專利名稱：：一種頭孢替唑鈉混懸制劑及其新應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及到一種頭孢替唑鈉混懸制劑，具體地涉及到一種頭孢替唑鈉混懸制劑的制備方法以及該混懸制劑在臨床上對(duì)淋菌性結(jié)膜炎的治療。
背景技術(shù)：
：近年來隨著淋菌性泌尿生殖系感染的增多，淋菌性結(jié)膜炎已不再罕見。由于其病情險(xiǎn)惡，發(fā)展迅速，傳染性性強(qiáng)，因此，臨床醫(yī)生對(duì)此病應(yīng)保持高度的警惕性，對(duì)于急性化膿性結(jié)膜炎皆需排除淋菌感染。眼分泌物或結(jié)膜刮片細(xì)菌學(xué)檢查見到上皮細(xì)胞和中性白細(xì)胞內(nèi)或細(xì)胞外G—雙球菌是確診此病的依據(jù)，急性期細(xì)菌檢出率達(dá)90%以上。但是，一次細(xì)菌學(xué)檢查陰性不能完全排除此病，臨床上癥狀嚴(yán)重，高度懷疑此病者應(yīng)重復(fù)做眼分泌物或結(jié)膜刮片的細(xì)菌學(xué)檢查。由于其病情兇惡，治療若不及時(shí)會(huì)并發(fā)角膜潰瘍、穿孔，導(dǎo)致視功能喪失。如何選擇有效的抗生素，及時(shí)控制炎癥發(fā)展，是治療的關(guān)鍵。頭孢替唑鈉，又名頭孢去甲唑啉鈉，英文名，ceftezolesodium，化學(xué)名稱為(6R，7R)-3-[(l，3，4-噻二唑-2-基)硫代甲基]-8-氧代-7-[2-(lH-四唑-l-基)乙酰氨基]-5-硫雜-l-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2甲酸鈉，分子式(^HnN8NaO^，為半合成的頭孢菌素衍生物，其作用機(jī)理是通過抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成而發(fā)揮抗菌活性。其對(duì)需氧的革蘭氏陽性菌及革蘭氏陰性菌均有抑制作用。CN1823738A和CN101229129公開了頭孢替唑鈉的無水物原料直接分裝制備的粉針制劑。目前頭孢替唑鈉的上市品種大多為頭孢替唑鈉的無水物原料直接分裝制備的粉針制劑。由于頭孢替唑鈉有很強(qiáng)的引濕性，在分裝制備過程中存在很大的難度，流動(dòng)性很差，且對(duì)環(huán)境溫濕度要求很高，操作過程復(fù)雜，不易操作。而且頭孢替唑鈉存放過程中，特別是在高溫(>50°C)的條件下，往往發(fā)生降解和聚合反應(yīng)，從而導(dǎo)致藥物活性成分含量降低，色澤加強(qiáng)，聚合物雜質(zhì)含量升高。另外，長期存放的頭孢替唑鈉也常常使藥物活性成分含量降低，顏色變深，聚合物含量升高。而且，在某些情況下，由于生產(chǎn)工藝控制不當(dāng)，所得到的頭孢替唑鈉聚合物含量特別高。而聚合物含量高時(shí)，易使人體產(chǎn)生過敏反應(yīng)。因此需要提供一種質(zhì)量更優(yōu)異的頭孢替唑鈉針劑，本發(fā)明滿足了這種需求。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明人為了克服上述粉針制劑存在的缺點(diǎn)，提供了一種新的質(zhì)量優(yōu)良的頭孢替唑鈉混懸制劑，所述頭孢替唑鈉混懸制劑具有穩(wěn)定性好，雜質(zhì)含量少的優(yōu)點(diǎn)。本發(fā)明的頭孢替唑鈉混懸制劑不同于采用常規(guī)技術(shù)制備的常規(guī)的頭孢替唑鈉混懸制劑，因?yàn)楸景l(fā)明人在預(yù)試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)由普通工藝和材料制備的常規(guī)的頭孢替唑鈉混懸制劑存在以下不足穩(wěn)定性不理想，用藥安全性也不是很好且藥物利用效價(jià)有限。本發(fā)明人通過參閱一些文獻(xiàn)和大量的試驗(yàn)對(duì)比，得出了一種不涉及復(fù)雜設(shè)備，所用原料安全廉價(jià)的新的制備方法。特別地，本發(fā)明所制備的頭孢替唑鈉混懸制劑，采用了生物降解聚合物材料，在乳化的過程中，可以很好的和主藥結(jié)合，以致于后期成品的存放過程中，可以有效地保護(hù)主藥活性成分，抑制頭孢替唑鈉聚合物的生成，解決了穩(wěn)定性問題，提高了用藥安全性，從而完成了本發(fā)明。本發(fā)明實(shí)現(xiàn)的技術(shù)方案如下—種頭孢替唑鈉混懸制劑，其在于首先用有機(jī)溶劑、乳化劑、助乳化劑、附加劑、生物降解材料制備頭孢替唑鈉乳化液，然后加入抗氧劑制備成品。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，提供一種頭孢替唑鈉混懸制劑，其特征在于首先用有機(jī)溶劑、乳化劑、助乳化劑、附加劑、生物降解材料制備頭孢替唑鈉乳化液，然后加入抗氧劑制備成品，其中頭孢替唑鈉、生物降解材料的重量比例為25:1452。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，提供一種頭孢替唑鈉混懸制劑，其特征在于首先用有機(jī)溶劑、乳化劑、助乳化劑、附加劑、生物降解材料制備頭孢替唑鈉乳化液，然后加入抗氧劑制備成品，其中頭孢替唑鈉、生物降解材料、乳化劑、助乳化劑的重量比例為25:1452:13.518:816。在本發(fā)明的一個(gè)方面，生物降解材料可以為蛋白質(zhì)、明膠、桃膠、甲殼素、殼聚糖、聚氨基酸、聚丙烯酸酯、聚乳酸(PLA)、聚乳酸/乙醇酸共聚物(PLGA)、聚乙二醇/聚乳酸共聚物、單甲基聚乙二醇/聚乳酸共聚物中的一種或多種任意比例，優(yōu)選為蛋白質(zhì)、甲殼素和殼聚糖。在本發(fā)明的另一個(gè)方面，乳化劑可以選擇為卵磷脂、大豆磷脂、膽固醇、脂肪酸山梨坦、聚山梨酯、聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物、單硬脂酸甘油酯中的一種或多種任意比例混合，優(yōu)選為膽固醇、大豆磷脂和聚山梨酯。在本發(fā)明的另一個(gè)方面，助乳化劑可以選擇為甲基纖維素、瓊脂、黃原膠、骨膠原中的一種或多種，優(yōu)選為甲基纖維素和瓊脂。在本發(fā)明的另一個(gè)方面，有機(jī)溶劑選自氯仿、乙醇、甲醇、叔丁醇、正丁醇、異丙醇、丙酮、乙醚、苯甲醇、正己烷中的一種或幾種，優(yōu)選為乙醇、異丙醇。在本發(fā)明的另一個(gè)方面，附加劑可以選擇為PVP、甘露醇、氯化鈉、乳糖，優(yōu)選為氯化鈉。在本發(fā)明的另一個(gè)方面，抗氧化劑可以選擇為維生素E、亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、硫脲、丁基羥基茴香醚中的一種或幾種，優(yōu)選為亞硫酸氫鈉和亞硫酸鈉。本發(fā)明還提供了一種頭孢替唑鈉混懸制劑的制備方法，具體制備步驟如下a.將頭孢替唑鈉和附加劑溶于適量注射用水中，將生物降解材料、乳化劑、助乳化劑溶于適量有機(jī)溶劑中，再將這兩種溶液混合轉(zhuǎn)移至乳勻機(jī)中，獲得乳化液；b.對(duì)乳化液進(jìn)行蒸發(fā)洗脫，除去有機(jī)溶劑，加入處方量的抗氧劑，均勻溶解于注射用水中，獲得母液；c.對(duì)母液進(jìn)行分裝，在凍干機(jī)內(nèi)進(jìn)行凍干，獲得成品。本發(fā)明還提供了一種頭孢替唑鈉混懸制劑在淋菌性結(jié)膜炎上的顯著治療作用。本發(fā)明所提供的頭孢替唑鈉混懸制劑具有以下優(yōu)點(diǎn)1.制備工藝涉及設(shè)備常見，易于操作，降低了生產(chǎn)投入；2.本發(fā)明所制備的頭孢替唑鈉混懸制劑，由于引入了生物降解聚合物材料，在乳化的過程中，可以很好的和主藥結(jié)合，以致于后期成品的存放過程中，可以有效的保護(hù)主藥活性成分，抑制頭孢替唑鈉聚合物的生成，這樣可以在一定程度上解決了現(xiàn)有技術(shù)所制備的該產(chǎn)品存放過程中出現(xiàn)的問題，提高了用藥安全性；3.本發(fā)明所制備的頭孢替唑鈉混懸制劑穩(wěn)定性較好，保證了在有效期內(nèi)的質(zhì)量。參照中國藥典2005版要求，對(duì)本發(fā)明所制備的頭孢替唑鈉混懸制劑進(jìn)行了急性毒性試驗(yàn)、異常毒性試驗(yàn)和細(xì)菌內(nèi)毒素檢查，各檢查項(xiàng)均符合要求。同時(shí)對(duì)本發(fā)明所制備的頭孢替唑鈉混懸制劑進(jìn)行了穩(wěn)定性試驗(yàn)(結(jié)果見具體實(shí)施方式試驗(yàn)例一)，各項(xiàng)檢查指標(biāo)均符合要求。具體實(shí)施例方式以下所有實(shí)施案例僅是對(duì)本發(fā)明的進(jìn)一步補(bǔ)充說明，不應(yīng)當(dāng)理解為對(duì)本發(fā)明的進(jìn)一步限制。實(shí)施案例一頭孢替唑鈉混懸制劑的制備處方(規(guī)格0.25g)頭孢替唑鈉25g甲殼素40g氯化鈉12g聚山梨酯18g甲基纖維素20g異丙醇150ml亞硫酸鈉9g注射用水600ml制備工藝a.將25g頭孢替唑鈉和12g氯化鈉溶于100ml注射用水中，將40g甲殼素、18g聚山梨酯i、20g甲基纖維素溶于150ml異丙醇中，再將這兩種溶液混合轉(zhuǎn)移至高壓乳勻機(jī)中運(yùn)轉(zhuǎn)60min，獲得了頭孢替唑鈉乳化液；b.對(duì)該乳化液進(jìn)行蒸發(fā)洗脫，除去有機(jī)溶劑，加入9g亞硫酸鈉，均勻溶解于500ml注射用水中，獲得了母液；c.將母液分裝于西林瓶中，在凍干機(jī)內(nèi)進(jìn)行凍干，獲得頭孢替唑鈉混懸制劑成實(shí)施案例二頭孢替唑鈉混懸制劑的制備處方(規(guī)格0.5g)頭孢替唑鈉50g乳糖34g殼聚糖28g膽固醇27g瓊脂32gPVP7g乙醇250ml亞硫酸氫鈉15g注射用水800ml制備工藝a.將50g頭孢替唑鈉、34g乳糖和7gPVP溶于200ml注射用水中，將28g殼聚糖、27g膽固醇、32g瓊脂溶于250ml醇中，再將這兩種溶液混合轉(zhuǎn)移至高壓乳勻機(jī)中運(yùn)轉(zhuǎn)60min，獲得了頭孢替唑鈉乳化液；b.對(duì)該乳化液進(jìn)行蒸發(fā)洗脫，除去有機(jī)溶劑，加入15g硫酸氫鈉，均勻溶解于600ml注射用水中，獲得了頭孢替唑鈉混懸制劑的母液；c.將母液分裝于西林瓶中，在凍干機(jī)內(nèi)進(jìn)行凍干，獲得頭孢替唑鈉混懸制劑成品。實(shí)施案例三頭孢替唑鈉混懸制劑的制備處方(規(guī)格0.25g)頭孢替唑鈉25g蛋白質(zhì)52g大豆磷脂17g甲基纖維素8g乙醇150ml甘露醇16g亞硫酸氫鈉15g注射用水600ml制備工藝a.將25g頭孢替唑鈉、16g甘露醇溶于100ml注射用水中，將52g蛋白質(zhì)、17g大豆磷脂、8g甲基纖維素溶于100ml乙醇中，再將這兩種溶液混合轉(zhuǎn)移至高壓乳勻機(jī)中運(yùn)轉(zhuǎn)40min，獲得了頭孢替唑鈉乳化液；b.對(duì)該乳化液進(jìn)行蒸發(fā)洗脫，除去有機(jī)溶劑，加入15g硫酸氫鈉，均勻溶解于500ml注射用水中，獲得了頭孢替唑鈉混懸制劑的母液；c.將母液分裝于西林瓶中，在凍干機(jī)內(nèi)進(jìn)行凍干，獲得頭孢替唑鈉混懸制劑成品。試驗(yàn)例一頭孢替唑鈉混懸制劑穩(wěn)定性考察參照標(biāo)準(zhǔn)中國藥典2005版附錄XIX試驗(yàn)樣品來源實(shí)施例一、實(shí)施例二、實(shí)施例三、上市樣品注射用頭孢替唑鈉為天津新豐制藥有限公司生產(chǎn)的批號(hào)20080304的樣品。試驗(yàn)條件1.影響因素試驗(yàn)分別在高溫60°C、光照4500Lx條件下放置10天2.加速試驗(yàn)在高溫4(TC、相對(duì)濕度75%±5%條件下放置6個(gè)月；3.長期試驗(yàn)在高溫25t:、相對(duì)濕度60%±10%條件下放置24個(gè)月進(jìn)行考察。試驗(yàn)結(jié)果如下表表l影響因素結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>上市制劑白色塊狀物5.1符合規(guī)定1.0999.8實(shí)施例1白色塊狀物5.2符合規(guī)定0.99100.1廣A實(shí)施例2白色塊狀物5.2符合規(guī)定0.9899.86月實(shí)施例3白色塊狀物5.0符合規(guī)定0.9899.7上市制劑白色塊狀物5.0符合規(guī)定1.2099.6實(shí)施例1白色塊狀物5.1符合規(guī)定0.99100.1o曰實(shí)施例2白色塊狀物5.1符合規(guī)定0.9999.7y月實(shí)施例3白色塊狀物4.9符合規(guī)定0.9999.7上市制劑白色塊狀物4.7符合規(guī)定1,4199.3實(shí)施例1白色塊狀物5.0符合規(guī)定1,00跳O1oH實(shí)施例2白色塊狀物5.0符合規(guī)定1.0199.612月實(shí)施例3白色塊狀物4.8符合規(guī)定1.0099.5上市制劑白色塊狀物4.5不符合規(guī)定1.5898.8實(shí)施例1白色塊狀物4.9符合規(guī)定1.0099.918月實(shí)施例2白色塊狀物4.8符合規(guī)定1.0299.5實(shí)施例3白色塊狀物4.8符合規(guī)定1.0199.4上市制劑白色塊狀物4.3不符合規(guī)定1.7298.0由以上試驗(yàn)數(shù)據(jù)可以看出，經(jīng)過穩(wěn)定性考察后，上市樣品酸度下降較大，有關(guān)物質(zhì)明顯增加，澄明度不符合規(guī)定，含量明顯下降；而本發(fā)明實(shí)施例制備的頭孢替唑鈉混懸制劑各項(xiàng)檢測(cè)指標(biāo)均沒有明顯變化，特別是有關(guān)物質(zhì)頭孢替唑鈉聚合物沒有明顯增加，充分說明了生物降解材料對(duì)頭孢替唑鈉的保護(hù)作用，具有意料不到的效果。試驗(yàn)例二臨床試驗(yàn)1.對(duì)象男25例，女19例，年齡4天57歲，其中新生兒4例，兒童3例。確診時(shí)間距離發(fā)病3天26天?；颊呔驮\時(shí)4例新生兒和3例兒童均是雙眼發(fā)病，成人患者中9例為單眼發(fā)病，其余為雙眼發(fā)病?；颊弑憩F(xiàn)為眼瞼腫脹，嚴(yán)重者瞼裂不能睜開，瞼結(jié)膜和穹窿結(jié)膜充血紅腫，球結(jié)膜水腫明顯，可腫脹隆起高出角膜緣。大量膿性分泌物自眼裂漏出。診斷標(biāo)準(zhǔn)眼分泌物或結(jié)膜刮片細(xì)菌學(xué)檢查見上皮細(xì)胞和中性白細(xì)胞內(nèi)或細(xì)胞外G-(革蘭氏陰性)雙球菌。2.方法確診后給予本發(fā)明實(shí)施例1制備的頭孢替唑鈉混懸劑靜脈滴注，每日2次，連續(xù)5天。成人劑量為3g/次，兒童、嬰幼兒為40mg/kg體重。局部用0.9%生理鹽水徹底沖洗結(jié)膜囊，開始每10分鐘1次，分泌物減少后逐漸減為每15、30分鐘沖洗1次。氟嗪酸眼藥水和15X磺胺醋酰鈉眼藥水交替滴眼，開始每5min—次，病情緩解后逐漸延長滴藥間隔時(shí)間。連續(xù)用藥2周。紅霉素眼膏涂入結(jié)膜囊，每日2次。3.結(jié)果本發(fā)明實(shí)施例1制備的頭孢替唑鈉混懸劑治療1天后，患者癥狀均明顯好轉(zhuǎn)，3天后結(jié)膜囊分泌物基本消失，治療5天后結(jié)膜刮片細(xì)菌學(xué)檢查G-雙球菌均轉(zhuǎn)為陰性。無角膜潰瘍、穿孔等并發(fā)癥狀。通過本組資料的臨床研究，我們認(rèn)為本發(fā)明制備的頭孢替唑鈉混懸劑靜脈滴注治療淋菌性結(jié)膜炎安全有效，可作為治療淋菌性結(jié)膜炎的首選用藥。8權(quán)利要求一種頭孢替唑鈉混懸制劑，其特征在于用有機(jī)溶劑、乳化劑、助乳化劑、附加劑、生物降解材料制備頭孢替唑鈉乳化液，然后加入抗氧劑制備成品。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的頭孢替唑鈉混懸制劑，其特征在于頭孢替唑鈉和生物降解材料的重量比例為25:1452。3.根據(jù)權(quán)利要求12所述的頭孢替唑鈉混懸制劑，其特征在于生物降解材料可以為蛋白質(zhì)、明膠、桃膠、甲殼素、殼聚糖、聚氨基酸、聚丙烯酸酯、聚乳酸(PLA)、聚乳酸/乙醇酸共聚物(PLGA)、聚乙二醇/聚乳酸共聚物、單甲基聚乙二醇/聚乳酸共聚物中的一種或多種任意比例混合的生物降解材料。4.根據(jù)權(quán)利要求13所述的頭孢替唑鈉混懸制劑，其特征在于乳化劑可以選擇為卵磷脂、大豆磷脂、膽固醇、脂肪酸山梨坦、聚山梨酯、聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物、單硬脂酸甘油酯中的一種或多種任意比例混合的乳化劑。5.根據(jù)權(quán)利要求14所述的頭孢替唑鈉混懸制劑，其特征在于助乳化劑可以選擇為甲基纖維素、瓊脂、黃原膠、骨膠原中的一種或多種。6.根據(jù)權(quán)利要求15所述的頭孢替唑鈉混懸制劑，其特征在于有機(jī)溶劑選自氯仿、乙醇、甲醇、叔丁醇、正丁醇、異丙醇、丙酮、乙醚、苯甲醇、正己烷中的一種或幾種。7.根據(jù)權(quán)利要求16所述的頭孢替唑鈉混懸制劑，其特征在于附加劑可以選擇為PVP、甘露醇、氯化鈉、乳糖。8.根據(jù)權(quán)利要求17所述的頭孢替唑鈉混懸制劑，其特征在于抗氧劑選自維生素E、亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、硫脲、丁基羥基茴香醚中的一種或幾種。9.根據(jù)權(quán)利要求18任一所述的頭孢替唑鈉混懸制劑，其特征在于具體制備步驟為a.將頭孢替唑鈉和附加劑溶于適量注射用水中，將生物降解材料、乳化劑、助乳化劑溶于適量有機(jī)溶劑中，再將這兩種溶液混合轉(zhuǎn)移至乳勻機(jī)中旋轉(zhuǎn)，獲得乳化液；b.對(duì)乳化液進(jìn)行蒸發(fā)洗脫，除去有機(jī)溶劑，加入處方量的抗氧劑，均勻溶解于注射用水中，獲得母液；c.對(duì)母液進(jìn)行分裝，在凍干機(jī)內(nèi)進(jìn)行凍干，獲得成品。10.根據(jù)權(quán)利要求19任一所述的頭孢替唑鈉混懸制劑，其特征還在于本品在淋菌性結(jié)膜炎上的顯著治療作用。全文摘要本發(fā)明涉及一種新的頭孢替唑鈉混懸制劑及其在臨床上對(duì)淋菌性結(jié)膜炎的治療的新應(yīng)用。所述的頭孢替唑鈉混懸制劑由有機(jī)溶劑、乳化劑、助乳化劑、附加劑、生物降解材料和抗氧劑組成，其中頭孢替唑鈉和生物降解材料的重量比例為25∶14～52，所述頭孢替唑鈉混懸制劑具有穩(wěn)定性好，雜質(zhì)含量少等優(yōu)點(diǎn)。文檔編號(hào)A61K47/42GK101785756SQ20101010085公開日2010年7月28日申請(qǐng)日期2010年1月26日優(yōu)先權(quán)日2010年1月26日發(fā)明者邱民申請(qǐng)人:海南美大制藥有限公司