專利名稱：：納米微粒貝特制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種納米微粒組合物，它包括一種貝特(fibrate)，優(yōu)選非諾貝特或其鹽。此納米微粒貝特顆粒的有效平均粒徑小于約2000nm，此貝特優(yōu)選非諾貝特。
背景技術(shù)：
：A、納米微粒組合物相關(guān)背景納米微粒組合物是美國專利5，145，684(簡稱“‘684專利”)首先描述的微粒，它由在其表面吸附有非交聯(lián)表面穩(wěn)定劑的溶解性差的治療或診斷藥劑組成。’684專利未描述貝特的納米微粒組合物。下列文獻描述了納米微粒組合物的生產(chǎn)方法，例如美國專利5，518，187和5，862，999，兩者均為“研磨藥用物質(zhì)的方法”；美國專利5，718，388“研磨藥用物質(zhì)的連續(xù)方法”；以及美國專利5，510，118“含有納米微粒的治療組合物的制備方法”。下列文獻也描述了納米微粒組合物，例如美國專利5，298，262“應(yīng)用離子濁點改性劑防止消毒過程中微粒聚集”；美國專利5，302，401“在冷凍干燥過程中降低粒徑增大的方法”；美國專利5，318，767“應(yīng)用于醫(yī)學成像的X線造影組合物”；美國專利5，326，552“應(yīng)用高分子量非離子表面活性劑的納米微粒X線血池造影劑的新制劑”；美國專利5，328，404“應(yīng)用碘化芳族丙二酯的X線成像方法”；美國專利5，336，507“帶電磷脂用于減少納米顆粒聚集”；美國專利5，340，564“含有OlinIO-G防止顆粒聚集并提高穩(wěn)定性的制劑”；美國專利5，346，702“應(yīng)用非離子濁點改性劑在消毒過程中使納米微粒聚集最小化”；美國專利5，349，957“很小的磁性-葡聚糖顆粒的制備及磁特性”；美國專利5，352，459“純化表面改性劑用于防止消毒過程中的顆粒聚集”；美國專利5，399，363和5，494，683，兩者均為“表面修飾的抗癌納米顆粒”；美國專利5，401，492“不溶于水的非磁性錳顆粒用作磁共振增強劑”；美國專利5，429，824“四丁酚醛用作納米微粒穩(wěn)定劑”；美國專利5，447，710“生產(chǎn)應(yīng)用高分子量非離子表面活性劑的納米微粒X線血池造影劑的方法”；美國專利5，451，393“用于醫(yī)學成像的X線造影組合物”；美國專利5，466，440“口服胃腸診斷X線造影劑與藥物可接受粘土聯(lián)合應(yīng)用的制劑”；美國專利5，470，583“含有帶電磷脂以減少聚集的納米顆粒組合物的制備方法”；美國專利5，472，683“納米微粒診斷性混合氨基甲酸酐用作血池和淋巴系統(tǒng)顯影的X線造影劑”；美國專利5，500,204“納米微粒診斷性二聚物用作血池和淋巴系統(tǒng)顯影的X線造影劑”；美國專利5，518，738“納米微粒NSAID制劑”；美國專利5，521，218“納米微粒iododipamide衍生物用作X線造影劑”；美國專利5，525，328“納米微粒診斷性diatrizoxy酯X線造影劑用于血池和淋巴系統(tǒng)顯影”；美國專利5，543，133“含有納米顆粒的X線造影組合物的制備方法”；美國專利5，552，160“表面修飾的NSAID納米顆粒”；美國專利5，560，931“納米微粒分散體的化合物在可消化油或脂肪酸中的制齊U”；美國專利5，565，188“聚亞烷基嵌段共聚物用作納米顆粒的表面改性劑”；美國專利5，569，448“硫酸化非離子嵌段共聚物表面活性劑用作納米顆粒組合物的穩(wěn)定劑涂層”；美國專利5，571，536“納米微粒分散體的化合物在可消化油或脂肪酸中的制劑”；美國專利5，573，749“納米微粒診斷性混合羧基酸酐用作血池和淋巴系統(tǒng)顯影的X線造影劑”;美國專利5，573，750“診斷性成像X線造影劑”；美國專利5，573，783“具有保護性外涂層的可再分散納米微粒膜基質(zhì)”；美國專利5，580，579“應(yīng)用高分子量線性聚環(huán)氧乙烷聚合物穩(wěn)定的納米顆粒在消化道內(nèi)進行位點特異性吸附”；美國專利5，585，108“口服胃腸治療劑與藥物可接受粘土聯(lián)合應(yīng)用的制劑”；美國專利5，587，143“環(huán)氧丁烷-環(huán)氧乙烷嵌段共聚物表面活性劑用作納米微粒組合物的穩(wěn)定劑涂層”；美國專利5，591，456“用羥丙基纖維素研磨的萘普生用作分散穩(wěn)定劑”；美國專利5，593，657“非離子和陰離子穩(wěn)定劑穩(wěn)定的鋇鹽新制劑”；美國專利5，622，938“用于納米晶體的糖基表面活性劑”；美國專利5，628，981“口服胃腸診斷性X線造影劑和口服胃腸治療劑的改進制劑”；美國專利5，643，552“納米微粒診斷性混合碳酸酐用作血池和淋巴系統(tǒng)顯影的X線造影劑”；美國專利5，718，388“研磨藥用物質(zhì)的連續(xù)方法”；美國專利5，718，919“含有布洛芬R(_)對映體的納米顆粒”；美國專利5，747’001“含有倍氯米松納米顆粒分散體的氣溶膠”；美國專利5，834，025“納米微粒制劑靜脈內(nèi)給藥誘導的不良生理反應(yīng)的減少”；美國專利6，045，829“應(yīng)用纖維素表面穩(wěn)定劑的艾滋病病毒(HIV)蛋白酶抑制劑的納米晶體制劑”；美國專利6，068，858“應(yīng)用纖維素表面穩(wěn)定劑的艾滋病病毒(HIV)蛋白酶抑制劑的納米晶體制劑的生產(chǎn)方法”；美國專利6，153，225“納米微粒萘普生的注射制劑”；美國專利6，165，506“納米微粒萘普生的新固體劑型”；美國專利6，221，400“應(yīng)用艾滋病病毒(HIV)蛋白酶抑制劑納米晶體制劑治療哺乳動物的方法”；美國專利6，264，922“含有納米顆粒分散體的霧化氣溶膠”；美國專利6，267，989“防止納米顆粒組合物中晶體生長和顆粒聚集的方法”；美國專利6，270，806"PEG-衍生的類脂用作納米微粒組合物的表面穩(wěn)定劑”；美國專利6，316，029“快速裂解固體口服劑型”；美國專利6，375，986“含有聚合表面穩(wěn)定劑和琥珀酸二辛酯磺酸鈉協(xié)同組合物的固體劑型納米微粒組合物”；美國專利6，428，814“具有陽離子表面穩(wěn)定劑的納米微粒組合物”；美國專利6，431，478“小型磨”；以及美國專利6，432，381“靶向藥物遞送至上和/或下消化道的方法”，所有這些在此引用為參考文獻。另外，2002年1月31日公開的美國專利申請20020012675A1“控釋納米微粒組合物”描述了納米微粒組合物，它在此也引用為參考文獻。下列文獻描述了非晶形小顆粒組合物，例如美國專利4，783，484“用作抗微生物劑的微粒組合物及其應(yīng)用”；美國專利4，826，689“由水不溶性有機化合物生產(chǎn)大小均勻的顆粒的方法”；美國專利4，997，454“由不溶性化合物生產(chǎn)大小均勻的顆粒的方法”；美國專利5，741,522“內(nèi)部夾帶氣泡的大小均勻的超小非聚集多孔顆粒及方法”；和美國專利5，776，496“增強超聲反散射的超小多孔顆?！?。B、非諾貝特的相關(guān)背景本發(fā)明的組合物包括貝特，優(yōu)選非諾貝特。非諾貝特，亦即2-[4-(4_氯苯甲酰)苯氧基]-2-甲基-丙酸，1-甲基乙基酯，它是一種脂質(zhì)調(diào)節(jié)藥。此化合物是不溶于水的。參BThePhysicians'sDeskReference，56thEd.，pp.513—516(2002)。下列文獻描述了非諾貝特，例如，美國專利3，907，792“苯氧基-烷基-羧酸衍生物及其制備”；美國專利4，895，726“非諾貝特的新劑型”；美國專利6，074，670和6，277，405，兩者均為“生物利用度高的非諾貝特藥用組合物及其制備方法”。美國專利3，907，792描述了一類包含非諾貝特的苯氧基_烷基羧酸化合物。美國專利4，895，726描述了一種膠囊治療組合物，它可用于口服治療高脂血癥和高膽固醇血癥，此組合物包括微粒非諾貝特。美國專利6，074，670涉及瞬間釋放非諾貝特組合物，它包括微粒非諾貝特和至少一種惰性水溶性載體。美國專利4，739，101描述了一種生產(chǎn)非諾貝特的方法。美國專利6，277，405涉及具有特殊溶解曲線的微粒非諾貝特組合物。另外，2002年3月28日公布的國際公布TO02/24193“穩(wěn)定的貝特微?！泵枋隽撕辛字奈⒘７侵Z貝特組合物。最后，2002年9月6日公布的國際公布W002/067901“減小禁食作用的貝特-他汀組合物”描述了一種微粒非諾貝特組合物，它含有一種磷脂和一種羥甲戊二酸單酰CoA(HMG-CoA)還原酶抑制劑或他汀。W001/80828“改進水不溶性藥物顆粒的方法”和國際公布W002/24193“穩(wěn)定的貝特微?！泵枋隽松a(chǎn)水溶性差藥物的小顆粒組合物的方法。此方法需要制備藥物和一種或多種表面活性劑的混合物，然后將此藥物混合物加熱至這種水溶性差藥物的熔點或熔點以上。然后均化這種加熱的懸浮液。這種加熱方法的應(yīng)用是有害的，因為將藥物加熱至它的熔點會破壞此藥物的晶體結(jié)構(gòu)。一旦冷卻，藥物可能會為非晶形，或者再結(jié)晶為不同的異構(gòu)形式，因此產(chǎn)生一種物理和結(jié)構(gòu)與所需不同的組合物。這種“不同的”的組合物可具有不同的藥理學特性。這是很重要的，因為美國食品藥品監(jiān)管局(USFDA)對一種藥物的批準需要此藥物是穩(wěn)定的，而且可用可重復的方法進行生產(chǎn)。2003年2月20日公布的W003/013474“非諾貝特納米微粒制劑”描述了含有維生素ETGPS(聚乙二醇(PEG)衍生的維生素E)的貝特組合物。此參考文獻的貝特組合物含有貝特和維生素ETPGS的顆粒，其平均直徑約為100nm-900nm(W003/013474第8頁12-15行)，D50為350-750nm,D99為500-900nm(W003/013474第9頁11-13行)(組合物50%顆粒低于“D5(l”，組合物99%顆粒低于D99)。此參考文獻沒有描述與禁食比較，進食時給藥所述組合物具有最小或沒有變異性。大量臨床研究表明總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)和載脂蛋白B(apoB)水平升高與人動脈粥樣硬化相關(guān)。載脂蛋白B是一種LDL膜復合物。類似地，高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)及其運輸復合物，載脂蛋白A(apoA2和apoAll)水平下降與動脈粥樣硬化的進展有關(guān)。流行病學研究已經(jīng)確認心血管發(fā)病率和死亡率與TC、LDL-C和甘油三酯的水平成正比，而與HDL-C的水平成反比。非諾貝酸是非諾貝特的活性代謝物，它使接受治療患者的總膽固醇、LDL膽固醇、載脂蛋白B、總甘油三酯和富含甘油三酯脂蛋白(VLDL)下降。另外，應(yīng)用非諾貝特治療可升高高密度脂蛋白(HDL)和載脂蛋白AI和載脂蛋白All。參見ThePhysicians'sDeskReference,56thEd.，pp.513—516(2002)。因為貝特，包括非諾貝特是不溶于水的，所以其重要的生物利用度會成為問題。另外，常用的貝特，包括非諾貝特，其制劑隨患者進食或禁食狀態(tài)的不同而表現(xiàn)出明顯不同的作用。最后，為了獲得所需的治療作用，常用的貝特，包括非諾貝特，其制劑需要相當大的劑量。本領(lǐng)域需要納米微粒貝特制劑，它可克服這些和其它與現(xiàn)有常用微晶貝特制劑相關(guān)的難題。本發(fā)明可符合這些需要。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明涉及包含貝特的納米微粒組合物，貝特優(yōu)選非諾貝特。此組合物包含一種貝特，優(yōu)選非諾貝特，還包含至少一種表面穩(wěn)定劑，它吸附在此貝特顆粒的表面上。這種納米微粒貝特顆粒有效平均粒徑小于約2000nm，此貝特優(yōu)選非諾貝特。本發(fā)明的優(yōu)選劑型為固體劑型，盡管可應(yīng)用藥物可接受的任何劑型。本發(fā)明的另一方面涉及包含本發(fā)明納米微粒貝特組合物的藥用組合物，此貝特優(yōu)選為非諾貝特。此藥用組合物包含貝特、至少一種表面穩(wěn)定劑和一種藥物可接受的載體，以及需要的任何賦形劑，此貝特優(yōu)選為非諾貝特。本發(fā)明的一個實施方式包含貝特組合物，此貝特優(yōu)選非諾貝特，其中貝特的藥動學曲線不受服用此組合物的受試者進食或禁食狀態(tài)的影響，特別是按照美國食品藥品監(jiān)管局和相應(yīng)的歐洲管理機構(gòu)(EMEA)制定的Cma!^nAUC指導原則所確定的曲線。本發(fā)明的另一方面涉及納米微粒貝特組合物，與常規(guī)微晶貝特制劑相比，其藥動學曲線得到改善，諸如Tmax、Cfflax和AUC，此貝特優(yōu)選為非諾貝特。在另一實施方式中，本發(fā)明包含一種貝特組合物，此貝特優(yōu)選非諾貝特，其中此組合物在禁食狀態(tài)應(yīng)用于受試者與進食狀態(tài)應(yīng)用于受試者是生物等效的，特別是按照美國食品藥品監(jiān)管局和相應(yīng)的歐洲管理機構(gòu)(EMEA)制定的Cma!^nAUC指導原則所確定的曲線。本發(fā)明的另一個實施方式涉及納米微粒貝特組合物，此貝特優(yōu)選非諾貝特，此組合物另外還包含一種或多種用于治療血脂異常、高脂血癥、高膽固醇血癥、心血管病癥或相關(guān)的疾病的化合物。本發(fā)明的另一個實施方式包括，但不限于，納米微粒貝特制劑，此貝特優(yōu)選為非諾貝特，與常規(guī)非納米微粒制劑相比，特別是與非諾貝特制劑，諸如TRIGOR(I60mg片或200mg膠囊微晶非諾貝特制劑)相比，這種納米微粒貝特制劑具有下面一種或多種特性(1)片劑或其它固體劑型的尺寸較??；(2)獲得相同藥理學作用所需的藥物劑量較小；(3)生物利用度提高；(4)進食給藥時納米微粒貝特組合物的藥動學曲線與禁食時給藥的曲線基本上相似，此貝特優(yōu)選為非諾貝特；(5)此納米微粒貝特組合物的溶解速率提高，此貝特優(yōu)選為非諾貝特；和(6)為生物粘附貝特組合物，此貝特優(yōu)選為非諾貝特。本發(fā)明還公開了生產(chǎn)本發(fā)明納米微粒貝特組合物的方法，此貝特優(yōu)選為非諾貝特。這種方法包括在足以提供納米微粒貝特組合物，優(yōu)選為非諾貝特組合物的條件下，將貝特，優(yōu)選非諾貝特與至少一種表面穩(wěn)定劑接觸一段時間。在貝特大小減小之前、之中或者之后，可將這樣一種或多種表面穩(wěn)定劑與貝特，優(yōu)選非諾貝特接觸。本發(fā)明還涉及應(yīng)用本發(fā)明納米微粒貝特組合物的治療方法，此貝特優(yōu)選為非諾貝特，所治療疾病諸如為高膽固醇血癥、高甘油三酯血癥、冠心病和周圍血管疾病(包括癥狀性頸動脈疾病)。本發(fā)明的組合物可用作原發(fā)性高膽固醇血癥或混合性血脂異常(FredricksonIla型和lib型)成人患者降低LDL_C、TC、甘油三酯和ApoB的飲食療法的輔助治療。此組合物也可用作高甘油三酯血癥(FredricksonIV型和V型高脂血癥)成人患者飲食療法的輔助治療。血清甘油三酯水平明顯升高(例如>2000mg/dl)可使發(fā)生胰腺癌的危險升高。這些方法包括給受試者應(yīng)用治療有效量的本發(fā)明納米微粒貝特組合物，此貝特優(yōu)選為非諾貝特。對于本領(lǐng)域技術(shù)人員來說，應(yīng)用本發(fā)明納米微粒組合物的其它治療方法都是熟知的。前面的一般性說明和后面的詳細說明都舉例和解釋性的，而且它們都將對權(quán)利要求的本發(fā)明做進一步的解釋。根據(jù)下面本發(fā)明的詳細說明，本領(lǐng)域技術(shù)人員將易于明白其它目的、優(yōu)勢和新特征。附圖的簡要說明附圖1顯示單劑服用下列藥物后在120分鐘時間段內(nèi)的非諾貝酸濃度(Pg/ml)(a)將單劑160mg納米微粒非諾貝特片應(yīng)用于禁食受試者；(b)將單劑160mg納米微粒非諾貝特片應(yīng)用于高脂飲食的受試者；(c)將200mg微晶(TRICOR;AbbottLaboratories,AbbottPark,IL)膠囊應(yīng)用于低脂飲食的受試者；和附圖2顯示單劑服用下列藥物后在24小時時間段內(nèi)的非諾貝酸濃度(Pg/ml)(a)將單劑160mg納米微粒非諾貝特片應(yīng)用于禁食受試者；(b)將單劑160mg納米微粒非諾貝特片應(yīng)用于高脂飲食的受試者；(c)將200mg微晶(TRIG0R)膠囊應(yīng)用于低脂飲食的受試者。詳細說明本發(fā)明涉及包含貝特的納米微粒組合物，此貝特優(yōu)選為非諾貝特。這些組合物包含一種貝特和至少一種吸附在此藥物表面上的表面穩(wěn)定劑，此貝特優(yōu)選為非諾貝特。此納米微粒貝特顆粒有效的平均粒徑小于2000nm，此貝特優(yōu)選為非諾貝特。如’684專利所述，并如下面實施例所證明，不是每種表面穩(wěn)定劑和活性劑的組合都會產(chǎn)生穩(wěn)定的納米微粒組合物。驚喜地發(fā)現(xiàn)可產(chǎn)生穩(wěn)定的納米微粒貝特制劑，此貝特優(yōu)選為非諾貝特。與貝特常規(guī)非納米微粒制劑相比，特別是與諸如TRIG0R(微晶非諾貝特的片劑或膠囊)的非諾貝特的制劑相比，本發(fā)明納米微粒貝特制劑的優(yōu)勢，優(yōu)選納米微粒非諾貝特制劑的優(yōu)勢包括，但不限于(1)片劑或其它固體劑型的尺寸較?。?2)獲得同等藥理學作用所需的藥物劑量較??；(3)生物利用度提高；(4)進食給藥時納米微粒貝特組合物的藥動學曲線與禁食時給藥的曲線基本上相似，此貝特優(yōu)選為非諾貝特；(5)藥動學曲線得到改善；(6)進食給藥與禁食給藥相比，此納米微粒貝特組合物是生物等效的，此貝特優(yōu)選為非諾貝特；(7)此納米微粒貝特組合物的溶解速率提高，此貝特優(yōu)選為非諾貝特；(8)為生物粘附貝特組合物，此貝特優(yōu)選為非諾貝特；(9)此納米微粒貝特組合物可與治療血脂異常、高脂血癥、高膽固醇血癥、心血管疾病或相關(guān)疾病的其它活性劑協(xié)同應(yīng)用，此貝特優(yōu)選為非諾貝特。本發(fā)明還包括納米微粒貝特組合物以及一種或多種無毒的生理上可接受的載體、輔助劑或賦形劑，它們統(tǒng)稱為載體，此貝特優(yōu)選為非諾貝特。制備這些組合物，以用于胃腸外注射(例如靜脈內(nèi)、肌肉內(nèi)或皮下注射)，以固體、液體或氣溶膠形式口服給藥，陰道給藥，鼻給藥，直腸給藥，眼給藥，局部給藥(粉末、軟膏或滴劑)，頰給藥，腦池內(nèi)給藥，腹膜內(nèi)給藥或表面給藥等等。本發(fā)明的優(yōu)選劑型為固體劑型，盡管可應(yīng)用藥物可接受的任何劑型。固體劑型的實例包括，但不限于片劑、膠囊、小藥囊、錠劑、粉劑、丸劑或顆粒劑，而且此固體劑型可為，例如快熔劑型、控釋劑型、凍干劑型、延遲釋放劑型、延期釋放劑型、脈動釋放劑型、混合性速釋和控釋劑型或者它們的組合。優(yōu)選固體片劑。在此應(yīng)用幾個定義對本發(fā)明進行描述，這些定義如下，而且在整個申請書中均相同。在此應(yīng)用時，“大約”的意思將會被本領(lǐng)域普通技術(shù)人員理解，而且在應(yīng)用它的上下文中將會在某范圍內(nèi)變化。如果上下文中出現(xiàn)本領(lǐng)域普通技術(shù)人員不清楚的此名詞的應(yīng)用時，“大約”的意思將為特定名詞的至多士10%。對于穩(wěn)定的貝特顆粒，優(yōu)選非諾貝特顆粒，當在此應(yīng)用時，“穩(wěn)定的”包括，但不限于一種或多種下列參數(shù)(1)這些貝特顆粒未出現(xiàn)顆粒間吸引力引起的明顯的絮凝或聚結(jié)，或者超時后粒徑明顯的增大；(2)這些貝特顆粒的物理結(jié)構(gòu)沒有隨時間發(fā)生諸如非晶相至結(jié)晶相的轉(zhuǎn)變，此貝特優(yōu)選非諾貝特；(3)這些貝特顆粒，優(yōu)選非諾貝特顆?；瘜W上是穩(wěn)定的；和/或(4)在制備本發(fā)明納米微粒中，不對此貝特進行熔點或之上的加熱步驟。A本發(fā)明貝特組合物的優(yōu)選特性1、提高的生物利用度本發(fā)明貝特制劑，優(yōu)選非諾貝特制劑，在同一貝特的相同劑量下具有提高的生物利用度，并且與先前常規(guī)貝特制劑相比，優(yōu)選與先前常規(guī)非諾貝特制劑相比，它所需要的劑量較小。例如，如下面實施例6所示，按照管理當局指導原則，禁食狀態(tài)下應(yīng)用160mg納米微粒非諾貝特片與進食狀態(tài)下應(yīng)用200mg常規(guī)微晶非諾貝特膠囊(TRIC0R)不是生物等效的。根據(jù)美國FDA指導原則，如果AUC和C-的90%可信區(qū)間(CI)在0.80至1.25之間，那么兩種產(chǎn)品或方法是生物等效的(T_測定值與管理當局規(guī)定的生物等效性無關(guān))。按照歐洲EMEA指導原則，為了顯示兩種化合物或給藥條件之間的生物等效性，AUC的90%CI必須在0.80至1.25之間，Cmax的90%CI必須在0.70至1.43之間。因為非生物等效性意指納米微粒非諾貝特劑型的藥物吸收性明顯較大，所以它是有意義的。為使納米微粒非諾貝特劑型與常規(guī)微晶非諾貝特劑型(例如TRIG0R)是生物等效的，這種納米微粒非諾貝特劑型將不得不含有明顯較少的藥物。因此，此納米微粒非諾貝特劑型明顯提高了此藥物的生物利用度。另外，如下面實施例6所示，進食狀態(tài)下應(yīng)用160mg納米微粒非諾貝特片與進食狀態(tài)下應(yīng)用200mg常規(guī)微晶非諾貝特膠囊(TRIC0R)是生物等效的。因此，此納米微粒非諾貝特劑型獲得與常規(guī)微晶非諾貝特劑型(例如TRIC0R)相同的藥理學作用所需的藥物較少。所以，納米微粒非諾貝特劑型與常規(guī)微晶非諾貝特劑型(例如TRIG0R)相比，其生物利用度得到提高。本發(fā)明貝特組合物較大的生物利用度可使其固體劑型尺寸較小。對于諸如老年、少年和嬰兒的患者群體來說，這是特別有意義的。在本發(fā)明的一個實施方式中，公開了一種穩(wěn)定的固體劑型非諾貝特組合物，它含有(a)治療有效劑量的145mg非諾貝特或其鹽顆粒；和(b)與其表面相關(guān)的至少一種表面穩(wěn)定劑。此組合物的特性包括⑴此非諾貝特顆粒的有效平均粒徑小于約2000nm;(ii)這種固體劑型與160mgTRICOR片是生物等效的，其中生物等效性的確立是根據(jù)C_和AUC兩者的90%可信區(qū)間在0.80至1.25之間，或者AUC的90%可信區(qū)間在0.80至1.25之間，Cmax的90%可信區(qū)間在0.70至1.43之間；(iii)此固體劑型比TRIG0R片約小10%。在本發(fā)明的另一個實施方式中，公開了一種穩(wěn)定的固體劑型非諾貝特組合物，它含有(a)治療有效劑量的48mg非諾貝特顆?；蚱潲}；和(b)與其表面相關(guān)的至少一種表面穩(wěn)定劑。此組合物的特性包括(i)此非諾貝特顆粒的有效平均粒徑小于約2000nm；(ii)這種固體劑型與54mgTRICOR片是生物等效的，其中生物等效性的確立是根據(jù)Cmax和AUC兩者的90%可信區(qū)間在0.80至1.25之間，或者AUC的90%可信區(qū)間在0.80至1.25之間，Cmax的90%可信區(qū)間在0.70至1.43之間；(iii)此固體劑型比TRIC0R片約小10%。2、改善的藥動學曲線本發(fā)明還提供了貝特組合物，優(yōu)選非諾貝特組合物，當它應(yīng)用于哺乳動物受試者時，具有可期望的藥動學曲線。此貝特組合物，優(yōu)選非諾貝特組合物的可期望的藥動學曲線包括下列參數(shù)(1)在哺乳動物受試者血漿中測定時，貝特的Tmax，優(yōu)選非諾貝特的Tmax小于約6至8小時。優(yōu)選地，在給藥后此藥動學曲線的Tmax參數(shù)小于約6小時，小于約5小時，小于約4小時，小于約3小時，小于約2小時，小于約1小時，或者小于約30分鐘。在此所用的這種可期望的藥動學曲線是在貝特，優(yōu)選非諾貝特的初始給藥后測定的?？砂凑障旅嫠龊捅绢I(lǐng)域?qū)I(yè)技術(shù)人員已知的方法配制這些組合物。目前市售非諾貝特制劑包括片劑，即AbbottLaboratories銷售的TRICOR片。按照TRIG0R片的說明書，它的藥動學曲線含有參數(shù)，諸如Tmax中位數(shù)為6-8小時(PhysiciansDeskReference,56thEd.，2002)。因為此化合物實際上是不溶于水的，所以不能測定TRIC0R片的絕對生物利用度(PhysiciansDeskReference,56thEd.，2002)。本發(fā)明組合物至少改進了貝特，優(yōu)選非諾貝特的藥動學曲線的Tmax參數(shù)。在用相同貝特的標準市售制劑進行的藥動學比較試驗中，此標準制劑例如為AbbottLaboratories的非諾貝特的TRIC0R片，本發(fā)明優(yōu)選的貝特制劑，優(yōu)選非諾貝特制劑的Tmax不大于貝特標準市售制劑Tmax的約90%、約80%、約70%、約60%、約50%、約30%或約25%，此標準制劑例如為非諾貝特的TRIC0R片。具有所需的藥動學曲線的任何制劑均適于本方法的應(yīng)用。具有這種曲線的制劑的示例類型為納米微粒貝特，優(yōu)選納米微粒非諾貝特的液體分散體、凝膠、氣溶膠、軟膏、霜齊U、固體劑型等。本發(fā)明的優(yōu)選實施方式中，本發(fā)明非諾貝特組合物包含非諾貝特或其鹽，當將其以約160mg的劑量應(yīng)用于人時，其AUC約為139μβ/πι1.1ι。在本發(fā)明的另一個優(yōu)選實施方式中，本發(fā)明的非諾貝特組合物包含非諾貝特，而且當應(yīng)用于人時，其禁食狀態(tài)下的Cmax大于高脂飲食(HFF)條件下的0_。3、本發(fā)明貝特組合物的藥動學曲線不受攝取此組合物的受試者進食或禁食狀態(tài)的影響本發(fā)明包括貝特組合物，優(yōu)選非諾貝特組合物，其中當應(yīng)用于人時，此貝特的藥動學曲線基本上不受攝取該組合物的受試者進食或禁食狀態(tài)的影響。此意味著，當此納米微粒貝特組合物，優(yōu)選非諾貝特組合物在進食狀態(tài)下應(yīng)用與在禁食狀態(tài)下應(yīng)用比較時，在藥物吸收的量或藥物吸收的速率方面，基本上不存在差異。對于常規(guī)非諾貝特制劑，即TRIC0R，當與食物一起應(yīng)用時，非諾貝特的吸收增加約35%。常規(guī)非諾貝特制劑中觀察到的這種吸收上的顯著差異是不希望的。本發(fā)明的貝特制劑，優(yōu)選非諾貝特制劑克服了這個難題，因為當應(yīng)用于人時，此貝特制劑減小或者優(yōu)選基本上消除了進食與禁食之間吸收水平的顯著差異。本發(fā)明的優(yōu)選實施方式中，本發(fā)明的非諾貝特組合物含有約145mg非諾貝特，而且當應(yīng)用于人時它的食物作用最小，或者沒有食物作用。本發(fā)明的另一個實施方式中，本發(fā)明的非諾貝特組合物含有約48mg非諾貝特，而且當應(yīng)用于人時它的食物效應(yīng)最小，或者沒有食物效應(yīng)。如實施例6所示，當應(yīng)用于人時，進食狀態(tài)和禁食狀態(tài)下本發(fā)明非諾貝特組合物的藥動學參數(shù)是相同的。特別是，進食與禁食狀態(tài)相比，藥物吸收的速率或量方面基本上沒有差異。因此，當應(yīng)用于人時，本發(fā)明的貝特組合物，優(yōu)選非諾貝特組合物基本上消除了食物對貝特的藥動學的作用?；旧舷澄镒饔玫膭┬停湟嫣幇ㄊ故茉囌吒奖?，因此提高受試者的依從性，因為此受試者不需要在服藥時確保是否進食。這是有意義的，因為受試者依從性的下降，此藥物治療的疾病可加重，此疾病即為對諸如非諾貝特等貝特依從性差的心血管疾病。4、進食狀態(tài)與禁食狀態(tài)給藥時本發(fā)明貝特組合物的生物等效性本發(fā)明還包括一種貝特組合物，優(yōu)選非諾貝特組合物，其中受試者在禁食狀態(tài)下應(yīng)用此組合物與在進食狀態(tài)下是生物等效的?！吧锏刃浴笔前凑誙SFDA指導原則Cmax和AUC兩者的90%可信區(qū)間(Cl)為0.80至1.25確定的，或者是按照EMEA指導原則AUC的90%CI為0.80至1.25和Cmax的90%CI為0.70至1.43確定的。本發(fā)明貝特組合物，優(yōu)選非諾貝特組合物在進食狀態(tài)和禁食狀態(tài)下吸收方面的差異，優(yōu)選小于約35%，小于約30%，小于約25%，小于約20%，小于約15%，小于約10%，小于約5%或者小于約3%。如實施例6所示，按照指導原則，本發(fā)明非諾貝特組合物在禁食狀態(tài)下給藥與在進食狀態(tài)下給藥是生物等效的。按照USFDA指導原則，如果Cmax(達峰濃度)和AUC(濃度時間曲線下面積)的90%可信區(qū)間(Cl)為0.80至1.25，則兩種藥品或方法是生物等效的。在歐洲，生物等效性試驗是兩種產(chǎn)品或方法的AUC的90%CI為0.80至1.25和Cmax的90%CI為0.70至1.43。本發(fā)明貝特組合物，優(yōu)選非諾貝特組合物在進食與禁食狀態(tài)下給藥的比較符合美國和歐洲兩者的指導原則。5、本發(fā)明貝特組合物的溶解曲線本發(fā)明貝特組合物，優(yōu)選非諾貝特組合物具有意外的溶解曲線。因為溶解越快，通常起效越快，且生物利用度越大，所以優(yōu)選快速溶解的活性劑。為了改善貝特和微粒非諾貝特的生物利用度和溶解曲線，提高此藥物的溶解將是有用的，這樣可使水平接近100%。本發(fā)明貝特組合物，優(yōu)選非諾貝特組合物的溶解曲線中，在約5分鐘內(nèi)，至少約20%的組合物被溶解。在本發(fā)明的另一個實施方式中，約5分鐘內(nèi)，至少約30%或約40%的貝特組合物，優(yōu)選非諾貝特組合物被溶解。在本發(fā)明其它實施方式中，在約10分鐘內(nèi)，優(yōu)選至少約40%、約50%、約60%、約70%或約80%的貝特組合物，優(yōu)選非諾貝特組合物被溶解。最后，在本發(fā)明的另一個實施方式中，在約20分鐘內(nèi)，優(yōu)選至少約70%、約80%、約90%或約100%的貝特組合物，優(yōu)選非諾貝特組合物被溶解。優(yōu)選在有鑒別性的介質(zhì)中測定溶解性。對于胃液中溶解曲線非常不同的兩種產(chǎn)品，這種溶解介質(zhì)將會產(chǎn)生兩種非常不同的溶解曲線；即此溶解介質(zhì)可預測一種組合物的體內(nèi)溶解性。示例溶解介質(zhì)為含有0.025M表面活性劑十二烷基硫酸鈉的水介質(zhì)。通過分光光度測定法可測定溶解的量?？蓱?yīng)用轉(zhuǎn)盤法(歐洲藥典)測定溶解性。6、本發(fā)明貝特組合物的再分散曲線本發(fā)明貝特組合物，優(yōu)選非諾貝特組合物的另一特征是這些組合物的再分散，這樣使再分散的貝特顆粒的有效平均粒徑小于約2微米。這是重要的，因為如果給藥后本發(fā)明納米微粒貝特組合物未再分散為基本上為納米微粒的粒徑，那么此劑型可喪失其益處，此益處是將此貝特配制為納米微粒粒徑而獲得的。這是因為納米微?；钚詣┙M合物受益于此活性劑小的粒徑；如果應(yīng)用后此活性劑未再分散為小顆粒，那么因為此納米微粒系統(tǒng)存在非常高的表面自由能，而且熱力學推動力使自由能全面減少，則形成“成塊”或成團的活性劑顆粒。隨著這種成團顆粒的形成，此劑型生物利用度可下降到此納米微粒活性劑液相分散形式的生物利用度之下。另外，本發(fā)明納米微粒貝特組合物，優(yōu)選非諾貝特組合物在應(yīng)用于諸如人或動物的哺乳動物后，如生物相關(guān)水介質(zhì)中的重建/再分散所示，它們顯示出顯著的納米微粒貝特顆粒的再分散作用，這樣再分散貝特顆粒的有效平均粒徑小于2微米。這種生物相關(guān)水介質(zhì)可為具有所需離子強度和PH的任意水介質(zhì)，所需離子強度和pH是此介質(zhì)生物相關(guān)性的基礎(chǔ)。這種所需的離子強度和PH代表人體的生理條件。例如，這種生物相關(guān)水介質(zhì)可為電解質(zhì)水溶液或任意鹽、酸或堿的水溶液，或者它們的組合，它們均具有所需的pH和離子強度。生物相關(guān)pH在本領(lǐng)域是眾所周知的。例如，在胃中，pH的范圍為略低于2(但通常大于1)至4或5。在小腸中pH可為4至6，在結(jié)腸中pH可為6至8。生物相關(guān)離子強度在本領(lǐng)域也是所熟知的。禁食狀態(tài)下胃液的離子強度約為0.1M，而禁食狀態(tài)下腸液的離子強度約為0.14。例如參見Lindahl等的“CharacterizationofFluidsfromtheStomachandProximalJejunuminMenandWomen",Pharm.Res.,14(4):497_502(1997)。相信試驗溶液的pH和離子強度比特殊的化學內(nèi)容更關(guān)鍵。因此，可通過強酸、強堿、鹽、單個或多個共軛酸堿對(即弱酸和此酸相應(yīng)的鹽)、一元和多元電解質(zhì)等的眾多組合獲得適宜的PH和離子強度值。代表性電解質(zhì)溶液可為，但不限于HC1溶液，濃度約為0.001至0.1M；NaCl溶液，濃度約為0.001至0.1M；以及它們的混合物。例如，電解質(zhì)溶液可為，但不限于約0.1M或更低的HC1，約0.01M或更低的HC1，約0.001M或更低的HC1，約0.1M或更低的NaCl，約0.01M或更低的NaCl，約0.001M或更低的NaCl，以及它們的混合物。這些電解質(zhì)溶液中，0.01MHC1和/或0.1MNaCl是禁食狀態(tài)下最有代表性的人體生理條件，因為它是近端胃腸道的pH和離子強度條件。0.001MHC1、0.01MHC1和0.1MHC1的電解質(zhì)濃度分別相當于pH3、pH2禾口pH1。因此，0.01MHC1溶液模擬胃中典型的酸條件。0.lMNaCl溶液提供合理的近似于整個機體離子強度的條件，包括胃腸液的條件，盡管大于0.1M的濃度可用于模擬進食狀態(tài)下人胃腸道內(nèi)的條件。具有所需pH和離子強度的鹽、酸、堿或其組合的示例溶液，包括但不限于磷酸/磷酸鹽+鹽酸的鈉、鉀和鈣鹽；乙酸/乙酸鹽+鹽酸的鈉、鉀和鈣鹽；碳酸/碳酸氫鹽+鹽酸的鈉、鉀和鈣鹽；以及檸檬酸/檸檬酸鹽+鹽酸的鈉、鉀和鈣鹽。在本發(fā)明的其它實施方式中，按照光散射法、顯微鏡檢查法或其它適宜的方法進行測定，本發(fā)明再分散貝特顆粒，優(yōu)選非諾貝特顆粒(再分散在生物相關(guān)水介質(zhì)或任意其它適宜介質(zhì)中的)有效平均粒徑小于約1900nm，小于約1800nm，小于約1700nm，小于約1600nm,小于約1500nm,小于約1400nm,小于約1300nm,小于約1200nm,小于約llOOnm,小于約lOOOnm，小于約900nm，小于約800nm，小于約700nm，小于約600nm，小于約500nm，小于約400nm，小于約300nm，小于約250nm，小于約200nm，小于約150nm，小于約lOOnm，小于約75nm或小于約50nmo應(yīng)用本領(lǐng)域已知任意適宜的方法可對再分散性進行試驗。例如參見美國專利6，375，986“含有聚合表面穩(wěn)定劑和琥珀酸二辛酯磺酸鈉的協(xié)同聯(lián)合物的固體劑型納米微粒組合物”的實施例部分。7、生物粘合性貝特組合物本發(fā)明生物粘合性貝特組合物，特別是非諾貝特組合物包括至少一種陽離子表面穩(wěn)定劑，下面對其進行更詳細的描述。貝特，特別是非諾貝特的生物粘合制劑對生物表面，諸如粘膜具有特別的生物粘合力。術(shù)語生物粘合力指兩種生物表面或者一種生物表面和一種合成表面之間的任意相互吸引力。在生物粘合納米微粒組合物條件下，術(shù)語生物粘合力用于描述納米微粒貝特組合物，特別是非諾貝特組合物和生物基質(zhì)(即胃腸粘蛋白、肺組織、鼻粘膜等)之間的粘合力。例如參見美國專利6，428，814“具有陽離子表面穩(wěn)定劑的生物粘合性納米微粒組合物”，在此特別將其引用為參考文獻?；旧洗嬖趦煞N解釋這種生物粘合現(xiàn)象的機理機械或物理相互作用和化學相互作用。其中第一種為機械或物理機理，它包括生物粘合實體和受體組織之間的物理咬合或相互貫穿，這是由生物粘合表面良好的潤濕、生物粘合聚合物的膨脹、生物粘合實體穿透至組織表面的縫隙中、或者生物粘合組合物鏈與那些粘膜或其它相關(guān)組織相互貫穿而產(chǎn)生的。生物粘合第二種可能的機理包括引入諸如離子引力、偶極力、范德華相互作用和氫鍵等力。是這種形式的生物粘合力主要構(gòu)成本發(fā)明納米微粒貝特組合物，優(yōu)選非諾貝特組合物的生物粘合特性。但是，物理和機械相互作用也可在這種納米微粒組合物的生物粘合中起到次要作用。本發(fā)明生物粘合性貝特組合物，優(yōu)選非諾貝特組合物可用于利于將這些組合物應(yīng)用于生物表面的任何情況。這些生物粘合性貝特組合物，優(yōu)選非諾貝特組合物以一種連續(xù)而均勻的膜覆蓋靶表面，人裸眼看不見這種膜。生物粘合貝特組合物，優(yōu)選非諾貝特組合物延緩此組合物的通過，而且某些貝特顆粒還可能粘附在組織上，而不粘附于粘液細胞，因此使暴露于貝特的時間延長，由此增加施用劑量的吸收和生物利用度。8、與其它活性劑聯(lián)合應(yīng)用的貝特組合物本發(fā)明貝特組合物，優(yōu)選非諾貝特組合物另外還包括一種或多種化合物，這些化合物是用于治療脂質(zhì)異常、高脂血癥、高膽固醇血癥、心血管疾病或相關(guān)病癥，或者貝特組合物，優(yōu)選非諾貝特組合物可與這種化合物聯(lián)合應(yīng)用。這些化合物的實例，包括但不限于他汀類或HMGCoA還原酶抑制劑和抗高血壓藥物。抗高血壓藥物的實例，包括但不限于利尿劑(“利水藥”)、0阻滯劑、a阻滯劑、a阻滯劑、交感神經(jīng)抑制劑、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)抑制劑、鈣通道阻滯劑、血管緊張素受體阻滯劑(正式藥物名稱為血管緊張素-2-受體拮抗劑，簡稱“沙坦類”)。他汀類或HMGCoA還原酶抑制劑的實例，包括但不限于洛伐他?。黄辗ニ?；斯伐他?。籿elostatin；阿伐他汀(LipitOr)和其它6_[2_(取代的吡咯基)烷基]吡喃-2-酮及其衍生物，它們公開于美國專利4，647，576;氟伐他汀(LeSCOl)；fluindostatin(SandozXU-62-320)；甲基二羥戊酮衍生物的吡唑類似物，它們公開于PCT申請W086/03488；rivastatin和其它吡啶二羥基庚烯酸，它們公開于歐洲專利491226A；Searle的SC-45355(—種3-取代的戊二酸衍生物)；二氯乙酸鹽；甲基二羥戊酮的咪唑類似物，它們公開于PCT申請W086/07054；3-羧基-2-羥基-丙烷-膦酸衍生物，它們公開于法國專利2，596，393;2，3-二-取代的吡咯，呋喃和噻吩衍生物，它們公開于歐洲專利申請0221025；甲基二羥戊酮的萘基類似物，它們公開于美國專利4，686，237；八氫化萘，諸如美國專利4，499，289公開的那些；莫維諾林(洛伐他汀)的酮類似物，它們公開于歐洲專利申請0，142，146A2；膦酸化合物；以及其它HMGCoA還原酶抑制劑。B.組合物本發(fā)明提供的組合物包括貝特顆粒，優(yōu)選非諾貝特顆粒，和至少一種表面穩(wěn)定劑。表面穩(wěn)定劑優(yōu)選被吸附在貝特顆粒的表面上，優(yōu)選非諾貝特顆粒的表面上，或與其結(jié)合。可用于此處的表面穩(wěn)定劑，優(yōu)選物理性地附著在納米微粒貝特顆粒的表面上，或者與其結(jié)合，但不與此貝特顆?；蚱浔旧戆l(fā)生化學反應(yīng)。此表面穩(wěn)定劑單個吸附的分子本質(zhì)上沒有分子間的交聯(lián)。本發(fā)明還包括貝特組合物，優(yōu)選非諾貝特組合物，和一種或多種無毒性生理可接受的載體、輔助劑或賦形劑，它們統(tǒng)稱為載體。可配制這些組合物，用于胃腸外注射(例如靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、皮下)，以固體、液體或氣溶膠形式口服，陰道給藥，鼻腔給藥，直腸給藥，眼給藥，局部給藥(粉劑、軟膏或滴劑)，頰給藥，腦池內(nèi)給藥，腹膜內(nèi)給藥或表面給藥等。1、貝特顆粒在此應(yīng)用時，術(shù)語“貝特”指此處所述方法中可用的任意苯氧酸(fabricacid)衍生物，例如非諾貝特。非諾貝特是一種貝特化合物，其它實例為苯扎貝特、芐氯貝特、比尼貝特、ciplofibrate、克利貝特、氯貝特、氯貝酸、依托貝特、吉非貝齊、尼可貝特、吡貝特、ronifibrate、雙貝特、洛尼特等。參見美國專利6，384，062。通常，貝特用于下列疾病，諸如高膽固醇血癥、混合性脂血癥、高甘油三酯血癥、冠心病和周圍血管疾病(包括癥狀性頸動脈疾病)，并用于胰腺炎的預防。非諾貝特還可有助于防止血中高水平甘油三酯引起的胰腺炎(胰腺炎癥)的發(fā)展。已知貝特可用于治療腎衰竭(美國專利4，250，191)。貝特還可用于通常使用脂質(zhì)調(diào)節(jié)劑的其它指征。在此應(yīng)用時，術(shù)語“非諾貝特”指非諾貝特(2-[4-(4_苯甲酰氯)苯氧基]-2-甲基_丙酸，1"甲基乙基酯)或其鹽。非諾貝特是本領(lǐng)域所熟知的，而且任一普通技術(shù)人員都可輕易地識別它。它用于降低血中甘油三酯(脂肪類物質(zhì))水平。具體地說，非諾貝特降低升高的LDL-C、TC、甘油三酯和Apo-B，并提高HDL-C。已經(jīng)證實此藥物可作為高甘油三酯血癥的輔助治療，高甘油三酯血癥的特征是血漿中極低密度脂蛋白(VLDL)水平升高。非諾貝特在人體中的作用機理尚不清楚。非諾貝酸是非諾貝特的活性代謝物，它可明顯降低血漿甘油三酯，這是通過抑制甘油三酯合成，引起釋放至循環(huán)中的VLDL減少，還可通過刺激富含甘油三酯脂蛋白(即VLDL)的分解代謝而實現(xiàn)的。非諾貝特通過增加尿酸的尿路排泄，還降低高尿酸個體和正常個體的血清尿酸水平。因為常規(guī)微晶非諾貝特實際上不溶于適于注射的水介質(zhì)，所以不能測定其絕對生物利用度。但是，非諾貝特可在胃腸道得到較好地吸收。在健康志愿者口服給藥后，約60%單劑量常規(guī)放射標記的非諾貝特(即TRIC0R)出現(xiàn)在尿中，主要為非諾貝酸和它的葡糖醛酸共軛物，而且25%在糞便中排泄。參見httD//www,rxlist.com/cgi/generic3/fenofibrate~cp.htm?？诜o藥后，非諾貝特被酯酶快速水解為活性代謝物非諾貝酸；在血漿中沒有檢測到未轉(zhuǎn)變的非諾貝特。非諾貝酸主要與葡糖醛酸進行共軛結(jié)合，然后在尿中被排泄。小量非諾貝酸在羰基部分被還原為二苯基甲醇代謝物，此代謝物轉(zhuǎn)而與葡糖醛酸共軛結(jié)合，并在尿中被排泄。Id.2、表面穩(wěn)定劑為貝特選擇表面穩(wěn)定劑是重要的，并需要廣泛的實驗來實現(xiàn)所需的制劑。因此，本發(fā)明涉及的意外發(fā)現(xiàn)即是可生產(chǎn)納米微粒貝特組合物，優(yōu)選非諾貝特組合物。本發(fā)明可應(yīng)用一種以上表面穩(wěn)定劑的組合。本發(fā)明可使用的有用表面穩(wěn)定劑包括但不限于已知的有機和無機藥用賦形劑。這些賦形劑包括各種聚合物、低分子低聚物、天然產(chǎn)物和表面活性劑。表面穩(wěn)定劑包括非離子、陰離子、陽離子、離子和兩性離子表面活性劑?？捎糜诒景l(fā)明的表面穩(wěn)定劑的代表性實例包括但不限于羥丙基甲基纖維素(即現(xiàn)在所謂的羥丙甲纖維素)、羥丙基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、十二烷基硫酸鈉、琥珀酸二辛酯磺酸鹽、明膠、酪蛋白、卵磷脂(磷脂)、右旋糖酐、阿拉伯樹膠、膽固醇、黃芪膠、硬脂酸、苯扎氯銨、硬脂酸鈣、甘油單硬脂酰酯、十六醇十八醇混合物、cetomacrogol乳化蠟、脫水山梨醇酯、聚氧乙烯烷基醚(例如聚乙二醇醚，諸如cetomacrogol1000)、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、聚氧乙烯脫水山梨醇脂肪酸酯(例如市售Tweens，諸如Tween20和Tween80(ICISpecialityChemicals))；聚氧乙烯(例如Carbowaxs3550和934(UnionCarbide))、聚氧乙烯硬脂酸酯、膠態(tài)二氧化硅、磷酸鹽、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙甲纖維素鄰苯二甲酸酯、非晶性纖維素、硅酸鋁鎂、三乙醇胺、聚乙烯醇(PVA)、含環(huán)氧乙烷和甲醛的4-(1，1，3，3_四甲基丁基)-苯酚聚合物(亦即四丁酚醛(tyloxapol)、四丁酚醛(superione)和三硝基甲苯(triton))、泊洛沙姆(例如PluroniCSF68和F108，它們是環(huán)氧乙烷和氧化丙烯的嵌段共聚物)；poloxamines(例如Tetronic908，亦即Poloxamine908,它是將環(huán)氧丙烷和環(huán)氧乙烷順序加至乙二胺而衍生的四功能嵌段共聚物(BASFWyandotteCorporation,Parsippany,N.J.))；Tetronicl508(T-1508)(BASFffyandotteCorporation)，TritonsX_200，它是烷基芳基聚醚磺酸酯(RohmandHaas)；Crodestas10，它是蔗糖硬脂酸酯和蔗糖二硬脂酸酯的混合物(CrodaInc.)；p_異壬基苯氧基聚_(縮水甘油)，亦即01in-10G或Surfactant10~G(01inChemicals,Stamford,CT)；CrodestasSL—40(Croda,Inc.)；和SA90HC0，它是C18H37CH2(CON(CH3)_CH2(CHOH)4(CH20H)2(EastmanKodakCo.)；癸酰-N-甲基glucamide；n_癸基3_D_卩比喃葡糖苷；n_癸基3_D_卩比喃麥芽糖苷；n_十二烷基3-D-吡喃葡糖苷；n-十二烷基0-D-麥芽苷；庚酰-N-甲基glucamide；n-庚基-0-D-吡喃葡糖苷；n-庚基0-D-硫葡糖苷；n-己基0-D-吡喃葡糖苷；壬酰_N_甲基glucamide；n-noyl^-D-吡喃葡糖苷；辛酰_N_甲基glucamide；n-辛基-0-D-吡喃葡糖苷；辛基3-D-硫吡喃葡糖苷；PEG-磷脂，PEG-膽固醇，PEG-膽固醇衍生物，PEG-維生素A，PEG-維生素E，溶菌酶，乙烯吡咯烷酮和醋酸乙烯酯的無規(guī)共聚物等。如果需要的話，可將本發(fā)明納米微粒貝特組合物，優(yōu)選非諾貝特組合物配制為無磷脂的?？捎玫年栯x子表面穩(wěn)定劑的實例包括但不限于聚合物、生物聚合物、多糖、纖維素、藻酸鹽、磷脂和非聚合化合物，諸如兩性離子穩(wěn)定劑、聚_n-甲基吡啶鐺、氯化anthryul吡啶鐺、陽離子磷脂、殼聚糖、聚賴氨酸、聚乙烯咪唑、溴化己二甲銨、溴化三甲銨聚甲基丙烯酸甲酯(PMMTMABr)、溴化己基二苯乙酮基三甲銨(HDMAB)和二甲基硫酸聚乙烯吡咯烷酮-2-二甲基氨基乙基異丁烯酸酯。其它可用的陽離子穩(wěn)定劑，包括但不限于陽離子脂質(zhì)、锍、鱗和季銨化合物，諸如硬脂酰三甲基氯化銨、溴化苯甲基-二(2-氯乙基)乙基銨、氯化或溴化椰子油三甲銨、氯化或溴化椰子油甲基二羥乙基銨、氯化癸基三乙銨、氯化或溴化癸基二甲基羥乙基銨、氯化或溴化C12_15二甲基羥乙基銨、氯化或溴化椰子油二甲基羥乙基銨、十四烷基三甲基銨甲基硫酸酯、氯化或溴化十二烷基二甲基芐基銨、氯化或溴化十二烷基二甲基(氧乙烯)4銨、氯化N-烷基(C12_18)二甲基芐基銨、氯化N-烷基(C14_18)二甲基_芐基銨、氯化N-十四烷基二甲基芐基銨一水合物、氯化二甲基二癸基銨、氯化N-烷基和(C12_14)二甲基1-萘基甲基銨、三甲銨鹵化物、烷基-三甲銨鹽和二烷基-二甲銨鹽、氯化十二烷基三甲基銨、乙氧基化烷基酰氨基烷基二烷基銨鹽和/或乙氧基化三烷基銨鹽、氯化二烷基苯二烷基銨、氯化N-二癸基二甲基銨、氯化N-十四烷基二甲基芐基銨一水合物、氯化N-烷基(C12_14)二甲基1-萘基甲基銨和氯化十二烷基二甲基芐基銨、氯化二烷基苯烷基銨、氯化十二烷基三甲基銨、氯化烷基芐基甲基銨、溴化烷基芐基二甲基銨、溴化C12，C15，C17三甲基銨、氯化十二烷基芐基三乙基銨、氯化聚-二烯丙基二甲基銨(DADMAC)、氯化二甲基銨、烷基二甲基銨鹵化物、氯化三十六烷基甲基銨、溴化癸基三甲基銨、溴化十二烷基三乙基銨、溴化十四烷基三甲基銨、氯化甲基三辛基銨(ALIQUAT336)、P0LYQUAT10、溴化四丁基銨、溴化芐基三甲基銨、膽堿酯(諸如脂肪酸的膽堿酯)、苯扎氯銨、硬脂基二甲芐基氯化銨化合物(諸如氯化stearyltrimonium和氯化distearyldimonium)、溴化或氯化十六烷基吡啶鐺、季銨化聚氧乙基烷基胺鹵化物鹽、MIRAP0L和ALKAQUAT(AlkarilChemicalCompany)、烷基吡啶鐺鹽；胺，諸如烷基胺、二烷基胺、鏈烷醇胺、聚乙烯聚胺、N,N-二烷基氨基烷基丙烯酸酯，以及乙烯吡啶、胺鹽，諸如乙酸月桂胺、乙酸硬脂胺、烷基吡啶鐺鹽和烷基咪唑鐺鹽，以及氧化胺；亞氨基azolinium鹽；質(zhì)子化季銨丙烯酰胺；甲基化季銨聚合物，諸如聚[氯化二烯丙基二甲基銨]和聚-[氯化N-甲基乙烯吡啶鐺]；以及陽離子瓜耳膠。這些陽離子表面穩(wěn)定劑的實例和其它可用的陽離子表面穩(wěn)定劑描述于J.Cross禾口E.Singer白勺CationicSurfactants:AnalyticalandBiologicalEvaluation(MarcelDekker,1994)；P.禾口D.Rubingh(編者)的CationicSurfactants:PhysicalChemistry(MarcelDekker,1991)；以及J.Richmond的CationicSurfactantsOrganicChemistry(MarcelDekker,1990)中。非聚合表面穩(wěn)定劑是任意非聚合化合物，諸如苯扎氯銨，碳鐺化合物，磷鐺化合物，氧鐺化合物，halonium化合物，陽離子有機金屬化合物，四磷化合物，吡啶鐺化合物，苯胺化合物，銨化合物，羥銨化合物，伯銨化合物，仲銨化合物，叔銨化合物，以及式NRiiyy^w的季銨化合物。對于式殿龍1314(+)的化合物(i)R「R4中無一為CH3；(ii)R「R4中之一為CH3；(iii)R「R4中的三個為CH3；(iv)R「R4均為CH3；(v)RrR4中的兩個為CH3，RrR4中的一個為C6H5CH2，并且RfR4中的一個為7碳或7碳以下的烷基鏈；(vi)RrR4中的兩個為CH3，RrR4中的一個為C6H5CH2，并且禮-禮中的一個為19碳或19碳以上的烷基鏈；(Vii)R「R4中的兩個為CH3，并且R「R4中的一個為C6H5(CH2)n基團，其中n>1；(viii)RrR4中的兩個為013，禮-禮中的一個為C6H5CH2，并且RfR4中的一個包括至少一個雜原子；(ix)RrR4中的兩個為CH3，RrR4中的一個為C6H5CH2，并且隊-禮中的一個包括至少一個鹵素；(x)RrR4中的兩個為CH3，RrR4中的一個為C6H5CH2，并且禮-禮中的一個包括至少一個環(huán)片段；(xi)RrR4中的兩個為CH3，并且隊-禮中的一個為苯環(huán)；或者(xii)RrR4中的兩個為CH3，并且R「R4中的兩個為純脂族片段。這些化合物包括但不限于behenalkoniumchloride、芐索氯銨、氯化十六烷基吡啶鐺、behentrimoniumchloride、十二烷基二甲基芐基氯化銨、西他氯銨、西曲溴銨、十六烷三甲基氯化銨、cethylaminehydrofluoride,氯化氯烯丙基六亞甲基四胺(Quaternium-15)、distearyldimoniumchloride(Quaternium-5)、氣化十二;^基二甲基乙基節(jié)基(Quaternium-14)>Quaternium-22>Quaternium-26>Quaternium-18fl蒙月兌石、鹽酸氯化二甲基氨乙酯、鹽酸半胱氨酸、二乙醇銨P0E(10)油基醚磷酸鹽、二乙醇銨P0E(3)油基醚磷酸鹽、牛油脂肪氯化alkonium、二甲基二十八烷銨皂土、硬脂基二甲基芐基氯化銨、度米芬、地那銨苯甲酸鹽、十四烷基二甲基芐基氯化銨、十二烷基三甲基氯化銨、二鹽酸乙二胺、鹽酸胍、鹽酸吡哆辛、鹽酸iofetamine、鹽酸葡甲胺、甲基芐索氯銨、myrtrimoniumbromide、oleyltrimoniumchloride、聚季銨鹽-1、鹽酸普魯卡因、cocobetaine、stearalkoniumbentonite、stearalkoniumhectonite、硬月旨酉先三輕乙基丙二胺二氧氟化物、tallowtrimoniumchloride和溴化十六烷基三甲銨。在本發(fā)明的一個實施方式中，本發(fā)明優(yōu)選的一種或多種表面穩(wěn)定劑是下面所述適宜的任意表面穩(wěn)定劑，但不包括PEG-衍生的維生素E，它是非離子化合物。在本發(fā)明的另一個實施方式中，本發(fā)明優(yōu)選的一種或多種表面穩(wěn)定劑是下面所述適宜的任意表面穩(wěn)定劑，但不包括磷脂。最后，在本發(fā)明的另一個實施方式中，本發(fā)明優(yōu)選的一種或多種表面穩(wěn)定劑是USFDA歸類為GRAS(“通常認為安全”)的任意物質(zhì)。本發(fā)明優(yōu)選表面穩(wěn)定劑包括但不限于羥丙甲纖維素、琥珀辛酯鈉(D0SS)、PlasdoneS630(比例為6040的乙烯吡咯烷酮和醋酸乙烯酯的無規(guī)共聚物)、羥丙基纖維素SL(HPC-SL)、十二烷基硫酸鈉(SLS)以及它們的組合。表面穩(wěn)定劑特別優(yōu)選的組合包括但不限于羥丙甲纖維素和D0SS；PlasdoneS63Q和doss；hpc-sl和doss；以及羥丙甲纖維素、DOSS和SLS。這些表面穩(wěn)定劑可由市場購得和/或通過本領(lǐng)域已知技術(shù)進行制備。這些表面穩(wěn)定劑的大多數(shù)是已知的藥學賦形劑，美國制藥協(xié)會和大英制藥學會聯(lián)合出版的《藥學賦形劑手冊》(ThePharmaceuticalPress,2000)對它們進行了詳細描述，在此特別將其引用為參考文獻。3、其它藥學賦形劑本發(fā)明的藥學組合物也可包括一種或多種粘合劑、填充劑、潤滑劑、懸浮劑、增甜劑、調(diào)味劑、防腐劑、緩沖劑、濕潤劑、崩解劑、泡騰劑和其它賦形劑。這些賦形劑都是本領(lǐng)域已知的。填充劑的實例為乳糖一水合物、無水乳糖和各種淀粉；粘合劑的實例為各種纖維素和交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、微晶纖維素，諸如AvicelPHioi和AvieelPHi02，微晶纖維素和硅化微晶纖維素(ProSolvSMCC)。適宜的潤滑劑，包括作用于被壓縮粉末的流動性的藥劑，它們是的膠態(tài)二氧化硅，諸如Aerosi1200滑石、硬脂酸、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣和硅膠。增甜劑的實例是任意天然或人造增甜劑，諸如蔗糖、木糖醇、糖精鈉、甜蜜素、天冬甜素和acsuifame。調(diào)味劑的實例是Magnasweet(商標為MAFC0)、氣泡樹膠香料和果香香精等等。防腐劑的實例為山梨酸鉀；羥苯甲酸甲酯；羥苯甲酸丙酯；苯甲酸及其鹽；對羥基苯甲酸的其它酯，諸如對羥基苯甲酸丁酯；醇，諸如乙醇或苯甲醇；酚化合物，諸如苯酚；或者四元化合物，諸如苯扎氯銨。適宜的稀釋劑包括藥物可接受的惰性填料，諸如微晶纖維素、乳糖、磷酸氫鈣、糖類和/或上述原料的任意混合物。稀釋劑的實例包括微晶纖維素，諸如Avicelphioi和AvicelPHi02；乳糖，諸如乳糖一水合物、無水乳糖和PharmatoseDCL2i；磷酸氫鈣，諸如Emcompress丨甘露糖醇；淀粉；山梨糖醇；蔗糖和葡萄糖。適宜的崩解劑包括輕度交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、玉米淀粉、馬鈴薯淀粉、玉米淀粉和改性淀粉、croscarmellose鈉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、羥基乙酸淀粉鈉及其混合物。泡騰劑的實例為泡騰劑對，諸如有機酸和碳酸鹽或碳酸氫鹽。適宜的有機酸包括，例如檸檬酸、酒石酸、蘋果酸、富馬酸、脂肪酸、琥珀酸和海藻酸，以及酸酐和酸式鹽。適宜的碳酸鹽和碳酸氫鹽包括，例如碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀、碳酸鎂、甘氨酸碳酸鈉、L-賴氨酸碳酸鹽和精氨酸碳酸鹽?？商娲兀芍皇褂门蒡v劑對的碳酸氫鈉組分。4、納米微粒貝特粒徑本發(fā)明的組合物含有納米微粒貝特顆粒，優(yōu)選納米微粒非諾貝特顆粒，通過光散射法、顯微鏡檢查或其它適宜的方法進行測定，其有效平均粒徑小于約2000nm(即2微米)，小于約1900nm，小于約1800nm，小于約1700nm，小于約1600nm，小于約1500nm，小于約1400nm，小于約1300nm，小于約1200nm，小于約llOOnrn，小于約lOOOnrn，小于約900nm，小于約800nm，小于約700nm，小于約600nm，小于約500nm，小于約400nm，小于約300nm，小于約250nm,小于約200nm，小于約150nm，小于約100nm，小于約75nm，或小于約50nm。“有效平均粒徑小于約2000nm”的含義指通過上述技術(shù)進行測量，按重量計，至少50%貝特顆粒，優(yōu)選非諾貝特顆粒的粒徑小于此有效平均值，即小于約2000nm、1900nm、1800nm等。優(yōu)選地，至少約70%、約90%或約95%貝特顆粒，優(yōu)選非諾貝特顆粒的粒徑小于此有效平均值，即小于約2000nm、1900nm、1800nm、1700nm等。在本發(fā)明一個實施方式中，至少99%貝特顆粒(“D99”)的粒徑小于約500nm，小于約450nm，小于約400nm，小于約350nm，小于約300nm，小于約250nm，小于約200nm，小于約150nm或小于約lOOnm。在本發(fā)明另一個實施方式中，至少50%貝特顆粒(“D5(1”)的粒徑小于約350nm，小于約300nm，小于約250nm，小于約200nm，小于約150nm，小于約lOOmn或小于約75nm。在本發(fā)明的另一個實施方式中，此貝特組合物粒徑的均值小于約lOOnm，小于約75nm或者小于約50nm。在本發(fā)明中，納米微粒貝特組合物，優(yōu)選非諾貝特組合物的D50值是按重量計50%貝特顆粒低于此的粒徑。同樣，D90是按重量計90%貝特顆粒低于此的粒徑。5、貝特和表面穩(wěn)定劑的濃度貝特，優(yōu)選非諾貝特，與一種或多種表面穩(wěn)定劑的相對量可在較寬的范圍中變化。單個組分的最佳量例如可依賴于所選的特定貝特、親水親脂平衡(HLB)、熔點和穩(wěn)定劑水溶液的表面張力等。貝特，優(yōu)選非諾貝特的濃度按重量計，可約為此貝特和至少一種表面穩(wěn)定劑合計總重量的99.5%至0.001%，95%至0.1%，90%至0.5%，總重量中不包括其它賦形劑。至少一種表面穩(wěn)定劑的濃度按重量計，可約為此貝特和至少一種表面穩(wěn)定劑合計總干重的0.5%至99.999%，5.0%至99.9%，或10%至99.5%，總重量中不包括其它賦形劑。6、示例的納米微粒非諾貝特片劑本發(fā)明幾種示例的非諾貝特片劑如下。這些實施例并不是要在某些方面對權(quán)利要求進行限制，而是提供本發(fā)明示例的非諾貝特片劑，它們可按照本發(fā)明的方法進行應(yīng)用。這些示例片劑還可包括包衣劑。<table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table>的X線造影組合物的方法”；美國專利5，534，270“制備穩(wěn)定藥物納米顆粒的方法”;美國專利5，510，118“制備含有納米顆粒的治療組合物的方法”;以及美國專利5，470，583“制備含有帶電磷脂以減少聚集的納米顆粒組合物的方法”也描述了制備納米微粒組合物的方法，所有這些均在此特別引用為參考文獻。所得納米微粒貝特，優(yōu)選非諾貝特組合物或分散體可以固體或液體劑型應(yīng)用，諸如液體分散體、口服懸浮液、凝膠、氣溶膠、軟膏、霜劑、控釋劑、快熔劑、凍干劑、片劑、膠囊、延遲釋放劑、延長釋放劑、脈動釋放劑、即時釋放和控制釋放混合劑型等。在本發(fā)明的一個實施方式中，如果在生產(chǎn)此納米微粒組合物的過程中進行加熱，則將溫度保持在貝特，優(yōu)選非諾貝特的熔點下。1、研磨以獲得納米微粒貝特分散體研磨貝特，優(yōu)選非諾貝特，以獲得納米微粒分散體，此過程包括將此貝特顆粒分散在液體分散介質(zhì)中，此貝特在這種分散介質(zhì)中溶解性較差，然后在研磨劑存在的情況下，應(yīng)用機械方法，將此貝特的粒徑減小到所需的有效平均粒徑。分散介質(zhì)例如可為水、紅花油、乙醇、t-丁醇、甘油、聚乙二醇(PEG)、己烷或乙二醇。優(yōu)選的分散介質(zhì)為水。在至少一種表面穩(wěn)定劑存在的情況下可減小此貝特，優(yōu)選非諾貝特的粒徑?？商娲氖牵稍谀ズ暮髮⒋素愄仡w粒與一種或多種表面穩(wěn)定劑接觸。可在粒徑減小過程中將其它化合物加至此貝特/表面穩(wěn)定劑組合物中，這些化合物諸如為稀釋劑?？蛇B續(xù)或分批生產(chǎn)分散體。在本發(fā)明的一個實施方式中，在研磨過程中將貝特和一種或多種表面穩(wěn)定劑的混合物進行加熱。如果應(yīng)用聚合表面穩(wěn)定劑，則將溫度升高至此聚合表面穩(wěn)定劑的濁點之上，但低于此貝特的實際熔點或降低的熔點。對于大規(guī)模研磨過程來說，加熱可能是重要的，因為它可有助于一種或多種活性劑的增溶。2、沉淀以獲得納米微粒貝特組合物形成所需納米微粒貝特，優(yōu)選非諾貝特組合物的另一種方法是微量沉淀法。這種方法是在一種或多種表面穩(wěn)定劑和一種或多種膠體穩(wěn)定性提高表面活性劑存在，并且不含任何微量毒性溶劑或增溶的重金屬雜質(zhì)的情況下，制備溶解性較差活性劑的穩(wěn)定分散體。這種方法包括，例如(1)將貝特溶解在適宜的溶劑中；(2)將步驟(1)的制劑加至含有至少一種表面穩(wěn)定劑的溶液中；和(3)應(yīng)用適宜的非溶劑沉淀步驟(2)的制劑。如果存在任何形成的鹽，則在此方法后，可通過滲析或滲濾和用常規(guī)方法對此分散體的濃縮將其除去。3、均化以獲得納米微粒貝特組合物示例的制備活性劑納米微粒組合物的均化方法描述于美國專利5，510，118“制備含有納米顆粒的治療組合物的方法”。這種方法包括將貝特，優(yōu)選非諾貝特的顆粒分散在液體分散介質(zhì)中，然后對此分散體進行均化作用，將此貝特的粒徑減小到所需的有效平均粒徑?？稍谥辽僖环N表面穩(wěn)定劑存在的情況下減小此貝特的粒徑?？商娲氖?，可在磨耗之前或之后將此貝特顆粒與一種或多種表面穩(wěn)定劑接觸?？稍诹綔p小過程之前，之中或之后，將其它化合物加至此非諾貝特/表面穩(wěn)定劑組合物中，這些化合物諸如為稀釋劑?？蛇B續(xù)或分批生產(chǎn)分散體。D.應(yīng)用本發(fā)明貝特組合物的方法本發(fā)明提供了一種快速提高受試者的貝特，優(yōu)選非諾貝特血漿水平的方法。這種方法包括經(jīng)口服給受試者應(yīng)用有效量的含有貝特，優(yōu)選非諾貝特的組合物。當按照標準藥動學規(guī)程在禁食受試者中進行試驗時，此貝特組合物產(chǎn)生最大血漿濃度曲線的時間是在此組合物起始給藥后的約6小時內(nèi)，約5小時內(nèi)，約4小時內(nèi)，約3小時內(nèi)，約2小時內(nèi)，約1小時內(nèi)，或者約30分鐘內(nèi)。本發(fā)明的組合物可用于治療疾病，諸如高膽固醇血癥、高甘油三酯血癥、心血管疾病、冠心病和周圍血管疾病(包括癥狀性頸動脈病)。本發(fā)明組合物可作為原發(fā)性高膽固醇血癥或混合性血脂異常成人患者(FredricksonIIa型和IIb型)降低LDL-C、TC、甘油三酯和ApoB的飲食療法的輔助治療。本發(fā)明組合物也可作為高甘油三酯血癥成人患者(FredricksonIV型和V型高脂血癥)飲食療法的輔助治療。血清甘油三酯水平顯著升高(例如>2000mg/dL)，則可提高患胰腺炎的風險。本發(fā)明組合物也可用于通常應(yīng)用脂質(zhì)調(diào)節(jié)劑的其它指征。本發(fā)明非諾貝特組合物可通過各種常規(guī)方法應(yīng)用于受試者，這些方法包括但不限于口服、直腸、眼睛、胃腸外(例如靜脈內(nèi)、肌肉內(nèi)或皮下)、腦池內(nèi)、肺、陰道內(nèi)、腹膜內(nèi)、局部(例如粉末、軟膏或滴劑)給藥，或者作為頰或鼻噴霧劑給藥。在此應(yīng)用時，術(shù)語“受試者”是指動物、優(yōu)選哺乳動物，包括人或非人類動物。術(shù)語患者和受試者可互換使用。適于胃腸外注射的組合物可包括生理可接受的無菌水溶液或非水溶液、分散體、懸浮液或乳劑，和用于重建為無菌可注射溶液或分散體的無菌粉末。適宜的含水和非水載體、稀釋劑、溶劑或賦形劑的實例包括水、乙醇、多元醇(丙二醇、聚乙二醇、甘油等等)、它們適宜的混合物、植物油(諸如橄欖油)和可注射有機酯，諸如油酸乙酯。例如通過應(yīng)用諸如卵磷脂的涂層，通過在分散體條件下保持所需的粒徑，以及通過應(yīng)用表面活性劑，可保持其適當?shù)牧鲃有?。納米微粒貝特組合物，優(yōu)選非諾貝特組合物也可含有輔助劑，諸如防腐劑、濕潤齊、乳化劑和分散劑。通過各種抗菌劑和抗真菌劑可確保防止微生物的生長，它們諸如對羥基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸等。包括等滲藥劑也是可取的，這些等滲藥劑諸如糖、氯化鈉等。應(yīng)用延遲吸收的藥劑，諸如單硬脂酸鋁和明膠可延長這種可注射藥用形式的吸收。適于口服給藥的固體劑型包括但不限于膠囊、片劑、丸劑、粉末和顆粒。在這些固體劑型中，將活性劑與下列至少一種物質(zhì)進行混合(a)—種或多種惰性賦形劑(或載體)，諸如檸檬酸鈉或磷酸二鈣；(b)填充劑或增量劑，諸如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；(c)粘合劑，諸如羧甲基纖維素、alignates、明膠、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯膠；(d)濕潤劑，諸如甘油；(e)崩解劑，諸如瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯或木薯淀粉、海藻酸、某些復合硅酸鹽和碳酸鈉；(f)溶液阻滯劑，諸如石蠟；(g)吸收促進劑，諸如季銨化合物；(h)濕潤劑，諸如十六醇和甘油單硬脂酰酯；⑴吸附劑，諸如高嶺土和皂土；以及(j)潤滑劑，諸如滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、十二烷基硫酸鈉或它們的混合物。對于膠囊、片劑和丸劑來說，這些劑型還可包括緩沖劑。用于口服給藥的液體劑型包括藥物可接受的乳劑、溶液、懸浮液、糖漿和酏劑。除了貝特外，此液體劑型可包括本領(lǐng)域常用的惰性稀釋劑，諸如水或其它溶劑、增溶劑和乳化齊U。乳化劑實例為乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸芐酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺、諸如棉籽油、花生油、玉米胚油、橄欖油、蓖麻油和芝麻油等的油類、甘油、四氫糠醇、聚乙二醇、脫水山梨醇的脂肪酸酯、或者這些物質(zhì)的混合物等。除了這些惰性稀釋劑外，此組合物還可包括輔助劑，諸如濕潤劑、乳化劑和懸浮齊U、增甜劑、調(diào)味劑和加香劑。“治療有效量”在此用于貝特，優(yōu)選非諾貝特時，此劑量指可獲得特異藥理學反應(yīng)的劑量，這種反應(yīng)即是此貝特在大量需要此治療的受試者中用于治療的反應(yīng)。需要強調(diào)的是，當在特殊情況下給予特殊受試者“治療有效量”時，它不可能對特殊疾病的100%患者都有效，而且在治療此處所述的疾病時不會總是有效的，即使本領(lǐng)域?qū)I(yè)人員認為這種劑量是“治療有效量”。還應(yīng)當理解到，在特殊情況下，貝特劑量是按照口服劑量測定的，或者是參考血液中測定的藥物水平。任一普通技術(shù)人員將會認識到，可通過經(jīng)驗確定貝特，優(yōu)選非諾貝特的有效量，而且可以純形式應(yīng)用它，或者當存在這些形式時，其應(yīng)用形式可為藥物可接受的鹽、酯或前藥?？筛淖儽景l(fā)明納米微粒組合物中貝特，優(yōu)選非諾貝特的實際劑量水平，以獲得貝特的一種量，此量是可有效地獲得特殊組合物和方法所要達到的治療反應(yīng)的量。因此，所選擇的劑量水平依賴于所要的治療作用、給藥途徑、所用貝特的效力、所需的治療持續(xù)時間和其它因ο當可用于包裝每天用量時，劑量單位組合物可含有它們這種約數(shù)的這種量。但是應(yīng)當理解到，治療各種特殊患者的特殊劑量水平將依賴于多種因素要獲得細胞或生理反應(yīng)的類型和程度；所用特殊藥劑或組合物的活性；所用的特殊藥劑或組合物；患者的年齡、體重、一般健康狀況、性別和飲食；給藥時間、給藥途徑和該藥劑排泄率；治療持續(xù)時間；與該特殊藥劑聯(lián)合或同時應(yīng)用的藥物；以及本醫(yī)學領(lǐng)域所熟知的類似因素。具體實施例方式下面實施例是對本發(fā)明進行舉例說明。但是應(yīng)當理解到，不應(yīng)將本發(fā)明限制在這些實施例的特殊條件或所述細節(jié)上。在整個說明書中，對公眾可獲得文件的任何和所有參考，均在此特別引用為參考文獻，這些文件包括美國專利。應(yīng)用光學顯微鏡對下列實施例中的幾種制劑進行研究。在此，容易鑒別“穩(wěn)定的”納米微粒分散體(均勻布朗運動)和“聚集的”分散體(相對較大，不均勻顆粒，沒有運動)。實施例1本實施例的目的是制備非諾貝特的納米微粒分散體，并對所制備組合物在水中和各種模擬生物流體中的穩(wěn)定性進行試驗。通過在高能研磨條件下，在DYN0-MillKDL(WillyA.BachofenAG,Maschinenfabril^Basle，瑞士)中將此組合物的組分研磨90分鐘，研磨出兩種非諾貝特的制劑，如表1所述。制劑1包括5%(w/w)非諾貝特、(w/w)羥丙甲纖維素和0.05%(w/w)琥珀酸二辛酯磺酸鈉(DOSS)，制劑2包括5%(w/w)非諾貝特、(w/w)PluronicS-630(-種醋酸乙烯酯和乙烯吡咯烷酮的無規(guī)共聚物)和0.05%(w/w)DOSS0應(yīng)用HoribaLA-910激光散射粒徑分布分析儀(Horibalnstruments，Irvine,CA)測定所得組合物的粒徑。<table>tableseeoriginaldocumentpage26</column></row><table>然后，經(jīng)過延長時期，在各種模擬生物流體中(表2)和水中(表3)對這兩種制劑的穩(wěn)定性進行試驗。對于在各種模擬生物流體中的試驗，如果在40°C孵育30分鐘后，顆粒保持為分散體形式，并且沒有任何可見的大小增加或聚集，則認為此組合物是穩(wěn)定的。在代表電解質(zhì)流體的流體中試驗是有用的，因為這種流體代表人體的生理條件。表2<table>tableseeoriginaldocumentpage26</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage26</column></row><table>穩(wěn)定性結(jié)果表明制劑1優(yōu)于制劑2，因為超時后，制劑2在模擬腸液中表現(xiàn)出輕度聚集，而且出現(xiàn)不可接受的粒徑的增長。實施例2本實施例的目的是制備非諾貝特納米微粒分散體，然后在各種模擬生物流體中測試此組合物的穩(wěn)定性。通過在DYN0-Mi11KDL(WillyA.BachofenAG，Maschinenfabrik，Basle，瑞士)中將此組合物的組分研磨90分鐘，制備四種非諾貝特的制劑，如表4所述。制劑3包括5%(w/w)非諾貝特、(w/w)羥丙基纖維素SL(HPC-SL)和0.01%(w/w)D0SS；制劑4包括5%(w/w)非諾貝特、(w/w)羥丙甲纖維素和0.01%(w/w)DOSS；制劑5包括5%(w/w)非諾貝特、(w/w)聚乙烯吡咯烷酮(PVPK29/32)和0.01%(w/w)DOSS;制劑6包括5%(w/w)非諾貝特、(w/w)PluronicS-630和0.01%(w/w)D0SS。應(yīng)用HoribaLA-910激光散射粒徑分布分析儀(HoribaInstruments,Irvine,CA)測定所得組合物的粒徑。<table>tableseeoriginaldocumentpage27</column></row><table>結(jié)果表明在公開的非諾貝特和PVP特殊濃度下，與DOSS聯(lián)合應(yīng)用，對于非諾貝特來說，PVP不是令人滿意的表面穩(wěn)定劑，因為制劑5的平均粒徑超過2微米。但是，當其單獨使用，與另一種表面穩(wěn)定劑聯(lián)合使用，或者應(yīng)用不同濃度的PVP和/或非諾貝特時，PVP可用作非諾貝特的表面穩(wěn)定劑。然后，在各種模擬生物流體中試驗制劑4和6的穩(wěn)定性(表5)。<table>tableseeoriginaldocumentpage28</column></row><table>結(jié)果表明含有羥丙甲纖維素和DOSS作為表面穩(wěn)定劑的制劑4更優(yōu)選，因為起始粒徑在可用范圍內(nèi)(即90%<512nm)，而且此組合物在各種模擬生物流體中沒有出現(xiàn)聚集。下面一組實施例涉及納米微粒非諾貝特組合物的噴霧顆粒粉末的再分散性。建立噴霧顆粒粉末再分散性的目的是確定，當將本發(fā)明固體納米微粒非諾貝特組合物在體外或體內(nèi)弓丨入生物相關(guān)介質(zhì)中時，它是否將會再分散。實施例3本實施例的目的是評價優(yōu)選納米微粒非諾貝特組合物的噴霧顆粒粉末的再分散性，此組合物含有羥丙甲纖維素和D0SS，含有或不含SLS，SLS是一種優(yōu)選的小的陰離子表面活性劑。測定兩種形式的納米微粒非諾貝特的噴霧顆粒粉末的再分散性，其結(jié)果顯示在表6中。表6<table>tableseeoriginaldocumentpage28</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage29</column></row><table>結(jié)果顯示，由含有羥丙甲纖維素、DOSS和SLS的顆粒原料分散體制備的粉末具有優(yōu)良的再分散性。實施例4本實施例的目的是試驗納米微粒非諾貝特的噴霧顆粒粉末的再分散性，與實施例3比較此納米微粒非諾貝特含有較高水平的DOSS和SLS。結(jié)果顯示在表7中。表7<table>tableseeoriginaldocumentpage29</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage30</column></row><table>對于在模擬生物流體中試驗的所有組合物，均觀察到優(yōu)良的再分散性。實施例5本實施例的目的是制備納米微粒非諾貝特片劑。組合表8列出的原料，然后在帶有研磨間的NetzschLMZ2MediaMill中研磨此混合物，流速為1.0士0.2LPM，攪拌器速度為3000士100RPM，采用DowPolyMi11500微米研磨介質(zhì)，由此制備非諾貝特納米微粒分散體。通過HoribaLA-910激光散射粒徑分布分析儀(Horibalnstruments，Irvine,CA)進行測定，此納米微粒非諾貝特分散體(NCD)的所得平均粒徑為169nm。表8<table>tableseeoriginaldocumentpage30</column></row><table>然后，將這種納米微粒非諾貝特分散體與表9中指定的其它組分組合，而制備顆粒原料分散體(GFD)。<table>tableseeoriginaldocumentpage31</column></row><table>應(yīng)用VectorMulti-IFluidBedSystem，按照下面表10中指定的參數(shù)運行，將此非諾貝特GFD噴霧在乳糖一水合物(500g)上，形成噴霧顆粒中間體(SGI)。<table>tableseeoriginaldocumentpage31</column></row><table>下面表11詳述了此納米微粒非諾貝特的所得噴霧顆粒中間體(SGI)。<table>tableseeoriginaldocumentpage31</column></row><table>然后用帶有0.700x0.300〃上下平面囊片形沖頭的Kilian壓片機對此納米微粒非諾貝特SGI進行壓片。每片含有160mg非諾貝特。所得片劑顯示在下面表12中。表12<table>tableseeoriginaldocumentpage32</column></row><table>實施例6本實施例的目的是評價食物對納米微粒非諾貝特片劑生物利用度的作用，此納米微粒非諾貝特片劑按照實施例5制備。研究設(shè)計對18名受試者進行單劑量，三組交叉設(shè)計研究。此三組治療由下列組成治療A:160mg納米微粒非諾貝特片劑，在禁食條件下給藥；治療B:160mg納米微粒非諾貝特片劑，在高脂飲食條件下給藥；和治療C:200mg微?；侵Z貝特膠囊(TRIC0R)，在低脂飲食條件下給藥?！暗椭嬍场睏l件定義為30%脂肪-400千卡，“高脂飲食”條件定義為50%脂肪-1000千卡。研究中給藥間的時間長度為10天。結(jié)果附圖1顯示治療A、治療B和治療C的120小時的血漿非諾貝酸曲線(即非諾貝酸濃度(yg/ml))。附圖2顯示同樣的非諾貝酸曲線，但是它是24小時的曲線，而不是120小時的。意外的是，盡管納米微粒非諾貝特片劑在禁食條件下給藥，其最大非諾貝特濃度略為較高，然而這三種治療產(chǎn)生的曲線大致相同。對于幾種原因來說，這些結(jié)果是有意義的。首先，此納米微粒非諾貝特片劑在低于常規(guī)微晶纖維素非諾貝特膠囊的劑量下是有效的160mg200mg。劑量較低總是被認為是利于患者的，因為這樣給予患者的活性劑較少。其次，這些結(jié)果顯示，進食條件下給藥和禁食條件下給藥相比，此納米微粒非諾貝特片劑在吸收上沒有顯著差異。因為這樣消除了要求患者在服藥時注意是否進食的情況，所以這是有意義的。因此，納米微粒非諾貝特劑型將會提高患者的依從性。由于患者依從性較差，非諾貝特用于治療的心血管或其它疾病會出現(xiàn)增加。下面表13中顯示這三組試驗的藥動學參數(shù)。表13<table>tableseeoriginaldocumentpage33</column></row><table>這些藥動學參數(shù)首先表明，進食條件下給藥和禁食條件下給藥相比，此納米微粒非諾貝特片劑在藥物吸收量上沒有差異(參見AUC結(jié)果；此劑型在禁食條件下給藥為139.41μg/mL.h，而在進食條件下給藥為138.55μg/mL.h)。其次，此數(shù)據(jù)顯示進食條件下給藥和禁食條件下給藥相比，此納米微粒非諾貝特片劑在藥物吸收速率上沒有差異(參見Cfflax結(jié)果；此劑型在禁食條件下給藥為8.30μg/mL,而在進食條件下給藥為7.88μg/mL)。因此，該納米微粒非諾貝特劑型消除了食物對非諾貝特藥動學的作用。所以，本發(fā)明涉及一種貝特組合物，其中該貝特的藥動學曲線不受服用此組合物受試者進食或禁食狀態(tài)的影響。臓犬粘■誠減編會內(nèi)錢齡i若·_刪勿_十牛按照指導原則，應(yīng)用表13的數(shù)據(jù)，確定禁食狀態(tài)下應(yīng)用納米微粒非諾貝特片劑是否與進食狀態(tài)下應(yīng)用是生物等效的。表13的相關(guān)數(shù)據(jù)顯示在下面表14中，并且還有90%可信區(qū)間(Cl)。根據(jù)U.S.FDA指導原則，如果AUC和Cmax的90%CI在0.80至1.25之間，則兩種產(chǎn)品或方法是生物等效的。如下面表14所示，納米微粒非諾貝特進食/禁食方法的90%CI比，AUC為0.9521.043，Cmax為0.8581.031。表14納米微粒非諾貝特片HFF與納米微粒非諾貝特片禁食比較的生物等效性對數(shù)轉(zhuǎn)換數(shù)據(jù)的CI90%AUC(jag/mL.h)納米微粒非諾貝特片160mgHFF1390.9521.043納米微粒非諾貝特片160mg禁食139C磁(fig/mL)納米微粒非諾貝特片160mgHFF7.880.8581.031納米微粒非諾貝特片160mg禁食8.30因此，按照指導原則，禁食狀態(tài)下應(yīng)用納米微粒非諾貝特片與進食狀態(tài)下應(yīng)用納米微粒非諾貝特片是生物等效的。這樣，本發(fā)明涉及一種貝特組合物，其中禁食狀態(tài)下將該組合物應(yīng)用受試者與進食狀態(tài)下將其應(yīng)用受試者是生物等效的。而且，按照下面表15中數(shù)據(jù)所示，進食狀態(tài)下應(yīng)用160mg納米微粒非諾貝特片與進食狀態(tài)下應(yīng)用200mg常規(guī)微晶非諾貝特膠囊(TRIC0R)是生物等效的。這是因為兩種治療的AUC和C-的CI90%是在0.80至1.25范圍內(nèi)。表15160mg納米微粒非諾貝特片HFF與200mg微晶非諾貝特膠囊(TRICOR)HFF比較的生物等效性對數(shù)轉(zhuǎn)換數(shù)據(jù)的CI90%AUC(pg/mL.h)160mg納米微粒非諾貝特片HFF1390.9361.026200mg微晶非諾貝特股囊(TRICOR)HFF143CMX(^g/raL)160mg納米微粒非諾貝特片HFF7.881.0201.226200mg微晶非諾貝特膠囊(TRICOR)HFF7.08最后，如下面表16數(shù)據(jù)所示，禁食狀態(tài)下應(yīng)用160mg納米微粒非諾貝特片與進食狀態(tài)下應(yīng)用200mg常規(guī)微晶非諾貝特膠囊(TRIC0R)不是生物等效的。這是因為兩種治療的AUC和Cmax的CI90%是在0.80至1.25范圍外。34表16<table>tableseeoriginaldocumentpage35</column></row><table>此非生物等效性是有意義的，因為它表明納米微粒非諾貝特劑型藥物吸收顯著較高。為了使納米微粒非諾貝特劑型與常規(guī)微晶非諾貝特劑型(例如TRIG0R)是生物等效的，此劑型含有的藥物將不得不顯著較少。因此，這種納米微粒非諾貝特劑型顯著提高了該藥物的生物利用度。實施例7本實施例的目的是提供按照上面實施例5制備納米微粒非諾貝特片劑。下面表17顯示用于生產(chǎn)納米微粒非諾貝特片劑的納米微粒非諾貝特分散體。<table>tableseeoriginaldocumentpage35</column></row><table>應(yīng)用分散體生產(chǎn)兩種不同的片劑145mg納米非諾貝特片和48mg納米微粒非諾貝特片。通過將納米微粒非諾貝特分散體與蔗糖、琥珀辛酯鈉和十二烷基硫酸鈉組合，制備顆粒原料分散體(GFD)。將非諾貝特GFD與乳糖一水合物一起進行處理，將它們在流化床柱(VectorMulti-1FluidBedSystem)中進行干燥。通過錐形磨處理此所得噴霧顆粒中間體(SGI)，然后(1)在倉式攪拌器中將其與硅化微晶纖維素和聚乙烯聚吡咯烷酮一起處理，和(2)在倉式攪拌器中將其與硬脂酸鎂一起處理。在旋轉(zhuǎn)壓片機中將所得粉末進行壓片，然后應(yīng)用盤式涂布機用OpadryAMB包衣。表18為145mg非諾貝特片的組合物，表19為48mg非諾貝特片的組合物。<table>tableseeoriginaldocumentpage36</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage37</column></row><table>實施例8本實施例的目的是在一種溶解介質(zhì)中，比較本發(fā)明納米微粒145mg非諾貝特劑型和常規(guī)微晶形式非諾貝特(TRIC0R)的溶解性，此溶解介質(zhì)代表體內(nèi)環(huán)境。在一種有鑒別性的溶解介質(zhì)中試驗145mg納米微粒非諾貝特片的溶解性，此納米微粒非諾貝特片是按照實施例7制備的。對于胃液中溶解曲線差別很大的兩種產(chǎn)品，這種溶解介質(zhì)將會產(chǎn)生兩種差別很大的溶解曲線；即此溶解介質(zhì)可預示組合物的體內(nèi)溶解性。所用的溶解介質(zhì)是一種含水介質(zhì)，它含有表面活性劑0.025M十二烷基硫酸鈉。通過分光光度法測定溶解的量，并將該試驗重復12遍。按照下列條件應(yīng)用轉(zhuǎn)盤法(歐洲藥典)介質(zhì)容積1000ml;介質(zhì)溫度37°C；葉片旋轉(zhuǎn)速度75RPM；攝取樣品每隔2.5分鐘。結(jié)果顯示在下面表20中。此表顯示12種不同樣品在5、10、20和30分鐘時該固體劑型的溶解量，以及均值(％)和標準差(％)。<table>tableseeoriginaldocumentpage38</column></row><table>美國專利6，277，405“具有高生物利用度的非諾貝特藥物組合物及其制備方法”描述了160mg常規(guī)微晶非諾貝特劑型的溶解性，例如TRIC0R，其所用方法與上面用于納米微粒非諾貝特劑型的方法(實施例2，cols.8-9)相同。結(jié)果顯示常規(guī)非諾貝特劑型的溶解曲線在5分鐘時為10%，在10分鐘時為20%，在20分鐘時為50%，在30分鐘時為75%。此結(jié)果顯示，與非諾貝特常規(guī)微晶劑型相比，納米微粒非諾貝特劑型的溶解明顯較快。例如，在5分鐘內(nèi)，約41.7%納米微粒非諾貝特劑型溶解，而TRIG0R劑型僅溶解10%。相似地，在10分鐘內(nèi)，約82.6%納米微粒非諾貝特劑型溶解，而在相同時間內(nèi)TRIGOR劑型僅溶解約20%。最后，在30分鐘時，基本上100%納米微粒劑型溶解，而在相同時間內(nèi)常規(guī)非諾貝特劑型僅溶解約75%。因此，本發(fā)明納米微粒非諾貝特劑型的溶解速率顯著提高。本領(lǐng)域?qū)I(yè)技術(shù)人員將會清楚地認識到，在不違背本發(fā)明精神或范圍的基礎(chǔ)上，可對本發(fā)明的方法和組合物進行各種改進和修改。因此要說明的是，如果對本發(fā)明的改進和修改是在所附權(quán)利要求及其同等物的范圍內(nèi)，則本發(fā)明包括這些改進和修改。權(quán)利要求一種用于口服給藥的穩(wěn)定的貝特組合物，它包含(a)非諾貝特顆粒，其中該非諾貝特顆粒的有效平均粒徑小于約2000nm；和(b)與非諾貝特顆粒的表面關(guān)聯(lián)的至少一種表面穩(wěn)定劑，其中(i)所述至少一種表面穩(wěn)定劑其中表面穩(wěn)定劑選自氯化十六烷基吡啶鎓、明膠、酪蛋白、磷脂、右旋糖酐、甘油、阿拉伯樹膠、膽固醇、黃芪膠、硬脂酸、苯扎氯銨、硬脂酸鈣、甘油單硬脂酰酯、十六醇十八醇混合物、cetomacrogol乳化蠟、脫水山梨醇酯、聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、聚氧乙烯脫水山梨醇脂肪酸酯、聚乙二醇、溴化十二烷基三甲銨、聚氧乙烯硬脂酸酯、膠態(tài)二氧化硅、磷酸鹽、十二烷基硫酸鈉、羧甲基纖維素鈣、羥丙基纖維素、羥丙甲纖維素、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙甲纖維素鄰苯二甲酸酯、非晶性纖維素、硅酸鋁鎂、三乙醇胺、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、含環(huán)氧乙烷和甲醛的4-(1，1，3，3-四甲基丁基)-苯酚聚合物、泊洛沙姆；poloxamines，帶電磷脂、琥珀酸二辛酯磺酸鹽、磺基琥珀酸鈉的二烴基酯、十二烷基硫酸鈉、烷基芳基聚醚磺酸鹽、蔗糖硬脂酸酯和蔗糖二硬脂酸酯的混合物、p-異壬基苯氧基聚-(縮水甘油)、癸酰-N-甲基glucamide；n-癸基β-D-吡喃葡糖苷；n-癸基β-D-吡喃麥芽糖苷；n-十二烷基β-D-吡喃葡糖苷；n-十二烷基β-D-麥芽苷；庚酰-N-甲基glucamide；n-庚基-β-D-吡喃葡糖苷；n-庚基β-D-硫葡糖苷；n-己基β-D-吡喃葡糖苷；壬酰-N-甲基glucamide；n-noylβ-D-吡喃葡糖苷；辛酰-N-甲基glucamide；n-辛基-β-D-吡喃葡糖苷；辛基β-D-硫吡喃葡糖苷；溶菌酶，PEG-磷脂，PEG-膽固醇，PEG-膽固醇衍生物，PEG-維生素A，PEG-維生素E，乙烯吡咯烷酮和醋酸乙烯酯的無規(guī)共聚物、溴化三甲銨聚甲基丙烯酸甲酯、二甲基硫酸聚乙烯吡咯烷酮-2-二甲基氨基乙基異丁烯酸酯、溴化十六烷基三甲銨、陽離子脂類、锍化物、磷鎓化合物、季銨化合物、溴化苯甲基-二(2-氯乙基)乙基銨、氯化椰子油三甲銨、溴化椰子油三甲銨、氯化椰子油甲基二羥乙基銨、溴化椰子油甲基二羥乙基銨、氯化癸基三乙銨、氯化癸基二甲基羥乙基銨、氯化或溴化癸基二甲基羥乙基銨、氯化C12-15二甲基羥乙基銨、氯化或溴化C12-15二甲基羥乙基銨、氯化椰子油二甲基羥乙基銨、溴化椰子油二甲基羥乙基銨、十四烷基三甲基銨甲基硫酸酯、氯化十二烷基二甲基芐基銨、溴化十二烷基二甲基芐基銨、氯化十二烷基二甲基(氧乙烯)4銨、溴化十二烷基二甲基(氧乙烯)4銨、氯化N-烷基(C12-18)二甲基芐基銨、氯化N-烷基(C14-18)二甲基-芐基銨、氯化N-十四烷基二甲基芐基銨一水合物、氯化二甲基二癸基銨、氯化N-烷基和(C12-14)二甲基1-萘基甲基銨、三甲銨鹵化物、烷基-三甲銨鹽、二烷基-二甲銨鹽、氯化十二·基三甲基銨、乙氧基化烷酰氨基烷基二烷基銨鹽、乙氧基化三烷基銨鹽、氯化二烷基苯二烷基銨、氯化N-二癸基二甲基銨、氯化N-十四烷基二甲基芐基銨一水合物、氯化N-烷基(C12-14)二甲基1-萘基甲基銨、氯化十二烷基二甲基芐基銨、氯化二烷基苯烷基銨、氯化十二烷基三甲基銨、氯化烷基芐基甲基銨、溴化烷基芐基二甲基銨、溴化C12三甲基銨、溴化C15三甲基銨、溴化C17三甲基銨、氯化十二烷基芐基三乙基銨、氯化聚-二烯丙基二甲基銨(DADMAC)、氯化二甲基銨、烷基二甲基銨鹵化物、氯化三十六烷基甲基銨、溴化癸基三甲基銨、溴化十二烷基三乙基銨、溴化十四烷基三甲基銨、氯化甲基三辛基銨、POLYQUAT10TM、溴化四丁基銨、溴化芐基三甲基銨、膽堿酯、苯扎氯銨、硬脂基二甲芐基氯化銨化合物、溴化十六烷基吡啶鎓、氯化十六烷基吡啶鎓、季銨化聚氧乙基烷基胺的鹵鹽、MIRAPOLTM、ALKAQUATTM、烷基吡啶鎓鹽；胺、胺鹽、氧化胺、亞氨基azolinium鹽、質(zhì)子化季銨丙烯酰胺、甲基化季銨聚合物和陽離子瓜耳膠；和(ii)所述組合物不含磷質(zhì)。2.權(quán)利要求1的組合物，其中所述至少一種表面穩(wěn)定劑選自羥丙甲纖維素、琥珀酸二辛酯璜酸鈉、十二烷基硫酸鈉或其組合。3.權(quán)利要求1或2的組合物，其中所述非諾貝特顆粒具有選自以下的有效平均粒徑小于1900nm,小于1800nm,小于1700nm,小于1600nm,小于1500nm,小于1400nm,小于1300nm,小于1200nm,小于IlOOnm,小于IOOOnm,小于900nm,小于800nm，小于700nm,小于600nm，小于500nm，小于400nm，小于300nm，小于250nm，小于200nm，小于150nm，小于IOOnm,小于75nm,或小于50nmo4.權(quán)利要求1或2的組合物，其中所述非諾貝特顆粒的D5tl粒徑小于約350nm。5.權(quán)利要求1或2的組合物，其中所述非諾貝特顆粒的D99粒徑小于約500nm。6.權(quán)利要求1-5任一項的組合物，其中在給藥后，該組合物再分散，以便使此貝特顆粒的有效平均粒徑選自小于2000nm，小于1900nm，小于1800nm，小于1700nm，小于1600nm，小于1500nm,小于1400nm,小于1300nm,小于1200nm,小于IlOOnm,小于IOOOnm,小于900nm,小于800nm，小于700nm，小于600nm，小于500nm，小于400nm，小于300nm，小于250nm，小于200nm,小于150nm，小于lOOnm，小于75nm，或小于50nm。7.權(quán)利要求1-5任一項的組合物，其中該組合物在生物相關(guān)介質(zhì)中再分散，以便使此貝特顆粒的有效平均粒徑選自小于2000nm，小于1900nm，小于1800nm，小于1700nm，小于1600nm,小于1500nm,小于1400nm,小于1300nm,小于1200nm,小于IlOOnm,小于IOOOnm,小于900nm，小于800nm，小于700nm，小于600nm，小于500nm，小于400nm，小于300nm，小于250nm,小于200nm，小于150nm，小于lOOnm，小于75nm，或小于50nm。8.權(quán)利要求1-7任一項的組合物，其中所述非諾貝特選自晶相、非晶相、半晶相或其混合物。9.權(quán)利要求1-8任一項的組合物，其中此組合物被配制成用于經(jīng)以下途徑給藥口服、肺、直腸、眼、結(jié)腸、胃腸夕卜、腦池內(nèi)、陰道內(nèi)、腹膜內(nèi)、局部、頰、鼻和表面給藥。10.權(quán)利要求1-9任一項的組合物，其被配制成選自如下的劑型液體分散體、口服懸浮液、凝膠、氣溶膠、軟膏、霜劑、控釋劑、快熔劑、凍干劑、片劑、膠囊、延遲釋放劑、延長釋放齊、脈動釋放劑、即時釋放和控制釋放混合劑型。11.權(quán)利要求1-10任一項的組合物，其中此組合物還包含一種或多種藥物可接受的賦形劑、載體或它們的組合。12.權(quán)利要求1-10任一項的組合物，其中按重量計，該貝特的量選自此貝特和至少一種表面穩(wěn)定劑合計總重量的99.5%至0.001%，95%至0.和90%至0.5%，總重量中不包括其它賦形劑。13.權(quán)利要求1-10任一項的組合物，其中按重量計，至少一種表面穩(wěn)定劑的量選自此貝特和至少一種表面穩(wěn)定劑合計總干重量的0.5%至99.999%，5.0%至99.9%和10%至99.5%，總重量中不包括其它賦形劑。114.權(quán)利要求1-13任一項的組合物，還另外包含一種或多種選自HMGCoA還原酶抑制劑或抗高血壓劑的活性劑。15.權(quán)利要求1-13任一項的組合物，還包括選自他汀類或抗高血壓藥的一種或多種活性劑。16.權(quán)利要求14或15的組合物，其中所述抗高血壓藥選自利尿劑、0阻滯劑、a阻滯劑、a-3阻滯劑、交感神經(jīng)抑制劑、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑、鈣通道阻滯劑或血管緊張素受體阻滯劑。17.權(quán)利要求15的組合物，其中所述他汀類選自洛伐他汀、普伐他汀、斯伐他汀、velostatin,阿伐他汀、6_[2_(取代的吡咯基)烷基]吡喃_2_酮、氟伐他汀、fluindostatin、甲基二羥戊酮衍生物的吡唑類似物、rivastatin、吡啶二羥基庚烯酸、3-取代的戊二酸衍生物、二氯乙酸鹽、甲基二羥戊酮的咪唑類似物、3-羧基-2-羥基-丙烷-膦酸衍生物、2，3-二-取代的吡咯衍生物、2，3-二-取代的呋喃衍生物、2，3-二-取代的噻吩衍生物、甲基二羥戊酮的呋喃類似物、甲基二羥戊酮的萘基類似物、八氫化萘、莫維諾林的酮類似物或膦酸化合物。18.根據(jù)權(quán)利要求15的組合物，其中所述他汀類是斯伐他汀。全文摘要本發(fā)明涉及貝特組合物，它具有改善的藥動學曲線和降低的進食/禁食變異性。此組合物貝特顆粒的有效平均粒徑小于約2000nm。文檔編號A61K45/00GK101797233SQ201010144539公開日2010年8月11日申請日期2003年5月23日優(yōu)先權(quán)日2002年5月24日發(fā)明者E·E·加斯多,M·J·維爾金斯,R·帕特爾,R·簡,S·B·魯?shù)?T·萊德申請人:依蘭藥物國際有限公司;弗尼爾實驗室愛爾蘭有限公司