專利名稱:制備(4-羥基-6-氧-四氫吡喃-2-基)乙腈及其衍生物的方法
制備(4-羥基-6-氧-四氫吡喃-2-基)乙腈及其衍生物
的方法 本申請(qǐng)是名稱為"制備(4-羥基-6-氧-四氫吡喃-2-基)乙腈及其衍生物的方 法"中國(guó)發(fā)明專利申請(qǐng)200480011792. 7 (PCT/NL2004/000284,國(guó)際申請(qǐng)日2004年4月28 日)的分案申請(qǐng)。 本發(fā)明涉及制備如結(jié)構(gòu)式1所示的化合物的方法。
OH
(1) 上述化合物適于在若干種藥物活性成分的制備中作為中間產(chǎn)物,特別是制 備HMG-CoA還原酶抑制劑時(shí),更特別地,制備斯達(dá)汀(statin)時(shí),例如制備阿托伐他汀 (Atorvastatin)時(shí),如A. Kleema皿,J. Engel pharmaceutical substances, synthesis, patents, applications 4th edition, 2001Georg Thieme Verlag, p. 146-150中所述。
根據(jù)本發(fā)明,如結(jié)構(gòu)式1所示的化合物是通過(guò)將如結(jié)構(gòu)式2所示的化合物與氰離 子在水中反應(yīng),以及隨后將pH降低至0至5之間來(lái)制備的,
<formula>formula see original document page 3</formula> 其中,X代表離去基團(tuán)。 與已知的關(guān)于阿托伐他汀的方法相比較,本發(fā)明的方法更為容易,而且該方法還 是高效而經(jīng)濟(jì)的。本方法的優(yōu)點(diǎn)例如是,其易于放大進(jìn)行規(guī)?;a(chǎn),而不需要例如超低溫 或危險(xiǎn)試劑,例如金屬有機(jī)物和烷基硼烷。 可被用于本反應(yīng)的離去基團(tuán)X包括,例如,鹵素,特別是Cl、 Br、 I ;磺酸酯基團(tuán),特 別是甲苯磺酸酯(tosylate)、甲磺酸酯(mesylate)或苯磺酸基團(tuán),其中每一個(gè)都可以可選 地被硝基或鹵素基團(tuán)取代;酰氧基,特別是乙酰氧基或苯甲酰氧基??紤]到實(shí)際應(yīng)用的原 因,X優(yōu)選代表Cl。 就上述反應(yīng)而言,氰離子可以,例如,以氰化鹽的形式被加入到反應(yīng)中去,或者作 為HCN和堿的組合的形式加入。原則上,技術(shù)人員已知的所有氰化鹽都可使用。氰化鹽的例子包括以堿金屬作為陽(yáng)離子的氰化鹽,例如氰化鈉、氰化鉀或氰化鋰;帶有較大陽(yáng)離子的 氰化鹽,例如四丁基氰化銨或四丁基氰化膦。就商業(yè)用途而言,氰化鈉或氰化鉀是優(yōu)選的。
優(yōu)選地,氰離子的濃度為至少l摩爾每升,更優(yōu)選為至少5摩爾每升,最優(yōu)選為至 少10摩爾每升。氰離子的濃度優(yōu)選為盡可能的高。 反應(yīng)溫度原則上并無(wú)嚴(yán)格要求,例如溫度可選在O至10(TC之間,優(yōu)選在30至 70 °C之間,更優(yōu)選在40-60 °C之間。 將pH降低至0至5之間,優(yōu)選為2至4之間的過(guò)程可按照本身已知的手段來(lái)進(jìn)行, 例如通過(guò)加入酸,優(yōu)選為強(qiáng)酸,例如pKa < 4的,優(yōu)選為pKa < 2。 如果需要的話,在降低pH之前,可以通過(guò)用氧化劑氧化來(lái)去除過(guò)量的氰離子,例 如用氯、次氯酸鹽或H^,例如,如US 3, 617, 567中所述。 在本發(fā)明的一種不同的實(shí)施方式中,在結(jié)構(gòu)式2的化合物與氰離子反應(yīng)之前,可 以首先用堿對(duì)其進(jìn)行處理。這兩個(gè)反應(yīng)步驟可在同樣的反應(yīng)容器中進(jìn)行。
在結(jié)構(gòu)式2的化合物轉(zhuǎn)化為結(jié)構(gòu)式1的化合物的過(guò)程中,對(duì)堿的選擇原則上并無(wú) 嚴(yán)格要求,其或與HCN組合使用或在與氰離子反應(yīng)之前使用??蛇m用的堿的例子包括堿 (土)金屬氫氧化物,例如氫氧化鈉或氫氧化鉀,堿(土)金屬碳酸鹽,例如碳酸鈉或碳酸 鎂,NH40H或N(烷基)40H,醇化物,NH3或N(烷基)3以及羧酸鹽。所述的堿優(yōu)選以相對(duì)于結(jié) 構(gòu)式2的化合物0. 3至3之間的摩爾比來(lái)使用,更優(yōu)選地,摩爾比在0. 5至1. 5之間,最優(yōu) 選地,摩爾比在0. 9至1. 1之間。如果先用堿來(lái)處理結(jié)構(gòu)式2的化合物,氰離子總量和結(jié)構(gòu) 式2的化合物的總量的摩爾比優(yōu)選在0. 5至10之間,更優(yōu)選在1至5之間,最優(yōu)選在1. 5 至2. 5之間。 如果不是先用堿來(lái)處理結(jié)構(gòu)式2的化合物的情況下,氰離子總量和結(jié)構(gòu)式2的化 合物的總量的摩爾比優(yōu)選在1至11之間,更優(yōu)選在2至6之間,最優(yōu)選在2. 5至3. 5摩爾 當(dāng)量之間。 可用合適的還原劑對(duì)結(jié)構(gòu)式1的化合物進(jìn)行還原,形成相應(yīng)的如結(jié)構(gòu)式3所示的
化合物
<formula>formula see original document page 4</formula> (3) 還原劑可選自通常已知可用于將腈還原為胺的還原劑的組。還原劑的例子包括氫 化物還原劑,例如dibalH( 二異丁基氫化鋁);氫還原劑,例如Raney鎳與H2, Rh/Al203/NH2 或Pd(0H)2與H2。 如結(jié)構(gòu)式2所示的化合物(其中X代表離去基團(tuán)),該化合物可以通過(guò)乙醛和在2 位上被X取代的醛(其中X如上文定義)的醇醛縮合以及形成的如結(jié)構(gòu)式4所示的化合物 (其中X如上文定義)隨后與氧化劑的反應(yīng)來(lái)制備,所述縮合在醛縮酶存在的情況下進(jìn)行, 例如如US 5,795,749所述。
<formula>formula see original document page 5</formula>
優(yōu)選地,用于制備如結(jié)構(gòu)式4所示的化合物的醇醛縮合中,羰基濃度-
-醛、2位
被取代的醛以及醛和2位被取代的醛之間反應(yīng)形成的中間產(chǎn)物(4位被取代-3-羥基正丁 醛中間產(chǎn)物)的總濃度——在每升反應(yīng)混合物中O. l至5摩爾之間,更優(yōu)選地,在每升反應(yīng) 混合物中0.6至4摩爾之間。 對(duì)反應(yīng)溫度和pH都無(wú)嚴(yán)格要求,對(duì)它們的選擇取決于底物。優(yōu)選地,反應(yīng)在液相 進(jìn)行。反應(yīng)可以在例如反應(yīng)溫度為_(kāi)5至45"之間和pH在5. 5至9之間進(jìn)行,優(yōu)選為0至 l(TC之間,pH 6至8之間。 反應(yīng)優(yōu)選在或多或少恒定的pH下進(jìn)行,其中用到例如緩沖液或自動(dòng)滴定??梢允?用的緩沖液例如碳酸氫鈉或碳酸氫鉀、磷酸鈉或磷酸鉀、三乙醇胺/HC1、雙-tris-丙烷/ HC1和HEPES/K0H。優(yōu)選地,使用碳酸氫鉀或碳酸氫鈉緩沖液,例如濃度在每升反應(yīng)混合物 20至400,1之間的。 醛的總量和2位被取代的醛的總量之間的摩爾比并非十分嚴(yán)格,其優(yōu)選在1.5 : 1
和4 : l之間,特別地,在i.8 : l和2.2 : i之間。 優(yōu)選地,使用的醛縮酶是2-去氧核糖-5-磷酸醛縮酶(DERA, EC4. 1. 2. 4)或其突 變體,更優(yōu)選地為來(lái)自Escherichia coli的DERA或其突變體。對(duì)使用的DERA的量并無(wú)嚴(yán) 格要求,其取決于例如所用的反應(yīng)物、反應(yīng)物濃度、想要的反應(yīng)速率、想要的反應(yīng)持續(xù)時(shí)間 以及其它經(jīng)濟(jì)因素。使用的DERA的量在例如50至5000U/mmo1被取代的或未被取代的醛 之間。1U(單位)是對(duì)酶活性的量度,其對(duì)應(yīng)于37t:下每分鐘lymol 2-去氧核糖-5-磷 酸的轉(zhuǎn)化。 本發(fā)明的方法是特別有好處的,因?yàn)閺暮?jiǎn)單的醛來(lái)制備結(jié)構(gòu)式2的化合物以及隨 后的將結(jié)構(gòu)式2的化合物轉(zhuǎn)化為結(jié)構(gòu)式1的化合物的過(guò)程都可在水中進(jìn)行。用水作為溶劑 對(duì)本領(lǐng)域的技術(shù)人員來(lái)說(shuō)是已知有很多優(yōu)點(diǎn)的,例如,水便宜,到處都可以獲得,并且是對(duì) 環(huán)境無(wú)危害的溶劑。 原則上,本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的所有能用于將醇氧化為酮的氧化劑,都可在對(duì)結(jié) 構(gòu)式4的化合物進(jìn)行的氧化中被用作氧化劑。此類氧化劑的例子包括Br2、 Cl2、 NaC10、 Ni04、 Cr03和過(guò)氧化物,例如H202。 結(jié)構(gòu)式1的化合物或結(jié)構(gòu)式3的化合物隨后可轉(zhuǎn)化為結(jié)構(gòu)式6的化合物,
R2、 乂R3
(6) 其中,R1代表CN或CH2NH2, R2、 R3和R4每一個(gè)都獨(dú)立地代表具有例如1至12
水
5C原子的烷基,優(yōu)選為1至6個(gè)C原子;具有例如1至12個(gè)C原子的烯基,優(yōu)選為1至6個(gè) C原子;具有例如3至7個(gè)C原子的環(huán)烷基;具有例如3至7個(gè)C原子的環(huán)烯基;具有例如 6至10個(gè)C原子的芳基或具有例如7至12個(gè)C原子的芳烷基;R2、R3和R4每一個(gè)都可被取 代,其中,在酸催化劑存在的情況下,用合適的乙縮醛形成試劑,1 2和W可與將它們結(jié)合起 來(lái)的C原子形成環(huán),例如WO 02/06266中所述。 R2、 R3和R4上的取代基例如是鹵素或具有例如1至10個(gè)C原子的碳?xì)浠鶊F(tuán),可選 地,含有一個(gè)或多個(gè)雜原子,例如Si、N、P、0、S、F、Cl、Br或I。 術(shù)語(yǔ)"烷基"指直鏈以及帶支鏈的飽和碳?xì)滏?。其例子是甲基、乙基、正丙基、異?基、正丁基、叔丁基、己基和辛基。術(shù)語(yǔ)"烯基"指直鏈或帶支鏈的不飽和的碳?xì)滏?,例如?烯基、烯丙基以及異丁烯基。術(shù)語(yǔ)"環(huán)烷基"包含飽和環(huán)狀碳?xì)滏?。其例子是環(huán)戊基和環(huán)己 基。術(shù)語(yǔ)"環(huán)烯基"指不飽和環(huán)狀碳?xì)滏?。術(shù)語(yǔ)"芳基"指芳香化合物和雜環(huán)芳香化合物系 列,以及其被取代的變異體。其例子是苯基^_甲苯基以及呋喃基。術(shù)語(yǔ)"芳烷基"指芳基 和烷基的組合,其中芳基殘基通過(guò)烷基鏈相連,例如苯甲基。 優(yōu)選地,R2、 R3和R4基團(tuán)每一個(gè)都獨(dú)立地代表Cl-3烷基,更優(yōu)選地,甲基或乙基。 優(yōu)選地,R4代表甲基。實(shí)踐中,最優(yōu)選是R2、 R3和R4同為甲基。 可用于根據(jù)本發(fā)明的方法的合適的乙縮醛形成試劑包括二烷氧基丙烷化合物, 其中烷氧基優(yōu)選每個(gè)具有1-3個(gè)碳原子,例如2, 2- 二甲氧基丙烷或2, 2- 二乙氧基丙烷;烷 氧基丙烯,其中烷氧基優(yōu)選每個(gè)具有l(wèi)-3個(gè)碳原子,例如2-二甲氧基丙烯或2-二乙氧基丙 烯。最優(yōu)選的是2,2-二甲氧基丙烷??蛇x地,其通過(guò)丙酮和甲醇原位形成,優(yōu)選地,在水被 移除的情況下。 已知用于乙縮醛形成反應(yīng)的酸催化劑可作為酸催化劑來(lái)使用,優(yōu)選是有機(jī)強(qiáng)酸, 其pKa < 4,帶有非親質(zhì)子的陰離子,例如磺酸,特別是。_甲苯磺酸、甲烷磺酸或樟腦磺酸; 或者無(wú)機(jī)強(qiáng)酸,其pKa < 4,帶有非親質(zhì)子的陰離子,例如硫酸,HC1 、磷酸;酸離子交換劑,例 如D0WEX ;或固體酸,例如所謂的雜多酸。 乙縮醛的形成可在沒(méi)有單獨(dú)溶劑的情況下進(jìn)行;如果需要的話,該反應(yīng)也可在有 機(jī)溶劑中進(jìn)行。合適的有機(jī)溶劑的例子包括酮,特別是丙酮;烴,特別是芳香烴,例如甲苯; 氯代烴,例如二氯甲烷。 乙縮醛形成反應(yīng)進(jìn)行的溫度并無(wú)嚴(yán)格要求,其優(yōu)選在-20至15(TC之間,特別是在 (TC至IO(TC之間。 乙縮醛形成試劑與結(jié)構(gòu)式5的化合物的摩爾比優(yōu)選在i : l和20 : i之間,特別 是在3 : l和5 : i之間。使用有機(jī)溶劑的情況下,該摩爾比特別地在i : l和2 : i之 間。 酸催化劑和結(jié)構(gòu)式5的化合物的摩爾比優(yōu)選在i : i和o.ooi : i之間,特別地, 在o. 05 : i至o. i : i之間。 結(jié)構(gòu)式6的化合物,其中R1代表CN或CH2NH2, R2、R3和R4如上文所定義,隨后可在
堿和水存在的情況下被水解,形成相應(yīng)的如結(jié)構(gòu)式7所示的鹽,
<formula>formula see original document page 7</formula>
其中,Y代表堿金屬,例如鋰、鈉、鉀,優(yōu)選為鈉;堿土金屬,例如鎂或鈣,優(yōu)選為 鈣;或者被取代或未被取代的銨基,優(yōu)選為四烷基銨基??蛇x地,水解之后接著是向相應(yīng)的 如結(jié)構(gòu)式7所示的化合物的轉(zhuǎn)化,其中Y是H,該反應(yīng)例如如WO 02/06266中所述。
結(jié)構(gòu)式6的化合物的水解優(yōu)選進(jìn)行于相對(duì)于結(jié)構(gòu)式6的化合物至少1堿當(dāng)量下, 特別地,1-1. 5堿當(dāng)量下。原則上可以使用更為過(guò)量的量,但是實(shí)踐中,這通常不會(huì)帶來(lái)任何 好處。該反應(yīng)優(yōu)選在溫度于-2(TC至6(TC之間進(jìn)行,特別地,在(TC至3(TC之間。
水解可以例如在水、有機(jī)溶劑或水與有機(jī)溶劑的混合物中進(jìn)行,有機(jī)溶劑例如是 醇,特別是甲醇或乙醇;芳香烴,例如甲苯;或酮,特別是丙酮或甲基異丁酮(MIBK);可選 地,水解由相轉(zhuǎn)移催化劑(PTC)或通過(guò)加入共溶劑來(lái)催化。 R1、 R2、 R3和R4如上文所定義的結(jié)構(gòu)式6的化合物還可被酶轉(zhuǎn)化,形成相應(yīng)的如結(jié) 構(gòu)式7所示的鹽,例如如WO 02/06266所述,其中,R1、 R2、 R3和Y如上文所定義。
適合用于將結(jié)構(gòu)式6的化合物轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的如結(jié)構(gòu)式7所示的鹽的酶包括 具有脂酶或酯酶活性的酶,例如來(lái)自下列物種的酶Pseudomonas ,特別是Pseudomonas fluorescens、 Pseudomonas fragi ;Burkholderia, 例 如Burkholderia cepacia ; Chromobacterium, 特別是Chromobacteriumviscosum ;Bacillus, 特別是Bacillus thermocate皿latus、 Bacilluslicheniformis ;Alcaligenes, 特 別 是Alcaligenes faecalis ;Aspergillus, 特別是Aspergillus niger ;Candida, 特別是Candida Antarctica、 Candidarugosa、 Candida lipolytica、 Candida cylindracea ;Geotrichum, 牛寺另ll是Geotrichum candidum ;Humicola,牛寺另U是Humicola lanuginosa ;Penicillium,牛寺 別是Penicillium cyclopium、 Penicillium roquefortii、 Penicillium camembertii ; Rhizomucor,特別是Rhizomucor javanicus、 Rhizomucor miehei ;Mucor,特別是Mucor javanicus ;Rhizopus,特別是Rhizopus oryzae、 Rhizopus arhizus、 Rhizopus delemar、 Rhizopus niveus、 Rhizopus japonicus、 Rhizopus javanicus ;豬月夷月旨醇、小麥胚芽月旨 醇、牛月夷月旨醇、豬月干酉旨醇。ifc選t也,使用來(lái)自Pseudomonas c印acia、 Pseudomonassp.、 Burkholderia c印acia、 豬姨腺、Rhizomucor miehei、 Humicolala皿ginosa、 Candida rugosa或Candida Antarctica的酶或枯草桿菌蛋白酶。上述的酶可以通過(guò)公知技術(shù)獲得 和/或商業(yè)途徑獲得。 結(jié)構(gòu)式7的鹽可以以本身已知的方式(例如,如W0 02/06266所述)轉(zhuǎn)化為相應(yīng)
的如結(jié)構(gòu)式8所示的酯,CN或CH2NH2,其中,R2和R3如上文所定義,其中,R5可代表上文針對(duì) R2、R3和RH合定的相同的基團(tuán)。 例如RS可代表甲基、乙基、丙基、異丁基或叔丁基??赏ㄟ^(guò)本發(fā)明的方法來(lái)制備的 如結(jié)構(gòu)式8所示的酯的重要基團(tuán)是叔丁基酯(R5代表叔丁基)。 在本發(fā)明的一個(gè)特別的方面,通過(guò)在惰性溶劑(例如甲苯)中將如結(jié)構(gòu)式7所示 的鹽與酰基氯形成試劑接觸,以形成相應(yīng)的?;?,以及通過(guò)在N-甲基嗎啉(NMM)存在時(shí) 將形成的?;扰c結(jié)構(gòu)式RSOH所示的醇(其中RS如上文所定義)接觸,來(lái)使結(jié)構(gòu)式7所示 的鹽轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的結(jié)構(gòu)式8所示的酯。 ?;刃纬稍噭┛蛇x自通常已知的此類試劑的組。合適的?;刃纬稍噭┑睦?br>
包括草酰氯、亞硫酰氯、PC13、 PC15和P0C13。優(yōu)選地,?;刃纬稍噭┫鄬?duì)于結(jié)構(gòu)式7所示
的鹽過(guò)量使用,例如在1至3個(gè)當(dāng)量之間,更優(yōu)選在1. 2至1. 8個(gè)當(dāng)量之間。 如果需要的話,?;刃纬蛇^(guò)程中可存在有催化劑。催化劑的量在0-1個(gè)當(dāng)量之
間變動(dòng),優(yōu)選在O-O. 5個(gè)當(dāng)量之間,這是相對(duì)于結(jié)構(gòu)式6所示的鹽的量來(lái)計(jì)算的。更為大量
的催化劑也是可以的,但是通常這不會(huì)帶來(lái)額外的有益效果。優(yōu)選地,催化劑存在的情況
下,其量相對(duì)于結(jié)構(gòu)式7所示的鹽在0. 05至0. 2個(gè)當(dāng)量之間。合適的催化劑是通常已知用
來(lái)加快酰基氯形成的催化劑,例如二甲基甲酰胺(DMF)和N-甲基吡咯酮(NMP)。 在結(jié)構(gòu)式7的鹽的轉(zhuǎn)化中,結(jié)構(gòu)式RSOH所示的醇的量并無(wú)嚴(yán)格要求,其優(yōu)選在
1-15個(gè)當(dāng)量之間,這是相對(duì)結(jié)構(gòu)式7所示的鹽的量而計(jì)算的,其更優(yōu)選在2至13之間,最優(yōu)
選在3至6之間。 實(shí)踐中,在結(jié)構(gòu)式7所示的鹽的轉(zhuǎn)化過(guò)程中,在本發(fā)明的此特別方面,使用少量 NMM,其可以有效地捕獲最后剩余的游離HC1,相對(duì)于結(jié)構(gòu)式7所示的鹽的量,其量例如為 1. 5至2. 5個(gè)當(dāng)量,優(yōu)選為1. 8至2. 0個(gè)當(dāng)量。當(dāng)使用大大過(guò)量的?;刃纬稍噭r(shí),優(yōu)選 使用更大量的NMM,當(dāng)使用較少過(guò)量的酰基氯形成試劑時(shí),優(yōu)選使用較低量的NMM。
優(yōu)選地,結(jié)構(gòu)式7所示的鹽在-3(TC至6(TC之間的溫度下與酰基氯形成試劑接觸, 更優(yōu)選地,在20至5(TC之間。?;认蚪Y(jié)構(gòu)式8所示的酯的轉(zhuǎn)化優(yōu)選在20至8(TC之間的 溫度下進(jìn)行,更優(yōu)選在20至5(TC之間。 根據(jù)本發(fā)明的此特別方面的結(jié)構(gòu)式7所示的鹽向相應(yīng)的結(jié)構(gòu)式8所示的酯的轉(zhuǎn)化 可在一個(gè)步驟中進(jìn)行。優(yōu)選地,首先,結(jié)構(gòu)式7所示的鹽轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的?;?,隨后?;?與結(jié)構(gòu)式R5OH所示的醇和NMM接觸。在一種特別優(yōu)選的實(shí)施方式中,形成的酰基氯被NMM 和結(jié)構(gòu)式RSOH所示的醇所終止(quench)。 如本文中所述R1代表CN的化合物可被合適的還原試劑還原,形成相應(yīng)的R1代表 CH2NH2的化合物。合適的還原試劑是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知能用于將腈還原為胺的還原試劑, 此類還原試劑的例子上文已給出。 從對(duì)映異構(gòu)體富集的如結(jié)構(gòu)式2所示的化合物開(kāi)始,來(lái)制備相應(yīng)的對(duì)映異構(gòu)體富集的化合物也是可行的。對(duì)映異構(gòu)體富集的如結(jié)構(gòu)式2所示的化合物可以例如通過(guò)乙醛和 2位被X取代的醛進(jìn)行醇醛縮合獲得,該反應(yīng)在來(lái)自Escherichia coli的DERA存在的情況 下進(jìn)行,如上文所述。 從(4尺,65)-6-氯甲基-四氫-吡喃-2,4-二醇開(kāi)始,通過(guò)對(duì)其氧化形式(4R, 6S) -6-氯甲基-4-羥基-四氫-吡喃-2-酮進(jìn)行的氰化,得到相應(yīng)的((2R, 4R) -4-羥 基-6-氧_四氫吡喃-2-基)乙腈,以及隨后對(duì)((2R, 4R) -4-羥基-6-氧-四氫吡喃_2_基) 乙腈的乙縮醛化(acetalisation),可以形成((4R, 6R) _6_氰甲基_2, 2_ 二甲基-[l, 3] 二 氧六環(huán)-4-基)-乙酸的酯,例如其甲酯、其乙酯或其叔丁基酯。優(yōu)選地,獲得的對(duì)映異構(gòu)體 富集的化合物中,對(duì)映異構(gòu)體的過(guò)量量(e. e. ) > 80% ee,更優(yōu)選地,> 90% ee,進(jìn)一步更 優(yōu)選地,> 95% ee,進(jìn)一步更優(yōu)選地,〉98% ee,最優(yōu)選地,〉99% ee。
如果((4R,6R)-4-羥基-6-氰甲基-2,2-二甲基-[1,3] 二氧六環(huán)-4-基)-乙酸 的酯向相應(yīng)的鹽的轉(zhuǎn)化中用到了對(duì)映異構(gòu)體選擇酶,水解期間就能發(fā)現(xiàn)甚至更進(jìn)一步的對(duì) 映異構(gòu)體的富集。 根據(jù)本發(fā)明的方法制備的化合物特別適用于對(duì)藥物制劑的活性成分的制備,例 如斯達(dá)汀。此類制劑的令人特別感興趣的例子是阿托伐他汀鈣的制備,如A. Kleema皿, J. Engel ^pharmaceutical substances, synthesis, patents, applications 4th edition, 2001 Georg Thieme Verlag, p. 146-150所述。 本發(fā)明因此還涉及上述制備方法中新穎的中間產(chǎn)物,例如化合物(4-羥 基-6_氧_四氫吡喃_2-基)乙腈、6- (2-氨基乙基)-4-羥基-四氫吡喃-2-酮、(6-氰甲 基-2,2-二甲基-[1,3] 二氧六環(huán)-4-基)-乙酸甲酯、(6-氰甲基-2,2-二甲基-[1,3] 二 氧六環(huán)-4-基)-乙酸乙酯、(6-氰甲基-2, 2- 二甲基-[l, 3] 二氧六環(huán)-4-基)-乙酸異丙 酯、(6-氰甲基-2,2-二甲基-[1,3] 二氧六環(huán)-4-基)-乙酸正丙酯、[6-(2-氨基乙基)-2, 2-二甲基-[1,3] 二氧六環(huán)-4-基]-乙酸甲酯、[6-(2-氨基乙基)-2,2-二甲基-[1,3] 二 氧六環(huán)-4-基]-乙酸乙酯、[6-(2-氨基乙基)-2,2-二甲基-[1,3] 二氧六環(huán)-4-基]-乙 酸異丙酯、[6-(2-氨基乙基)-2,2-二甲基-[1,3] 二氧六環(huán)_4-基]-乙酸正丙酯。
本發(fā)明另外還涉及一種方法,其中,按照本身已知的手段,將根據(jù)本發(fā)明的方法獲 得的化合物進(jìn)一步地轉(zhuǎn)化為斯達(dá)汀,優(yōu)選地,阿托伐他汀或其鹽,例如其鈣鹽。此類方法是 本領(lǐng)域內(nèi)公知的。
實(shí)施例 實(shí)施例1制備((2R, 4R) _4_羥基_6_氧-四氫吡喃_2_基)乙腈(對(duì)映異構(gòu)體富 集的如結(jié)構(gòu)式l所示的化合物) 在裝備有滴液漏斗(dro卯ing funnel)、機(jī)械攪拌器和水浴冷卻裝置的250mL的3 頸圓底燒瓶中,將42g (4R, 6S) -6-氯甲基-4-羥基-四氫-吡喃_2_酮(對(duì)映異構(gòu)體富集的 如結(jié)構(gòu)式2所示的化合物,其中X二C1)于攪拌下懸浮到去礦物質(zhì)水(25mL)中。在超過(guò)三 小時(shí)的期間內(nèi),逐滴加入氫氧化鉀水溶液(28g,50% w/w)。用水潤(rùn)洗滴液漏斗,將其移開(kāi)。 立刻加入固體氰化鉀(26g),將燒瓶溫?zé)嶂?5°C (水浴溫度),5小時(shí),隨后調(diào)至50°C ,再進(jìn) 行30分鐘。用冰浴代替水浴,通過(guò)加入乙酸銅(II)水合物(lmg)以及在超過(guò)30分鐘的時(shí) 間內(nèi)(Tmax = 60°C )逐滴加入水性過(guò)氧化氫(8. lmL,50% w/w),除去過(guò)量的氰化物。在22°C攪拌1小時(shí)后,用冰浴對(duì)混合物進(jìn)行冷卻,加入消泡劑(Sigma 204型,O. 02mL),在超過(guò)2. 5 小時(shí)的時(shí)間內(nèi)逐滴加入鹽酸水溶液(35mL,37% w/w)。用紙對(duì)經(jīng)酸化的溶液進(jìn)行過(guò)濾,濾渣 用水洗四次(lOmL每次)。用乙酸乙酯對(duì)經(jīng)過(guò)合并的(unified)濾液進(jìn)行一天的連續(xù)萃取。 將另一部分鹽酸水溶液(3mL,37%W/w)加入到水相中,該相再被乙酸乙酯進(jìn)行兩天的連續(xù) 萃取。經(jīng)過(guò)合并的有機(jī)相在硫酸鈉上干燥,過(guò)濾,真空下蒸發(fā),留下高度粘滯的橙色油狀物, 根據(jù)T1X和NMR分析,其中包含目標(biāo)化合物((2R,4R) +羥基-6-氧-四氫吡喃_2_基) 乙腈(對(duì)映異構(gòu)體富集的如結(jié)構(gòu)式l所示的化合物)。產(chǎn)量29.6g(76X)。
通過(guò)快速柱層析(lOOmL silica 60, 230-400目,3cm柱直徑,用乙腈/ 二氯甲烷 3/7v/v進(jìn)行洗脫,份大小為20mL)對(duì)粗產(chǎn)品的樣品(1. Og)進(jìn)行純化,以分析化合物。最純 的份被收集合并并用于真空蒸發(fā),剩下0. 31g的目標(biāo)化合物((2R,4R)-4-羥基-6-氧-四 氫吡喃_2-基)乙腈,高度真空下干燥后為白色固體形式。 力-NMR(300MHz, d6_DMS0,殘余的未氖化溶劑作為內(nèi)標(biāo)2. 51卯m) : S = 1.72-1.81(m,lH, H-3) 、1. 88-1. 97(m, 1H, H_3) 、2. 44 (d" t", J = 17.5, 2Hz,lH, H_5)、
2. 70(dd, J = 17. 5, 4. 7Hz, 1H, H_5) 、2. 95(dd, J = 17. 1,6. 6Hz, CH2CN的1H) 、3. 05(dd, J =17. 1,4. 6Hz, CH2CN的1H) 、4. 15—4. 21 (m, 1H, H_4) 、4. 77—4. 87 (m, 1H, H_2)、5. 37 (d, J =
3. 4Hz, 1H, OH)。 13C-NMR : (75. 5MHz, d6_DMS0,殘余的未氖化溶劑作為內(nèi)標(biāo)39. 5卯m) : S = 23. 5 (CH2CN) , 33. 9, 38. 2 (C-3/C-5) , 60. 9 (C_4) , 71. 05 (C_2) , 117. 2 (CN) , 169. 3(C_6)。
對(duì)C7H9N03(155. 15)的元素分析計(jì)算(% )為C 54. 19, H 5. 85, N9. 03 ;發(fā)現(xiàn)為:C 54. 4, H 5. 8, N 9. 0。 力-NMR和元素分析結(jié)果證明形成的化合物就是((2R, 4R) _4_羥基_6_氧-四氫 吡喃-2-基)乙腈。 實(shí)施例2制備((4R, 6R) -6-氰甲基-2, 2- 二甲基-「1 , 3] 二氧六環(huán)_4_基)-乙酸 甲酯(對(duì)映異構(gòu)體富集的如結(jié)構(gòu)式6所示的化合物,其中R1 = CN,薩=R2 = = Me)
向裝備有回流冷凝器和PTFE-包裹的磁力攪棒的圓底燒瓶中裝入0. 56g實(shí)施例1 中獲得的粗制((2R,4R)-4-羥基-6-氧-四氫吡喃-2-基)乙腈。加入2,2-二甲氧基丙 烷(3mL)和p-甲苯磺酸水合物(15mg),將混合物加熱至回流5小時(shí)。加入另一部分p-甲 苯磺酸水合物(15mg),繼續(xù)加熱5小時(shí)。冷卻至環(huán)境溫度后,用乙酸乙酯(30mL)稀釋混合 物,用碳酸氫鈉水溶液(5%w/w)來(lái)洗。對(duì)相進(jìn)行分離,用乙酸乙酯(30mL)來(lái)對(duì)水相進(jìn)行萃 取。用飽和氯化鈉水溶液來(lái)洗經(jīng)過(guò)合并的有機(jī)相,在硫酸鈉上干燥,真空蒸發(fā),留下黃色的 油狀物,根據(jù)TLC和NMR分析,其中包含目標(biāo)化合物((4R, 6R) -6-氰甲基-2 , 2- 二甲基-[1 , 3] 二氧六環(huán)-4-基)-乙酸甲酯(對(duì)映異構(gòu)體富集的如結(jié)構(gòu)式6所示的化合物,其中R1 = CN, R2 = R3 = R4 = Me)。產(chǎn)量:0. 37g(45% )。 力-NMR(300MHz, CDC13,殘余的未氖化溶劑作為內(nèi)標(biāo)7. 26卯m) : S = 1. 12-1. 38(m, 1H, H-5)重疊于1. 36(s,3H, Me) 、1. 44(s,3H, Me) 、1. 75(d"t", J = 12. 6, 2Hz,lH, H-5)、2. 39(dd, J= 15.7,6. 1Hz, CH2CN的1H)、2. 49 (AB-體系中心,2H, CH2C00Me) 重疊于2. 56(dd, J = 15. 7, 6. 9Hz, CH2CN的1H) 、3. 67(s,3H, CH2COOH3) 、4. 13(mc, 1H, H-6)、 4.31(mc,lH, H-4)。 13C-NMR : (75. 5MHz, CDC13,殘余的未氖化溶劑作為內(nèi)標(biāo)77. 2卯m) : S =
1019. 6 (Me) , 24. 9 (CH2CN) , 29. 7 (Me) , 35. 3, 40. 8 (C_5/CH2C00Me) ,51.7 (C00CH3) , 65. 0, 65. 4 (C-4/C-6) , 99. 5 (C-2) , 116. 8 (CN) , 171. O(COOMe)。 力-NMR和"C-NMR結(jié)果證明形成的化合物就是((4R, 6R) _6_氰甲基_2, 2_ 二甲 基_[1,3] 二氧六環(huán)-4-基)-乙酸甲酯。 實(shí)施例3以比實(shí)施例1審大的規(guī)樽來(lái)制備((2R, 4R) _4_羥某_6_氧,-四氫吡 喃-2-某)乙腈 在裝備有滴液漏斗、機(jī)械攪拌器和溫度計(jì)的250ml 3頸圓底燒瓶中,將50g(4R, 6S)-6-氯甲基-4-羥基-四氫-吡喃-2-酮于攪拌下懸浮到去礦物質(zhì)水(30mL)中。在超 過(guò)兩小時(shí)的時(shí)間內(nèi),逐滴加入氫氧化鉀水溶液(34g,50% w/w)。用水潤(rùn)洗滴液漏斗,將其移 開(kāi)。加入期間,反應(yīng)混合物的溫度從25t:升至35t:。再攪拌45分鐘后,立刻加入固體氰化 鉀(35.6g)。兩小時(shí)內(nèi),反應(yīng)混合物的溫度從3(TC升至65t:(不使用外界冷卻或加熱)。隨 后反應(yīng)混合物的溫度被保持在50至55t:之間(用油浴),保持兩小時(shí)。
停止外界加熱,在室溫下攪拌反應(yīng)混合物,過(guò)夜。 將溫度計(jì)換為氣體出口 ,連到裝有50 % w/w KOH的洗瓶(以凈化過(guò)量氰化物)。輕 微氮?dú)饧訅合拢ㄟ^(guò)滴液漏斗在超過(guò)兩小時(shí)的階段內(nèi)加入鹽酸水溶液(42ml,37%W/w)。加 入的終點(diǎn)處,反應(yīng)混合物的pH為3。之后用氮對(duì)反應(yīng)混合物進(jìn)行六小時(shí)的吹洗,以去除過(guò)量 HCN。 用紙對(duì)經(jīng)酸化的溶液進(jìn)行過(guò)濾,濾渣用水洗四次(10mL每次)。用乙酸乙酯對(duì)經(jīng) 過(guò)合并的濾液進(jìn)行一天的連續(xù)萃取。將另一部分鹽酸水溶液(lmL,37%W/w)加入到水相 中,該相再被乙酸乙酯進(jìn)行兩天的連續(xù)萃取。經(jīng)過(guò)合并的有機(jī)相在硫酸鈉上干燥,過(guò)濾,真 空蒸發(fā),留下高度粘滯的油狀物,其中包含目標(biāo)化合物((2R,4R)-4-羥基-6-氧-四氫吡 喃-2-基)乙腈。產(chǎn)量36g(76X)。 實(shí)施例4以比實(shí)施例2更大的規(guī)模來(lái)制備((4R, 6R) _6_氰甲基_2, 2_ 二甲基-「1, 31 二氧六環(huán)-4-某)-乙酸甲酯 向裝備有回流冷凝器和PTFE-包裹的磁力攪棒的圓底燒瓶中裝入19g實(shí)施例1 中獲得的粗制((2R,4R)-4-羥基-6-氧-四氫吡喃-2-基)乙腈。加入2,2-二甲氧基丙 烷(133mL),將混合物加熱至回流(底物溶解度在低溫下很低)。加入p-甲苯磺酸水合 物(0.5g),繼續(xù)加熱3小時(shí)。冷卻至環(huán)境溫度后,用乙酸乙酯稀釋混合物,將其傾倒入飽 和碳酸氫鈉水溶液中。對(duì)相進(jìn)行分離,用乙酸乙酯對(duì)水相進(jìn)行三次萃取。用飽和氯化鈉水 溶液來(lái)洗經(jīng)過(guò)合并的有機(jī)相,在硫酸鈉上干燥,真空蒸發(fā),留下橙色的油狀物,用硅膠柱層 析對(duì)其進(jìn)行純化(溶劑石油醚/MTBE梯度從5+1至1+1),得到的黃色的油狀物包含目標(biāo) 化合物((4R,6R)-6-氰甲基-2,2-二甲基-[1,3] 二氧六環(huán)-4-基)-乙酸甲酯。產(chǎn)量 12. 7g(46% )。 實(shí)施例5制備((4R, 6R) -6-氰甲基-2, 2- 二甲基-「1 , 3] 二氧六環(huán)_4_基)-乙酸 鈉(對(duì)映異構(gòu)體富集的如結(jié)構(gòu)式7所示的化合物,其中R化N, Ra = R2 = Me, Y = Na)
向裝備有PTFE-包裹的磁力攪棒的圓底燒瓶中裝入6.4g實(shí)施例4中獲得的 ((4R,6R)-6-氰甲基-2,2-二甲基-[1,3] 二氧六環(huán)-4_基)-乙酸甲酯、甲苯(10ml)、甲 醇(450mg)和水(6ml)。室溫下,超過(guò)10分鐘的時(shí)間內(nèi),逐滴加入氫氧化鈉溶液(32w/w%。 3.9g)。在室溫下對(duì)得到的兩相混合物進(jìn)行四小時(shí)的攪拌。分離甲苯相并棄去,水層中的大部分在真空下蒸發(fā)。粗制的剩余物被用于后面的反應(yīng)。 實(shí)施例6制備制備((4R, 6R) -6-氰甲某-2, 2- 二甲某-「 1, 3] 二氧六環(huán)_4_某)-乙 艦 來(lái)自實(shí)施例5的粗制剩余物(pH > 9)被轉(zhuǎn)移至裝備有PTFE-包裹的磁力攪棒和 Dean Stark集水器(tr即)的圓底燒瓶中。通過(guò)用甲苯進(jìn)行共沸蒸餾對(duì)剩余物進(jìn)行干燥。 干燥過(guò)程的終點(diǎn),留下了 100ml甲苯和固體鈉鹽。移開(kāi)Dean Stark疏水器。室溫下,超過(guò) 2. 5小時(shí)的時(shí)間內(nèi),在一直保持有通過(guò)燒瓶的氮?dú)饬鞯那闆r下,通過(guò)注射器逐滴加入草酰氯 (3.5ml)。加入過(guò)程結(jié)束之后,在室溫下再對(duì)反應(yīng)混合物進(jìn)行4小時(shí)的攪拌。形成的橙色懸 浮物被用于后續(xù)步驟。 實(shí)施例7制備1,1-二甲乙某((4R,6R)-6-氰甲某-2,2-二甲某-「1,31 二氧六 環(huán)-4-某)-乙酸酯(對(duì)映異構(gòu)體富集的如結(jié)構(gòu)式8所示的化合物,其中R1 = CN,薩=Ra 二Me,壚二叔T某) 向裝備有PTFE-包裹的磁力攪棒的圓底燒瓶中裝入叔丁醇(10ml)和N_甲基嗎啉 (8ml)。在超過(guò)30分鐘的時(shí)間內(nèi),室溫下,向該溶液中加入甲苯懸浮液。在室溫下對(duì)得到的 棕黑色溶液進(jìn)行12小時(shí)的攪拌。用甲苯稀釋之后,用飽和碳酸氫鈉水溶液對(duì)有機(jī)相洗三 次,用飽和氯化銨水溶液洗一次,用飽和氯化鈉水溶液洗一次。有機(jī)相于硫酸鈉上干燥,過(guò) 濾,真空蒸發(fā),留下7g黑色粘滯狀的油狀物,再通過(guò)硅膠層析柱對(duì)其進(jìn)行純化(石油醚/乙 酸乙酯8+l)。得到的固體包含目標(biāo)化合物((4R,6R)-6-氰甲基-2,2-二甲基-[1,3] 二氧 六環(huán)-4-基)-乙酸叔丁基酯。產(chǎn)量3. 3g(43% ),三步。 目標(biāo)化合物的NMR數(shù)據(jù)與針對(duì)該化合物公布的文獻(xiàn)(EP 1077212)數(shù)據(jù)相同。
權(quán)利要求
(6-氰甲基-2,2-二甲基-[1,3]二氧六環(huán)-4-基)-乙酸乙酯、(6-氰甲基-2,2-二甲基-[1,3]二氧六環(huán)-4-基)-乙酸正丙酯、[6-(2-氨基乙基)-2,2-二甲基-[1,3]二氧六環(huán)4-基]-乙酸乙酯、[6-(2-氨基乙基)-2,2-二甲基-[1,3]二氧六環(huán)-4-基]-乙酸正丙酯。
2. 如權(quán)利要求1所述的化合物,其中所述化合物是對(duì)映異構(gòu)體富集的。
全文摘要
本發(fā)明涉及從6-X-取代甲基-4-羥基-四氫-吡喃-2-酮制備(4-羥基-6-氧-四氫吡喃-2-基)乙腈及其衍生物的方法,其中,X代表離去基團(tuán),所述方法通過(guò)將6-X-取代甲基-4-羥基-四氫-吡喃-2-酮與氰離子在水中反應(yīng)以及隨后將pH降低至0至5之間來(lái)實(shí)現(xiàn)。(4-羥基-6-氧-四氫吡喃-2-基)乙腈和可從(4-羥基-6-氧-四氫吡喃-2-基)乙腈得到的其它化合物適合用于制備藥物制劑,更特別地,用于制備斯達(dá)汀,更特別地,用于制備阿托伐他汀或其鹽,例如其鈣鹽。本發(fā)明還涉及(4-羥基-6-氧-四氫吡喃-2-基)乙腈和可從其得到的其它化合物。
文檔編號(hào)A61P3/06GK101775000SQ20101011136
公開(kāi)日2010年7月14日 申請(qǐng)日期2004年4月28日 優(yōu)先權(quán)日2003年5月2日
發(fā)明者丹尼爾·米恩科, 納特斯卡·斯里尼吉, 維爾赫穆斯·休伯圖斯·約瑟夫·博伊斯坦, 麥克爾·沃爾波吉 申請(qǐng)人:帝斯曼知識(shí)產(chǎn)權(quán)資產(chǎn)管理有限公司