專利名稱：用于預(yù)防或治療風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的含有瑞巴派特的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于預(yù)防或治療風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的包含瑞巴派特作為活性成分的藥物組合物。
背景技術(shù)：
風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎為慢性炎性疾病，其特征是炎癥和滑膜細(xì)胞的增生；并且與骨關(guān)節(jié)炎不同，其在關(guān)節(jié)周圍導(dǎo)致骨質(zhì)疏松和骨侵蝕。通常，風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎按以下步驟發(fā)展滑膜中的炎癥蔓延至關(guān)節(jié)囊、韌帶、肌腱等(步驟1)；關(guān)節(jié)軟骨的進(jìn)一步破壞導(dǎo)致關(guān)節(jié)間隙的狹窄并破壞關(guān)節(jié)囊和韌帶的張力(步驟幻；炎癥滲透進(jìn)入骨骼，由此誘導(dǎo)局部骨侵蝕(步驟 3)；并且在關(guān)節(jié)中導(dǎo)致功能障礙(步驟4)。
在現(xiàn)有技術(shù)中風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的治療包括使用治療劑，例如非留體抗炎藥(NSAID)， 如傳統(tǒng)的NSAID類、水楊酸類、C0X-2抑制劑等；留體類，如潑尼松龍、曲安西龍等；疾病調(diào)節(jié)性抗風(fēng)濕藥(DMARD)，如甲氨蝶呤、柳氮磺胺吡啶等；生物制劑，如依那西普、因福利美、 阿達(dá)木單抗等。通常，NSAID和留體類在臨床上用于早期階段；也根據(jù)癥狀和疾病活性使用 DMARD。在嚴(yán)重的情況下，在診所中使用生物制劑或聯(lián)合治療。
然而，與使用其它治療劑相比，使用生物制劑會(huì)導(dǎo)致高昂的醫(yī)療成本，這使其在常規(guī)的醫(yī)療實(shí)踐中難以應(yīng)用于患者。已知相對(duì)低醫(yī)療成本的NSAID為能誘導(dǎo)胃腸道副作用的代表性藥物之一。眾所周知，DMARD類如甲氨蝶呤和柳氮磺胺吡啶的主要副作用也是胃腸道疾病(即胃腸疾病)。因此，當(dāng)將這些藥物應(yīng)用于罹患風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的患者時(shí)，也需要共同施用細(xì)胞保護(hù)劑(如瑞巴派特等)或H2-受體拮抗劑(如西咪替丁、雷尼替丁等)。當(dāng)攻擊性因素(如胃酸)加強(qiáng)或防御性因素減弱時(shí)，會(huì)導(dǎo)致胃腸紊亂。質(zhì)子泵抑制劑(如奧美拉唑)和酸泵拮抗劑(如瑞伐拉贊(revaprazan))都是抑制攻擊性因素即胃酸分泌的化合物；細(xì)胞保護(hù)劑(如硫糖鋁、瑞巴派特)是加強(qiáng)防御性因素的化合物。
發(fā)明詳述
技術(shù)問題
在臨床治療各種罹患風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的患者期間，本發(fā)明人出乎意料地發(fā)現(xiàn)，為避免胃腸副作用而共同施用的瑞巴派特本身具有預(yù)防或治療風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的活性。令人非常驚奇的是尚未報(bào)道過瑞巴派特可能與風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的改善和/或治療效果有關(guān)。
因此，本發(fā)明提供用于預(yù)防或治療風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的藥物組合物，其包含作為活性成分的瑞巴派特。
技術(shù)方案
本發(fā)明的一個(gè)方面是提供用于預(yù)防或治療風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的藥物組合物，其包含作為活性成分的瑞巴派特和藥用載體。
所述藥物組合物可以口服給藥，例如片劑形式或膠囊劑形式的口服固體劑型。所述藥物組合物可以配制成適合口服施用瑞巴派特的單位劑型，劑量范圍為0. 5-50mg/kg，優(yōu)選 0. 6-6mg/kg0
有益效果
本發(fā)明最新發(fā)現(xiàn)了瑞巴派特具有預(yù)防或治療風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的活性。因此，本發(fā)明藥物組合物可以用于預(yù)防或治療風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，單獨(dú)或與其它治療劑聯(lián)合用于治療風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。


圖1為膠原蛋白誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎(CIA)動(dòng)物和口服施用瑞巴派特的CIA動(dòng)物的關(guān)節(jié)炎評(píng)分曲線圖。
圖2示出CIA動(dòng)物和口服施用瑞巴派特的CIA動(dòng)物在處死后經(jīng)組織染色的關(guān)節(jié)和軟骨組織的破壞程度。
圖3示出CIA動(dòng)物和口服施用瑞巴派特的CIA動(dòng)物血清中II型膠原蛋白特異性 IgG的量。
具體實(shí)施方式
本文中使用的術(shù)語(yǔ)“瑞巴派特”包括瑞巴派特的各種形式，如無(wú)水形式、水合物形式(如半水合物形式)、結(jié)晶形式等；及其藥用鹽。藥用鹽包括源于例如鈣、鉀、鈉和鎂的無(wú)機(jī)離子鹽；源于例如鹽酸、硝酸、磷酸、氫溴酸、氫碘酸和硫酸的無(wú)機(jī)酸鹽；源于例如乙酸、 甲酸、琥珀酸、酒石酸、檸檬酸、三氯乙酸、三氟乙酸、葡萄糖酸、苯甲酸、乳酸、富馬酸和馬來(lái)酸的有機(jī)酸鹽；源于例如甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、對(duì)甲苯磺酸和萘磺酸的磺酸鹽；源于例如甘氨酸、精氨酸和賴氨酸的氨基酸鹽；源于例如三甲胺、三乙胺、氨、吡啶和甲基吡啶的胺Τττ . ο
本發(fā)明提供用于預(yù)防或治療風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的藥物組合物，其包含作為活性成分的瑞巴派特和藥用載體。
如下面實(shí)施例中的描述，在膠原蛋白誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎(CIA)動(dòng)物模型中，瑞巴派特顯示了優(yōu)異的預(yù)防和治療風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的效果。也就是，當(dāng)將瑞巴派特口服施用于CIA動(dòng)物時(shí)，關(guān)節(jié)炎評(píng)分呈劑量-依賴性下降(圖1)。組織學(xué)分析結(jié)果表明，當(dāng)口服施用瑞巴派特時(shí)，動(dòng)物的關(guān)節(jié)和軟骨的破壞程度明顯降低；其軟骨破壞程度得到改善，與正常小鼠的相似 (圖幻。此外，血清學(xué)試驗(yàn)表明，當(dāng)口服施用瑞巴派特時(shí)，II型膠原蛋白-特異性免疫球蛋白(即總IgG)的水平顯著減少(圖3)。這些結(jié)果表明瑞巴派特對(duì)治療風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎具有優(yōu)異的活性。
本發(fā)明的藥物組合物包括藥用載體，可以根據(jù)常規(guī)方法制成口服劑型，如粉末劑、 顆粒劑、片劑、膠囊劑、混懸劑、乳劑、糖漿劑或氣溶膠劑；外用劑型；栓劑；或無(wú)菌注射液。 優(yōu)選地，本發(fā)明的藥物組合物可為口服給藥的形式，例如片劑或膠囊劑形式的口服固體劑型。例如，本發(fā)明的藥物組合物可為商業(yè)銷售的瑞巴派特含片(例如“Mucosta 片”，大冢制藥有限公司)的形式。藥用載體包括乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、木糖醇、赤蘚糖醇、麥芽糖醇、淀粉、阿拉伯膠、海藻酸鈉、明膠、磷酸鈣、硅酸鈣、纖維素、甲基纖維素、微晶纖維素、羥丙基纖維素、低取代羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素四10、聚乙二醇6000、聚乙烯吡咯烷酮、羥基苯甲酸甲酯、羥基苯甲酸丙酯、二氧化鈦、滑石粉、硬脂酸鎂或礦物油，但不限于此。藥物組合物可進(jìn)一步包括稀釋劑或賦形劑，如填料、膨脹劑、粘合劑、潤(rùn)濕劑、 崩解劑或表面活性劑。固體口服制劑包括，例如片劑、丸劑、粉末劑、顆粒劑或膠囊劑。這些固體制劑可包含至少一種選自下組的賦形劑例如淀粉、碳酸鈣、蔗糖、乳糖和明膠。此外， 這些固體制劑可進(jìn)一步包括潤(rùn)滑劑，如硬脂酸鎂或滑石粉。具體地，本發(fā)明的藥物組合物可以是包含瑞巴派特作為活性成分，以及低取代羥丙基纖維素、微晶纖維素、二氧化鈦、羥丙基甲基纖維素四10、聚乙二醇6000、羥丙基纖維素和硬脂酸鎂作為載體的片劑形式。液體口服制劑包括混懸劑、溶液劑、乳液或糖漿劑。此外，液體口服制劑可以包括稀釋劑，如水、液體石蠟；濕潤(rùn)劑；甜味劑；香味劑；或防腐劑。腸外制劑包括無(wú)菌水溶液、非水溶液、 混懸液、乳劑、凍干制劑或栓劑。非水溶劑或混懸劑包括丙二醇、聚乙二醇(polyethylene glycol)、蔬菜油如橄欖油，或注射用酯如油酸乙酯。栓劑基質(zhì)可以是wit印sol (飽和脂肪酸混合物的甘油酯)、聚乙二醇(macrogol)、吐溫61、可可黃油、月桂精(Laurin)或甘油明膠(glycerogelatine)。
在本發(fā)明的藥物組合物中，瑞巴派特的劑量可以根據(jù)患者的狀態(tài)或體重、疾病嚴(yán)重程度、劑型、給藥途徑、給藥周期而變化，也可以由本領(lǐng)域普通技術(shù)人員適當(dāng)?shù)卮_定。例如，瑞巴派特的給藥劑量可以是每天0. l-100mg/kg,優(yōu)選0. 5-50mg/kg,更優(yōu)選0. 6_6mg/ kg。因此，藥物組合物可以制成適合口服施用瑞巴派特的單位劑型，劑量范圍為0. 5-50mg/ kg，優(yōu)選0.6-6mg/kg?？梢酝ㄟ^每天一次或幾次完成給藥。本發(fā)明的藥物組合物可以單獨(dú)給藥，或者與其它風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的治療劑聯(lián)合給藥，如非留體抗炎藥(NSAID)，甲氨蝶呤、柳氮磺胺吡啶等。當(dāng)聯(lián)合給藥時(shí)，治療劑可以順序給藥或同時(shí)給藥。
在下文中，將通過下面的工作實(shí)施例更具體地描述本發(fā)明。然而，下面提供的工作實(shí)施例僅用于說(shuō)明本發(fā)明，因此本發(fā)明不限于或受限于此。
實(shí)施例
1.動(dòng)物模型的制備和給藥
使用6-7周齡的雄性DBA/1J小鼠。將2型膠原蛋白(CII)溶解于0. IN乙酸溶液中，使其濃度為細(xì)g/ml，用透析緩沖液(50mM Tris, 0. 2N NaCl)透析。將生成物與等體積含有結(jié)核桿菌的完全弗氏佐劑(CFA，Chondrex)混合，然后在小鼠尾根部皮下注射50 μ 1 (即 100yg/50yl)免疫原(第一次注射)。第一次注射兩周后，將同樣的CII與等體積不完全弗氏佐劑(IFA，Chondrex)混合，然后將50 μ 1 (即100 μ g/50 μ 1)混合物注射到一只后腿的足墊中(第二次注射)。第二次注射后，采用口服的zonde經(jīng)口施用0. 6mg/kg或6mg/kg 瑞巴派特(溶解于0. 5% CMC溶液)，隔天一次，共10次。
每組5只小鼠，該評(píng)價(jià)進(jìn)行10周。當(dāng)關(guān)節(jié)炎評(píng)分顯著變化時(shí)，處死各小鼠并測(cè)定血液和關(guān)節(jié)組織中的關(guān)節(jié)炎活性。
2.評(píng)價(jià)瑞巴派特對(duì)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的CIA動(dòng)物的治療活性
(2-1)評(píng)價(jià)平均關(guān)節(jié)炎評(píng)分
從第一次給藥后，從第二周到第十周，三位對(duì)實(shí)驗(yàn)過程不知情的觀察者三周一次評(píng)價(jià)了關(guān)節(jié)炎癥的嚴(yán)重性。基于Rosioniec等人的關(guān)節(jié)炎評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)，通過獲得除了第二次注射時(shí)注射CII/IFA的那條腿外的其它三條腿的平均評(píng)分以及三位觀察者得到的平均評(píng)分，對(duì)關(guān)節(jié)炎進(jìn)行評(píng)價(jià)。評(píng)分和評(píng)價(jià)關(guān)節(jié)炎的標(biāo)準(zhǔn)如下
0 無(wú)水腫且膨脹5
1 輕微水腫且足部或踝關(guān)節(jié)發(fā)紅
2 輕微水腫且從踝關(guān)節(jié)到跖骨發(fā)紅
3 中度水腫且從踝關(guān)節(jié)到跗骨發(fā)紅
4 水腫且從踝關(guān)節(jié)到整條腿發(fā)紅
由于每條腿的最高關(guān)節(jié)炎評(píng)分為4，因此每只小鼠的最高關(guān)節(jié)炎評(píng)分為16。觀察到在施用瑞巴派特的動(dòng)物中關(guān)節(jié)炎評(píng)分逐步減少。另一方面，在CIA動(dòng)物中觀察到關(guān)節(jié)炎正常發(fā)作。因此，關(guān)節(jié)炎的癥狀在用瑞巴派特處理的組中和未用瑞巴派特處理的組中一直不同(圖1)。
(2-2)組織學(xué)試驗(yàn)
將0.6mg/kg或6mg/kg瑞巴派特口服施用于按上述相同方法制備的CIA動(dòng)物。10 周后處死小鼠。采用10%福爾馬林固定每只小鼠的后腿，脫鈣并用石蠟處理。用蘇木精和伊紅染色關(guān)節(jié)片(5-7μπι)。此外，為了確定軟骨的破壞程度，通過用甲苯胺藍(lán)和番紅-ο染色進(jìn)行組織學(xué)試驗(yàn)。
組織學(xué)試驗(yàn)結(jié)果表明，在CIA動(dòng)物的關(guān)節(jié)中，大量免疫細(xì)胞被浸潤(rùn)；觀察到血管翳生成、軟骨破壞、骨浸潤(rùn)。另一方面，施用瑞巴派特的小鼠的關(guān)節(jié)和軟骨破壞程度與正常小鼠的相似(圖2)。
(2-3)血清學(xué)試驗(yàn)(測(cè)定膠原蛋白-特異性抗體)
采用血清學(xué)試驗(yàn)，利用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)檢測(cè)CII-特異性免疫球蛋白(即總IgG)。每個(gè)試驗(yàn)組的血清均按1 8000的比例稀釋，測(cè)定CII-特異性血清IgG抗體。 結(jié)果，口服施用瑞巴派特的動(dòng)物中，總IgG顯著降低(圖3)。
權(quán)利要求
1.用于預(yù)防或治療風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的藥物組合物，其包含作為活性成分的瑞巴派特和藥用載體。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中所述藥物組合物用于口服給藥。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的藥物組合物，其中所述藥物組合物為片劑形式或膠囊劑形式的口服固體劑型。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中所述藥物組合物配制成適合以0.5-50mg/ kg的劑量口服施用瑞巴派特的單位劑型。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的藥物組合物，其中所述藥物組合物制成適合以0.6-6mg/kg的劑量口服施用瑞巴派特的單位劑型。
全文摘要
本發(fā)明提供預(yù)防或治療風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的包含瑞巴派特和藥用載體的藥物組合物。該藥物組合物可為口服給藥的劑型，更優(yōu)選地，該藥物組合物可為片劑形式或膠囊劑形式的口服固體劑型。此外，該藥物組合物可以制成適合口服施用瑞巴派特的單位劑型，劑量范圍為0.5-50mg/kg，優(yōu)選0.6-6mg/kg。
文檔編號(hào)A61K31/4704GK102481298SQ200980161099
公開日2012年5月30日 申請(qǐng)日期2009年10月8日 優(yōu)先權(quán)日2009年8月25日
發(fā)明者吳惠佐, 曹美羅, 樸世完, 樸辰夏, 李槿赫, 田周燕, 禹潤(rùn)珠, 郭恩英, 閔俊基 申請(qǐng)人:天主教大學(xué)校產(chǎn)學(xué)協(xié)力團(tuán), 韓林制藥株式會(huì)社