專利名稱：具有生物活性的骨科填充組成物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明是關(guān)于一種具有生物活性的骨科填充組成物，尤指一種可誘導(dǎo)細(xì)胞生長的生物活性骨科填充組成物。
背景技術(shù)：
傳統(tǒng)的骨科填充物，例如TW-I227146 (相當(dāng)于 US-6，251，139、CN-1306865)， 雖然具有促進(jìn)骨細(xì)胞生長的功效，但功效相對較弱，因此在具有骨質(zhì)疏松的患者，經(jīng)常出現(xiàn)填充物被吸收速率大于促進(jìn)骨細(xì)胞生長速率的狀況。再如US-6，593，394，是以磷酸鍶(strontium phosphate),配合 Bis-GMA 樹脂(Bisphenol A diglycidylether dimethacrylate resin)，豐勾j^Ligf生白勺(bioactive bone cement), iKiMSiM^ 的熟成(curing)時間不易控制是最大的缺點。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的一目的在于提供一種具有生物活性的骨科填充組成物。本發(fā)明的另一目的在于提供一種可誘導(dǎo)骨細(xì)胞生長的生物活性骨科填充組成物。本發(fā)明又一目的在于提供一種含鍶/鈣磷酸鹽的生物活性骨科填充組成物。本發(fā)明的再一目的在于提供一種含鍶/鈣磷酸鹽和硫酸鈣的生物活性骨科填充組成物。本發(fā)明的另一目的在于提供一種含鍶/鈣磷酸鹽、硫酸鈣和生物兼容性聚合物的生物活性骨科填充組成物。本發(fā)明的又一目的在于提供一種含鍶/鈣磷酸鹽、硫酸鈣和生物兼容性聚合物的生物活性骨水泥。本發(fā)明為一種具有生物活性的骨科填充組成物，其包含2wt%至70wt%鍶/鈣磷酸鹽，其中鍶占鍶鈣總量的摩爾比為2%至40% ’及30襯％至98襯％的硫酸鈣，其中wt % 以鍶/鈣磷酸鹽及硫酸鈣的重量和為基準(zhǔn)。上述所謂鍶/鈣磷酸鹽，是指磷酸鈣鹽和磷酸鍶鹽的混合物、組成物、及/或共結(jié)晶物。其中磷酸鈣鹽指磷酸二鈣(DCP，di-calcium phosphate)、磷酸三鈣(TCP， tri-calcium phosphate)、磷酸四鈣(TTCP，tetra-calcium phosphate)、及 / 或羥基磷灰石(HA，hydroxy-apatite)；而磷酸鍶鹽指磷酸二鍶(TCP，di-strontiumphosphate)、磷酸 HIS (tri-strontium phosphate)、 舞酸四(tetra—strontiumphosphate)、及 / 或部分或全部被鍶取代的羥基磷灰石(strontium-substitutedhydroxy-apatite)。鍶/鈣磷酸鹽以磷酸鈣鹽和全部被鍶取代的羥基磷灰石的混合物或組成物、磷酸鈣鹽和全部被鍶取代的羥基磷灰石的共結(jié)晶物、部分被鍶取代的羥基磷灰石為較佳，以部分被鍶取代的羥基磷灰石為更佳，以下簡稱Sr/CaHA。 上述硫酸鈣，其可為任意硫酸鈣，例如為無水硫酸鈣(calcium sulfateanhydrate)、 半水硫酸 丐(calcium sulfate hemihydrate)、二水硫酸 丐(calciumsulfate dihydrate)、或
3其混合物。上述該鍶/鈣磷酸鹽含量為2 70wt %，以2. 5 35wt %為較佳。相對的硫酸鈣的含量為30 98wt%，以65 97.較佳。上述該鍶/鈣磷酸鹽，其中鍶占鍶鈣總量的摩爾比為2%至40%，以2. 5%至30% 為較佳。該鍶/鈣磷酸鹽，其制程為已知，例如參見US-6，593，394。上述骨科填充組成物，其可為任意型式的骨科填充組成物，例如粉末型式、顆粒型式、復(fù)合物料型式等。以粉末型式為例，例如以半水硫酸鈣和Sr/CaHA的粉末，涂覆在經(jīng)處理的骨頭上，半水硫酸鈣會和骨頭上的水分反應(yīng)(必要時，可預(yù)先加少量水，使粉末形成漿料)，形成二水硫酸鈣(石膏)，使粉末型式的骨科填充組成物均勻涂覆于該骨頭上；以顆粒型式為例，例如以半水硫酸鈣和Sr/CaHA的粉末，加適當(dāng)量的水，或以二水硫酸鈣和Sr/ CaHA的粉末，加適當(dāng)量的賦形劑，予以制粒(例如形成錠劑)，做為骨科填充組成物；以復(fù)合物料型式為例，例如以半水硫酸鈣和Sr/CaHA的粉末，配合適當(dāng)量的水，形成漿料，填充于支撐體(surport)的間隙中，在漿料固化后，成為具有骨引導(dǎo)(bone-inductive)功能的骨科填充組成物。上述骨科填充組成物，其可配合碎骨(bone graft)使用，亦可額外加入藥品及/ 或營養(yǎng)劑等物料，一如已知技術(shù)(例如US-6，251，139)所述。上述骨科填充組成物，亦可額外加入其它物料，例如加入顯影劑(例如硫酸鋇)、血清、血漿或全血(參見TW-504376)。上述硫酸鈣和鍶/鈣磷酸鹽，雖然具有顯影效果，但以進(jìn)一步加入顯影劑，例如硫酸鋇為較佳，其中顯影劑含量，以不超過40wt%為較佳，以不超過35wt%為更佳，以鍶/鈣磷酸鹽、硫酸鈣及顯影劑的重量和為基準(zhǔn)。本發(fā)明亦指一種具有生物活性的骨水泥組成物，其包含一高分子組成物，用以構(gòu)成骨水泥的主體；及前述本發(fā)明的骨科填充組成物，用以實質(zhì)上均勻分布于該骨水泥的主體中，其含其中該高分子組成物的重量百分比為30wt%至70wt%;該骨科填充組成物的重量百分比為70wt%至30wt%，以該高分子組成物及骨科填充組成物的重量和為基準(zhǔn)。上述該高分子組成物可為任意已知的骨水泥用聚合物，包括市售或自己調(diào)制的骨水泥用聚合物，諸如聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA，poly-methyl-methacrylates), Bis-GMA(bisphenoI-A diglycidylether dimethacrylate)等，以 PMMA 為較佳。本發(fā)明所使用的高分子組成物PMMA，可為任意市售的醫(yī)藥級PMMA，例如購自愛爾蘭Howmedica 國際公司(HowmedicaInternational S. de R. L. , Raheen Bussiness Park Limerick,
Ireland)，商品名為Surgical Simplex P，其為二劑型，其中一劑為液劑，內(nèi)含19. 5毫升 MMA(methy 1-methacrylates)的單體(monomer)、0. 5 毫升 N，N-二甲基對甲苯胺(N， N-dimethyl pare toluidine)、1. 5 克對苯二酚(hydroquinone)，另一劑為粉劑，內(nèi)含 30. 0 克甲基丙烯酸甲酉旨-苯乙烯共聚物(methyl methacrylate-styrenecopolymer,內(nèi)含1. 7% 過苯甲酸，benzoyl peroxide)、4. 0克硫酸鋇；其調(diào)制方法類同一般PMMA調(diào)制方法，參見該產(chǎn)品所附說明。上述該骨科填充組成物一如前述。當(dāng)該高分子組成物為親水性時，例如高分子組成物為Bi s-GMA (b i spheno 1-Adiglycidylether dimethacrylate)系列組成物，該高分子組成物和該骨科填充組成物可以均勻混合。但該高分子組成物為疏水性時，例如高分子組成物為聚甲基丙烯酸甲酯 (PMMA)系列組成物，該高分子組成物和該骨科填充組成物不容易均勻混合，此時可加生物兼容的界面活性劑，例如透明質(zhì)酸(hyaluronic acid)或其鹽類(參見TW-200603842)，或強(qiáng)力攪拌，使該高分子組成物和該骨科填充組成物可以均勻混合。


圖IA為實施例1的SD雌鼠脛骨的改良式麥克尼歐染色分析(modifiedMc. neal tetrachrome stain) M片。圖IB為實施例1的SD雌鼠脛骨的金姆賽/伊紅染色(Giemsa and Eosinsurface stain)分析照片。圖2A為實施例2的SD雌鼠脛骨的改良式麥克尼歐染色分析(modifiedMc. neal tetrachrome stain) M片。圖2B為實施例2的SD雌鼠脛骨的金姆賽 stain)分析照片。圖3為實施例3的SD雌鼠脛骨的金姆賽 stain)分析照片。圖4為實施例4的SD雌鼠脛骨的金姆賽 stain)分析照片。圖5為實施例5的SD雌鼠脛骨的金姆賽 stain)分析照片。圖6為實施例6的SD雌鼠脛骨的改良式麥克尼歐染色分析(ModifiedMc. Neal tetrachrome stain) M片。圖7為實施例7的SD雌鼠脛骨的改良式麥克尼歐染色分析(ModifiedMc. Neal tetrachrome stain) M片。圖8為實施例8的SD雌鼠脛骨的改良式麥克尼歐染色分析(modifiedMc. neal tetrachrome stain) M片。附圖標(biāo)記110 舊骨頭 120 新生的骨頭130 植入物 140 舊骨頭150 長入新骨頭
具體實施例方式為進(jìn)一步說明本發(fā)明，茲以較佳實施例說明如下實施例1 以9. 0克半水硫酸鈣(購自臺灣中央醫(yī)療股份有限公司，產(chǎn)品名Osteo-G，下同)， 和1. 0克Sr/CaHA(依US-6，593，394所述方法制造，下同)，其中該Sr/CaHA的鍶含量為 20mOl%，鈣含量為80mOl%，加3毫升水調(diào)制成漿料，再模制成小圓柱狀(d = 2. 4mm, 1 = 5. 0mm)植入物。將該植入物植入8周大的SD雌鼠(female SD rat)的脛骨。
/ 伊紅染色(Giemsa and Eosinsurface / 伊紅染色(Giemsa and Eosinsurface / 伊紅染色(Giemsa and Eosinsurface / 伊紅染色(Giemsa and Eosinsurface
植入12周后，取出植入部位組織切片，進(jìn)行金姆賽/伊紅染色(Giemsa andEosin surface stain)分析，禾口改良式麥克尼歐染色分析(Modified Mc. Nealtetrachrome stain)、結(jié)果參見圖1A、1B。圖IA中，左側(cè)(標(biāo)號110)為舊骨頭(original bone)，右側(cè) (標(biāo)號120)為新生的骨頭(new bone)，顯示確實已經(jīng)長出新骨頭；圖IB中，植入物(130) 附近的舊骨頭(140)中，長入新骨頭(150)，顯示該植入物對骨頭有骨誘導(dǎo)作用(bone inductive)，不是單純的骨傳導(dǎo)作用(boneconductive)而已。實施例2 以 8. 0 克半水硫酸鈣，和 2. 0 克 Sr/CaHA(Sr = IOmol%, Ca = 90mol% )，加 3 毫升水調(diào)制成漿料，再模制成小圓柱狀(d = 2. 4mm, 1 = 5. 0mm)植入物。將該植入物植入8 周大的SD雌鼠(Sprague-Dawley Rat)的脛骨。植入12周后，取出植入部位組織切片，進(jìn)行金姆賽/伊紅染色(Giemsa andEosin surface stain)分析，禾口改良式麥克尼歐染色分析(Modified Mc. Nealtetrachrome stain)，結(jié)果參見圖2A、2B。圖2A、2B中類同圖IE、IF顯示該植入物對骨頭有骨誘導(dǎo)作用 (bone inductive)，f^ Jpi屯白勺(boneconductive) (fig。實施例3 5 類同實施例2，但組成物配方如表1 表1 實施例3 5植入物組成
權(quán)利要求
1.一種具有生物活性的骨科填充組成物，其包含2wt%至70wt%鍶/鈣磷酸鹽，其中鍶占鍶鈣總量的摩爾比為2%至40% ’及30襯％至98襯％的硫酸鈣，其中以鍶/鈣磷酸鹽及硫酸鈣的重量和為基準(zhǔn)。
2.如權(quán)利要求1所述的骨科填充組成物，其中該鍶/鈣磷酸鹽的含量為2.5wt%至 35wt%。
3.如權(quán)利要求1所述的骨科填充組成物，其中該鍶/鈣磷酸鹽中的鍶占鍶鈣總量的摩爾比為2. 5%M 30%。
4.如權(quán)利要求1所述的骨科填充組成物，其中該硫酸鈣的含量為65wt%至97.5wt%0
5.如權(quán)利要求1 4中任一項所述的骨科填充組成物，其中該鍶/鈣磷酸鹽為Sr/ CaHA。
6.如權(quán)利要求1或4所述的骨科填充組成物，其中該硫酸鈣為半水硫酸鈣、二水硫酸鈣或其混合物。
7.如權(quán)利要求1所述的骨科填充組成物，其進(jìn)一步含不超過40wt%的顯影劑，以鍶/ 鈣磷酸鹽、硫酸鈣及顯影劑的重量和為基準(zhǔn)。
8.一種具有生物活性的骨水泥組成物，其包含一高分子組成物，用以構(gòu)成骨水泥的主體；及如權(quán)利要求1所述的一種骨科填充組成物，用以均勻分布于該骨水泥的主體中；其中該高分子組成物的重量百分比為30wt%至70wt%;該骨科填充組成物的重量百分比為70wt%至30wt%，以該高分子組成物及骨科填充組成物的重量和為基準(zhǔn)。
9.如權(quán)利要求8所述的骨水泥組成物，其中該鍶/鈣磷酸鹽的含量為2.5wt%至 35wt%。
10.如權(quán)利要求8所述的骨水泥組成物，其中該鍶/鈣磷酸鹽中的鍶占鍶鈣總量的摩爾比為 2. 5%M 30%。
11.如權(quán)利要求8、9或10所述的骨水泥組成物，其中該鍶/鈣磷酸鹽為Sr/CaHA。
12.如權(quán)利要求8所述的骨水泥組成物，其中該高分子組成物的重量百分比為30wt% 至40wt%，以該高分子組成物及骨科填充組成物的重量和為基準(zhǔn)。
13.如權(quán)利要求8所述的骨水泥組成物，其中該骨科填充組成物進(jìn)一步含不超過 40wt%的顯影劑，以鍶/鈣磷酸鹽、硫酸鈣及顯影劑的重量和為基準(zhǔn)。
14.如權(quán)利要求13所述的骨水泥組成物，其中該顯影劑為硫酸鋇，其含量不超過 35wt%。
15.如權(quán)利要求12所述的骨水泥組成物，其中該高分子組成物為PMMA。
全文摘要
本發(fā)明是關(guān)于一種具有生物活性的骨科填充組成物，尤指一種可誘導(dǎo)細(xì)胞生長的生物活性骨科填充組成物。一種具有生物活性的骨科填充組成物，其包含2wt％至70wt％鍶/鈣磷酸鹽，其中鍶占鍶鈣總量的摩爾比為2.5％至40％；及30wt％至98wt％的硫酸鈣，其中wt％以鍶/鈣磷酸鹽及硫酸鈣的重量和為基準(zhǔn)。
文檔編號A61L27/54GK102210887SQ20101014166
公開日2011年10月12日 申請日期2010年4月1日 優(yōu)先權(quán)日2010年4月1日
發(fā)明者林圣富, 林智一 申請人:英屬維京群島商冠亞股份有限公司