(yù)凍起始溫度控制在-50℃以下，凍干過程中二次升華的溫度控制在5℃～15℃之間，來改善藥物的含量和有關(guān)物質(zhì)的穩(wěn)定性，本發(fā)明得到一種穩(wěn)定的單硝酸異山梨酯凍干粉針劑，該粉針劑降低了毒性，具有很好的臨床療效。
文檔編號(hào)A61K9/19GK101816636SQ20101014862
公開日2010年9月1日 申請(qǐng)日期2010年3月20日 優(yōu)先權(quán)日2010年3月20日
發(fā)明者趙志全 申請(qǐng)人:山東新時(shí)代藥業(yè)有限公司