專利名稱：一種納米化胰島素粉體的超臨界反溶劑制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種藥物納米化粉體制備的方法，特別涉及一種糖尿病治療藥物胰島
素的超臨界反溶劑制備方法。
背景技術(shù)：
胰島素是胰腺|(zhì)3細(xì)胞分泌的一種蛋白質(zhì)類激素，具有降血糖的作用，自1923年開(kāi) 始應(yīng)用于治療糖尿病以來(lái)，已有70多年的歷史。胰島素由A、B兩個(gè)肽鏈組成(圖l)，其中 A鏈有11種21個(gè)氨基酸，B鏈有15種30個(gè)氨基酸，共由26種51個(gè)氨基酸組成，分子量約 為6000。它是機(jī)體內(nèi)唯一降低血糖的激素，也是唯一同時(shí)促進(jìn)糖原、脂肪、蛋白質(zhì)合成的激 素，作用機(jī)理屬于受體酪氨酸激酶機(jī)制。胰島素的等電點(diǎn)為5.35-5.45，在水、乙醇、氯仿或 乙醚中幾乎不溶。根據(jù)給藥途徑劃分，胰島素制劑可分為注射劑、肺部吸入給藥制劑、植入 劑、口服或口腔黏膜吸收給藥制劑、透皮制劑等，其中目前使用最為廣泛是肌肉注射劑(包 含無(wú)針注射劑)。并且肌肉注射劑一般為白色或類白色的混懸液，靜置后分層，振搖后沉淀 均勻分散，制劑中使用了較大量的添加劑助懸，并且藥物體內(nèi)生物利用度較低。
常規(guī)藥物納米粉體制備方法一般是球磨法和氣流粉碎法，雖然可以達(dá)到藥物的粒 度，但能耗大，效率低，顆粒分布寬，易污染，不安全，易降解和破壞藥物結(jié)構(gòu)等缺點(diǎn)，難以制 藥。而超臨界(A反溶劑法可以克服上述缺點(diǎn)，尤其適合易降解和破壞藥物的納米化。超 臨界C02流體反溶劑方法的工作原理是將要制成超細(xì)粉體的固體溶質(zhì)溶于一種有機(jī)溶劑配 成溶液，選擇超臨界C02流體作為反溶劑，一般不能溶解溶液中的溶質(zhì)，但能與溶劑互溶，當(dāng) 反溶劑與溶液接觸時(shí)，反溶劑迅速擴(kuò)散至該溶液，使其體積迅速膨脹，溶質(zhì)在溶劑中溶解度 瞬間下降至過(guò)飽和度，促使溶質(zhì)結(jié)晶析出。該過(guò)程瞬間完成，形成純度高、粒徑分布均勻的 超細(xì)粉體。通過(guò)選擇合適的壓力、溫度、噴嘴孔徑和流速等操作條件，可以控制析出的納米 化粉體的粒徑與形狀，具有無(wú)污染，成本低，得率高，易產(chǎn)業(yè)化的優(yōu)點(diǎn)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種藥物納米化粉體制備的方法，特別涉及一種糖尿病治 療藥物胰島素的超臨界反溶劑制備方法。 本發(fā)明所采用的技術(shù)方案是啟動(dòng)C02高壓泵，將C02以10 25L/h的流速注入 高壓結(jié)晶釜，使高壓結(jié)晶釜的溫度穩(wěn)定在35°C 45t:，壓力穩(wěn)定在10 25MPa，達(dá)到超臨 界狀態(tài)；將胰島素濃度為1 8mg/ml的匿SO或DMF溶液，通過(guò)孔徑為100 300um的噴 嘴以1 20ml/min的流速噴入高壓結(jié)晶釜內(nèi)，析出平均粒徑低于400nm的納米化胰島素粉 體，(A在高壓結(jié)晶釜內(nèi)繼續(xù)運(yùn)行至少半小時(shí)以干燥所形成納米化胰島素粉體；溶劑匿SO 或DMF與C02在壓力為5 6. 5MPa和溫度為25 50°C的分離釜內(nèi)分離，DMSO或DMF回收 后再利用，C02氣體直接循環(huán)使用。
本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn) 1本發(fā)明工藝流程簡(jiǎn)單，操作簡(jiǎn)便，重現(xiàn)性好，易于產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)。
3
2本發(fā)明所得納米化胰島素粉體平均粒徑小、粒度分布窄且粒徑和形狀可控，無(wú)溶 劑殘留，表面光滑，流動(dòng)性好，粉體品質(zhì)高。 3本發(fā)明C02可直接循環(huán)使用，溶劑回收后可再循環(huán)使用，生產(chǎn)成本低，得率高，對(duì) 環(huán)境無(wú)污染。


附圖1納米化胰島素粉體的超臨界反溶劑的制備工藝流程示意圖。
具體實(shí)施方案下面對(duì)本發(fā)明的實(shí)施例作進(jìn)一步詳細(xì)描述啟動(dòng)co2高壓泵，將co2以恒定的流速
注入高壓結(jié)晶釜，使高壓結(jié)晶釜的溫度和壓力穩(wěn)定在超臨界狀態(tài)之上，用高壓柱塞泵將胰
島素的匿S0或DMF溶液，通過(guò)孔徑為100 300 ii m的噴嘴以1 20ml/min的流速噴入高
壓結(jié)晶釜內(nèi)，析出平均粒徑低于400nm的納米化胰島素粉體，C02在高壓結(jié)晶釜內(nèi)繼續(xù)運(yùn)行
至少半小時(shí)以干燥所形成納米化胰島素粉體；溶劑匿S0或DMF與C02在分離釜內(nèi)分離，DMS0
或DMF回收后再利用，C02氣體直接循環(huán)使用。所述的C02注入高壓結(jié)晶釜的流速為10 25L/h。 所述高壓結(jié)晶釜的溫度為35°C 45"，壓力為10 25MPa。所述胰島素的DMSO或DMF溶液的濃度為1 8mg/ml 。 所述的噴嘴孔徑為100 300um。所述胰島素的DMSO或DMF溶液噴入結(jié)晶釜的流速為1 20ml/min。
所述的分離釜5 6. 5MPa，溫度為25 50°C 。
實(shí)例1 : 準(zhǔn)確稱取胰島素0. lg，溶于100ml DMSO，注入溶液料筒13。打開(kāi)C02閥門(mén)5，啟動(dòng) 高壓C02泵3，高壓結(jié)晶釜6內(nèi)加壓至25Mpa，升溫至45°C ，打開(kāi)分離閥門(mén)7和溶液閥門(mén)11， 啟動(dòng)高壓液體泵12，通過(guò)孔徑為200um噴嘴9，將胰島素的匿SO溶液噴入高壓結(jié)晶釜6。繼 續(xù)通入C02運(yùn)行50分鐘，關(guān)閉C02閥門(mén)5和分離閥門(mén)7，打開(kāi)卸壓閥門(mén)10卸壓，得到平均粒 徑為200nm的納米化胰島素粉體。
實(shí)例2 : 準(zhǔn)確稱取胰島素0. 8g，溶于100ml DMSO，注入溶液料筒13。打開(kāi)C02閥門(mén)5，啟動(dòng) 高壓0)2泵3，高壓結(jié)晶釜6內(nèi)加壓至15Mpa，升溫至40°C ，打開(kāi)分離閥門(mén)7和溶液閥門(mén)11， 啟動(dòng)高壓液體泵12，通過(guò)孔徑為150um噴嘴9，將胰島素的DMF溶液噴入高壓結(jié)晶釜6。繼 續(xù)通入C02運(yùn)行70分鐘，關(guān)閉C02閥門(mén)5和分離閥門(mén)7，打開(kāi)卸壓閥門(mén)10卸壓，得到平均粒 徑為110nm的納米化胰島素粉體。
權(quán)利要求
一種納米化胰島素粉體的超臨界反溶劑制備方法，包括以下步驟啟動(dòng)CO2高壓泵，將CO2以恒定的流速注入高壓結(jié)晶釜，使高壓結(jié)晶釜的溫度和壓力穩(wěn)定在超臨界狀態(tài)之上，用高壓柱塞泵將胰島素的DMSO或DMF溶液，通過(guò)孔徑為100～300μm的噴嘴以1～20ml/min的流速噴入高壓結(jié)晶釜內(nèi)，析出平均粒徑低于400nm的納米化胰島素粉體，CO2在高壓結(jié)晶釜內(nèi)繼續(xù)運(yùn)行至少半小時(shí)以干燥所形成納米化胰島素粉體；溶劑DMSO或DMF與CO2在分離釜內(nèi)分離，DMSO或DMF回收后再利用，CO2氣體直接循環(huán)使用。
2. 按照權(quán)力要求1所述的納米化胰島素粉體的超臨界反溶劑制備方法，其特征在于， C02注入高壓結(jié)晶釜的流速為10 25L/h。
3. 按照權(quán)力要求1所述的納米化胰島素粉體的超臨界反溶劑制備方法，其特征在于， 高壓結(jié)晶釜的溫度為35°C 45"，壓力為10 25MPa。
4. 按照權(quán)力要求1所述的納米化胰島素粉體的超臨界反溶劑制備方法，其特征在于， 胰島素的DMS0或DMF的濃度為1 8mg/ml。
5. 按照權(quán)力要求1所述的納米化胰島素粉體的超臨界反溶劑制備方法，其特征在于， 分離釜壓力為5 6. 5MPa，溫度為25 50°C 。
全文摘要
一種納米化胰島素粉體的超臨界反溶劑制備方法，其特征在于啟動(dòng)CO2高壓泵，將CO2以10～25L/h的流速注入高壓結(jié)晶釜，使高壓結(jié)晶釜的溫度穩(wěn)定在35℃～45℃，壓力穩(wěn)定在10～25MPa，達(dá)到超臨界狀態(tài)；將胰島素濃度為1～8mg/ml的DMSO或DMF溶液，通過(guò)孔徑為100～300um的噴嘴以1～20ml/min的流速噴入高壓結(jié)晶釜內(nèi)，析出平均粒徑低于400nm的納米化胰島素粉體，CO2在高壓結(jié)晶釜內(nèi)繼續(xù)運(yùn)行至少半小時(shí)以干燥所形成納米化胰島素粉體；溶劑DMSO或DMF與CO2在壓力為5～6.5MPa和溫度為25～50℃的分離釜內(nèi)分離，DMSO或DMF回收后再利用，CO2氣體直接循環(huán)使用。本方法所得納米化胰島素粉體表面光滑，粒度分布均勻，水溶性好，無(wú)溶劑殘留，生產(chǎn)工藝無(wú)污染，成本低，得率高，易產(chǎn)業(yè)化。
文檔編號(hào)A61P3/10GK101773473SQ20101010595
公開(kāi)日2010年7月14日 申請(qǐng)日期2010年2月4日 優(yōu)先權(quán)日2010年2月4日
發(fā)明者張寶友, 李慶勇, 李永, 祖元?jiǎng)? 祖柏實(shí), 祖述沖, 趙修華 申請(qǐng)人:東北林業(yè)大學(xué);祖元?jiǎng)?br>