專利名稱：一種長春氟寧的藥用組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種長春氟寧可供注射的凍干藥用組合物。
背景技術(shù)：
長春氟寧，又稱20' ,20' -二氟-3' ,4' - 二氫長春瑞濱(英文名稱為20‘， 20' -difluoro-3' ,4' -dihydrovinorelbine)，是法國皮埃爾法布雷醫(yī)藥公司開發(fā)的長春堿類藥物，為周期特異性抗腫瘤藥物，用于非小細(xì)胞肺癌、膀胱癌、乳腺癌、黑素瘤等腫瘤的治療。皮埃爾法布雷醫(yī)藥公司的專利EP0710240公開了長春氟寧在抗腫瘤方面的研究， 證實了其抗腫瘤的優(yōu)異特性。而長春氟寧在制備成水溶液時，通常會遇到溶液不穩(wěn)定的問題，出現(xiàn)了針對改善其水溶液穩(wěn)定性的一些專利法國專利沈53998公開的長春氟寧水溶液，含有雙吲哚型生物堿鹽的鋅絡(luò)合物、 葡萄糖酸二價金屬鹽和溶于醇的保存劑，該組合物中不含有緩沖系統(tǒng)，但其組成復(fù)雜，制備繁瑣。美國專利4619935、歐洲專利0298192等公開了不同組成的長春氟寧或其他長春堿類藥物的注射劑組方，無一例外地采用醋酸緩沖系統(tǒng)以實現(xiàn)對注射劑的穩(wěn)定作用。這些組方中，除了藥物、緩沖系統(tǒng)，還含有其他成分，如糖、糖基多元醇、抗微生物保存劑或乙二胺四乙酸鹽，以提高組合物的穩(wěn)定性。加拿大專利2001643公開了長春新堿的可注射溶液， 采用醋酸/醋酸鹽緩沖系統(tǒng)，可選的含有選自糖或糖的醇衍生物作為附加劑。上述專利的水溶液其成分都比較復(fù)雜。皮埃爾法布雷醫(yī)藥公司2004年申請的專利CN200480038007，公開了 pH3_4的長春氟寧滅菌水溶液及其制備方法，在前述專利的基礎(chǔ)上簡化了處方，僅僅保留緩沖系統(tǒng)而不需要添加其他穩(wěn)定劑，獲得了滿足需要的滅菌水溶液，其公開的最佳藥物濃度為25mg/ ml (含長春氟寧)，但是長春氟寧的臨床用量較大(320mg/m2)，這樣，單劑量加大，勢必會造成包裝加大；并且需要在5°C 士3°C (即冷藏條件下保存)，給產(chǎn)品的儲存和運輸帶來不便。2007年皮埃爾法布雷醫(yī)藥公司在水溶液專利的基礎(chǔ)上，又申請了一件長春氟寧凍干制劑專利CN200780042385，公開了以糖類作為凍干賦形劑的凍干形式，并且認(rèn)為糖類對于該組合物具有確定的穩(wěn)定效果，糖類含量越高，則穩(wěn)定效果越好。該組合物仍然需要至少一種緩沖液系統(tǒng)，其中真正用到的仍然是醋酸/醋酸鈉緩沖液。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明通過試驗研究，意外的發(fā)現(xiàn)在長春氟寧溶液中加入有機(jī)酸，再通過凍干所獲得凍干組合物，比上述皮埃爾法布雷醫(yī)藥公司的專利CN200480038007和 CN200780042385所公開的使用緩沖液系統(tǒng)的水溶液或凍干形式的組合物的穩(wěn)定性更強(qiáng)。本發(fā)明組合物可以在陰涼處保存，這就不必受必須在2°C至8°C的溫度下轉(zhuǎn)運和貯存條件的限制。藥品的穩(wěn)定性對藥品研發(fā)具有重要的指導(dǎo)意義，穩(wěn)定性研究是藥品質(zhì)量控制研究的主要內(nèi)容之一，其目的是考察原料藥或制劑的性質(zhì)在溫度、濕度、光線等條件的影響下隨時間變化的規(guī)律，為藥品的生產(chǎn)、包裝、貯存、運輸條件和有效期的確定提供科學(xué)依據(jù)，以保障臨床用藥安全有效。雜質(zhì)含量變化是反映穩(wěn)定性的一個重要指標(biāo)，雜質(zhì)研究應(yīng)貫穿于藥品研發(fā)的整個過程。因為藥品在臨床使用中產(chǎn)生的不良反應(yīng)除了與藥品本身的藥理活性有關(guān)外，有時與藥品中存在的雜質(zhì)也有很大關(guān)系，所以進(jìn)行雜質(zhì)的研究，并將其控制在一個安全、合理的限度范圍之內(nèi)，將直接關(guān)系到上市藥品的質(zhì)量及安全性。因此本發(fā)明選擇以雜質(zhì)含量變化來考察所得到的藥用組合物的穩(wěn)定性。本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知長春氟寧雙酒石酸鹽是對氧化敏感的分子，與惰性氣體(如氮氣或氬氣)、亞硫酸鹽(如亞硫酸鈉或巰基衍生物)或親水的抗氧化劑(如抗壞血酸及其衍生物)組合能增加其穩(wěn)定性。但目前沒有任何報道表明添加有機(jī)酸可以用來保護(hù)長春氟寧。本發(fā)明提供一種長春氟寧的凍干穩(wěn)定藥用組合物，其中含有至少一種有機(jī)酸，該組合物在陰涼處保存期限在2年以上，不必受必須在2°C至8°C的溫度下轉(zhuǎn)運和貯存條件的限制。組合物中的有機(jī)酸選自蘋果酸、乳酸、酒石酸、檸檬酸、醋酸或其任意組合，優(yōu)選蘋果酸、酒石酸、檸檬酸或其任意組合。長春氟寧雙酒石酸鹽和有機(jī)酸的重量比為1 0.04-6，更優(yōu)選地是1 0.33-3。組合物中的凍干賦形劑選自甘露醇、乳糖、葡萄糖、山梨醇、蔗糖、海藻糖、聚維酮、 麥芽糖、甘氨酸或其任意組合。組合物在凍干之前，其溶液的pH為2-4，更優(yōu)選的pH為2. 5-3. 0。制備本發(fā)明組合物的方法，包括以下步驟(a)將長春氟寧或其藥學(xué)上可接受的鹽和凍干賦形劑溶于水中，至溶液澄清；(b)加入有機(jī)酸；(c)將上述澄清液除去熱源并過濾除菌；(d)冷凍干燥制成無菌粉狀固體藥物組合物；(e)在氮氣保護(hù)下密封容器。本發(fā)明也涉及利用本發(fā)明的組合物制造非經(jīng)腸胃給藥的藥物，所述藥物優(yōu)選為經(jīng)由靜脈灌注，且該藥物優(yōu)選用于治療腫瘤。本發(fā)明的組合物通過在長春氟寧溶液中加入有機(jī)酸，再經(jīng)過凍干，所得產(chǎn)品與現(xiàn)有技術(shù)相比雜質(zhì)含量降低，穩(wěn)定性增強(qiáng)，可以在陰涼處保存，不必受必須在2°C至8°C的溫度下轉(zhuǎn)運和貯存條件的限制。
具體實施例方式以下實施例是對本發(fā)明的具體說明，而不應(yīng)構(gòu)成對本發(fā)明的限制。實施例1 加入酒石酸的長春氟寧凍干組合物制備稱取長春氟寧雙酒石酸鹽34. 175g和甘露醇25g，加滅菌注射用水900ml攪拌溶解，加入酒石酸22. 5g攪拌溶解，測定溶液的pH的值為3. 0，定容至1000ml，加入針用活性炭，過濾，濾液再用0. 22 μ m微孔濾膜過濾，并分裝至I型玻璃瓶中。凍干柜中冷凍到-40°C 左右保持2小時，-20-0°C 10小時升華干燥，20°C再干燥7-9小時后，出箱，加塞、壓蓋封口， 包裝即得注射用長春氟寧粉針劑。對比例1 長春氟寧水溶液制備稱取長春氟寧雙酒石酸鹽34. 175g，按照CN200480038007的方法制備的長春氟寧雙酒石酸鹽水溶液。對比例2 長春氟寧凍干粉針制備(以蔗糖為凍干賦形劑)稱取長春氟寧雙酒石酸鹽34. 175g和蔗糖25g，按照專利CN200780042385中實施例1的方法制備凍干粉針。對比例3 長春氟寧凍干粉針制備(以海藻糖為凍干賦形劑)稱取長春氟寧雙酒石酸鹽34. 175g和海藻糖40g，按照專利CN200780042385中實施例2的方法制備凍干粉針。實施例2 加入檸檬酸的長春氟寧凍干組合物制備稱取長春氟寧雙酒石酸鹽34. 175g和甘露醇25g，加滅菌注射用水900ml攪拌溶解，加入檸檬酸12g攪拌溶解，測定溶液的pH的值為2. 8，定容至1000ml，加入針用活性炭， 過濾，濾液再用0. 22 μ m微孔濾膜過濾，并分裝至I型玻璃瓶中。凍干柜中冷凍到-40°C左右保持2小時，-20-0°C 10小時升華干燥，20°C再干燥7-9小時后，出箱，加塞、壓蓋封口，包裝即得注射用長春氟寧粉針劑。實施例3 加入醋酸的長春氟寧凍干組合物制備稱取長春氟寧雙酒石酸鹽34. 175g和甘露醇25g，加滅菌注射用水900ml攪拌溶解，加入醋酸Ilg攪拌溶解，測定溶液的PH的值為2. 5，定容至1000ml，加入針用活性炭，過濾，濾液再用0. 22 μ m微孔濾膜過濾，并分裝至I型玻璃瓶中。凍干柜中冷凍到-40°C左右保持2小時，-20-0°C 10小時升華干燥，20°C再干燥7-9小時后，出箱，加塞、壓蓋封口，包裝即得注射用長春氟寧粉針劑。實施例4 加入乳酸的長春氟寧凍干組合物制備稱取長春氟寧雙酒石酸鹽34. 175g和乳糖25g，加滅菌注射用水900ml攪拌溶解， 加入乳酸17g攪拌溶解，測定溶液的pH的值為3. 2，定容至1000ml，加入針用活性炭，過濾， 濾液再用0. 22 μ m微孔濾膜過濾，并分裝至I型玻璃瓶中。凍干柜中冷凍到-40°C左右保持 2小時，-20-0°C 10小時升華干燥，20°C再干燥7-9小時后，出箱，加塞、壓蓋封口，包裝即得注射用長春氟寧粉針劑。實施例5 加入蘋果酸的長春氟寧凍干組合物制備稱取長春氟寧雙酒石酸鹽34. 175g和乳糖25g，加滅菌注射用水900ml攪拌溶解， 加入蘋果酸12g攪拌溶解，測定溶液的pH的值為2. 8，定容至1000ml，加入針用活性炭，過濾，濾液再用0. 22 μ m微孔濾膜過濾，并分裝至I型玻璃瓶中。凍干柜中冷凍到-40°C左右保持2小時，-20-0°C 10小時升華干燥，20°C再干燥7-9小時后，出箱，加塞、壓蓋封口，包裝即得注射用長春氟寧粉針劑。實施例6 加入檸檬酸的長春氟寧凍干組合物制備稱取長春氟寧雙酒石酸鹽34. 175g和葡萄糖25g，加滅菌注射用水900ml攪拌溶解，加入檸檬酸5g攪拌溶解，測定溶液的pH的值為3. 4，定容至1000ml，加入針用活性炭， 過濾，濾液再用0. 22 μ m微孔濾膜過濾，并分裝至I型玻璃瓶中。凍干柜中冷凍到-40°C左右保持2小時，-20-0°C 10小時升華干燥，20°C再干燥7-9小時后，出箱，加塞、壓蓋封口，包裝即得注射用長春氟寧粉針劑。實施例7 加入蘋果酸和酒石酸的長春氟寧凍干組合物制備稱取長春氟寧雙酒石酸鹽34. 175g和葡萄糖25g，加滅菌注射用水900ml攪拌溶解，加入蘋果酸7. 5g和酒石酸13g攪拌溶解，測定溶液的pH的值為3. 0，定容至1000ml，加入針用活性炭，過濾，濾液再用0. 22 μ m微孔濾膜過濾，并分裝至I型玻璃瓶中。凍干柜中冷凍到_40°C左右保持2小時，-20-0°C 10小時升華干燥，20°C再干燥7_9小時后，出箱，加塞、壓蓋封口，包裝即得注射用長春氟寧粉針劑。實施例8 加入酒石酸的長春氟寧凍干組合物制備稱取長春氟寧雙酒石酸鹽34. 175g和山梨醇25g，加滅菌注射用水900ml攪拌溶解，加入酒石酸Ig攪拌溶解，測定溶液的pH的值為3. 7，定容至1000ml，加入針用活性炭， 過濾，濾液再用0. 22 μ m微孔濾膜過濾，并分裝至I型玻璃瓶中。凍干柜中冷凍到-40°C左右保持2小時，-20-0°C 10小時升華干燥，20°C再干燥7-9小時后，出箱，加塞、壓蓋封口，包裝即得注射用長春氟寧粉針劑。實施例9 加入檸檬酸的長春氟寧凍干組合物制備稱取長春氟寧雙酒石酸鹽34. 175g和蔗糖25g，加滅菌注射用水900ml攪拌溶解， 加入檸檬酸132g攪拌溶解，測定溶液的pH的值為2. 0，定容至1000ml，加入針用活性炭，過濾，濾液再用0. 22 μ m微孔濾膜過濾，并分裝至I型玻璃瓶中。凍干柜中冷凍到-40°C左右保持2小時，-20-0°C 10小時升華干燥，20°C再干燥7-9小時后，出箱，加塞、壓蓋封口，包裝即得注射用長春氟寧粉針劑。實施例10 加入酒石酸的長春氟寧凍干組合物制備稱取長春氟寧雙酒石酸鹽34. 175g和海藻糖25g，加滅菌注射用水900ml攪拌溶解，加入酒石酸150g攪拌溶解，測定溶液的pH的值為2. 1，定容至1000ml，加入針用活性炭，過濾，濾液再用0. 22 μ m微孔濾膜過濾，并分裝至I型玻璃瓶中。凍干柜中冷凍到-40°C 左右保持2小時，-20-0°C 10小時升華干燥，20°C再干燥7-9小時后，出箱，加塞、壓蓋封口， 包裝即得注射用長春氟寧粉針劑。實施例11 加入醋酸的長春氟寧凍干組合物制備稱取長春氟寧雙酒石酸鹽34. 175g和聚維酮25g，加滅菌注射用水900ml攪拌溶解，加入醋酸123g攪拌溶解，測定溶液的pH的值為2. 0，定容至1000ml，加入針用活性炭， 過濾，濾液再用0. 22 μ m微孔濾膜過濾，并分裝至I型玻璃瓶中。凍干柜中冷凍到-40°C左右保持2小時，-20-0°C 10小時升華干燥，20°C再干燥7-9小時后，出箱，加塞、壓蓋封口，包裝即得注射用長春氟寧粉針劑。實施例12穩(wěn)定性試驗采用高效液相測定樣品，以雜質(zhì)的總含量為評價指標(biāo)，雜質(zhì)總含量小于2%為合格。高效液相測定條件十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；磷酸二氫鈉溶液(取磷酸二氫鈉7. Sg,加水溶解并稀釋至IOOOml，用磷酸調(diào)節(jié)pH為4. 2) -0. 2 %庚烷磺酸鈉甲醇溶液=(40 60)為流動相；檢測波長為270nm。試驗一本發(fā)明的組合物(實施例1)與長春氟寧雙酒石酸鹽水溶液(對比例1)的穩(wěn)定性比較，將兩者一起分別于25°C、60%相對濕度以及40°C、75%相對濕度下貯存6個月。采用 HPLC測定雜質(zhì)的總含量(相對于100%活性成分的％不純度)，結(jié)果見下表表1本發(fā)明組合物/水溶液的雜質(zhì)總含量測定結(jié)果
權(quán)利要求
1. 一種長春氟寧可供注射的凍干藥用組合物，其特征在于含有長春氟寧或其藥學(xué)上可接受的鹽和有機(jī)酸。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥用組合物，其特征在于所述長春氟寧的藥學(xué)上可接受的鹽為長春氟寧雙酒石酸鹽。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥用組合物，其特征在于有機(jī)酸選自蘋果酸、乳酸、酒石酸、 檸檬酸、醋酸或其任意組合。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥用組合物，其特征在于長春氟寧或其藥學(xué)上可接受的鹽與有機(jī)酸的重量比為1 0.04-6。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的藥用組合物，其特征在于長春氟寧或其藥學(xué)上可接受的鹽與有機(jī)酸的重量比為1 0.33-3。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥用組合物，其特征在于進(jìn)一步含有凍干賦形劑。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的藥用組合物，其特征在于凍干賦形劑選自甘露醇、乳糖、葡萄糖、山梨醇、蔗糖、海藻糖、聚維酮、麥芽糖、甘氨酸或其任意組合。
8.一種制備權(quán)利要求1-7中任一項所述的凍干藥用組合物的方法，包括以下步驟(a)將長春氟寧或其藥學(xué)上可接受的鹽和凍干賦形劑溶于水中，至溶液澄清；(b)加入有機(jī)酸；(c)將上述澄清液除去熱原并過濾除菌；(d)冷凍干燥制成無菌粉狀固體藥物組合物；(e)在氮氣保護(hù)下密封容器。
9.根據(jù)權(quán)利要求1-7中任一項所述的藥用組合物在制備通過胃腸道外給藥的用于腫瘤治療的醫(yī)藥產(chǎn)品中的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種長春氟寧可供注射的凍干藥用組合物，具體涉及在長春氟寧溶液中加入有機(jī)酸，再通過凍干以獲得凍干組合物，該組合物可以在陰涼處保存。本發(fā)明還涉及以該組合物制造非經(jīng)腸胃給藥的藥物，所述藥物優(yōu)選為經(jīng)由靜脈灌注，且該藥物優(yōu)選用于治療腫瘤。
文檔編號A61P35/00GK102151249SQ20101011070
公開日2011年8月17日 申請日期2010年2月11日 優(yōu)先權(quán)日2010年2月11日
發(fā)明者劉紅, 容彥華, 張宏武, 樊俊紅, 王世霞 申請人:石藥集團(tuán)中奇制藥技術(shù)(石家莊)有限公司