專利名稱：鞘氨醇-1-磷酸受體拮抗劑與抗微管劑之間的協(xié)同作用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明基于施用鞘氨醇-1-磷酸(SlP)受體拮抗劑和選自抗微管劑的至少一種化學(xué)治療劑對(duì)癌癥提供了意外的優(yōu)異治療的發(fā)現(xiàn)?？刮⑸飫├缱仙纪榛衔镱愒诒绢I(lǐng)域是已知的，例如，紫杉醇(以TAXOL 形式從百時(shí)美-施貴寶，普林斯頓，新澤西州 (Bristol-Myers Squibb, Princeton, NJ.)可得到)、多烯紫杉醇(以TAXOTERE 形式從賽諾菲安萬特，橋水市，新澤西州(Sanofi-aventisBridgewatenNJ.)可得到)等。用作抗微管劑的其它化合物是長(zhǎng)春花生物堿類，例如長(zhǎng)春新堿(以O(shè)NCOVIN 形式從禮來公司，印第安納波利斯，印第安納州(Eli Lilly and Company, Indianapolis, IN)、VINCASAR PFS 、VCR可得到)、長(zhǎng)春堿(以VELBAN 形式從禮來公司，印第安納波利斯，印第安納州、VELSAR 可得到)和長(zhǎng)春瑞濱，類似化合物在本領(lǐng)域也是已知的。本發(fā)明還提供了通過施用治療有效量的至少一種鞘氨醇-1-磷酸1受體(SlPlR)拮抗劑和至少一種抗微管劑例如紫杉烷或長(zhǎng)春花生物堿調(diào)節(jié)所選細(xì)胞群(例如癌細(xì)胞)的生長(zhǎng)的方法。
背景技術(shù)：
鞘氨醇-1-磷酸(SlP)是從鞘氨醇得到的，其對(duì)所有鞘脂類提供骨架。鞘氨醇(促凋亡脂質(zhì)神經(jīng)酰胺的代謝產(chǎn)物)磷酸化為SlP是由稱為鞘氨醇激酶(SphK)的脂質(zhì)激酶介導(dǎo)的。存在兩種SphK同工酶=SphKl或SphK2。SlP可通過幾種磷酸酶的脫磷酸作用被可逆地減活化或者通過SlP裂合酶被不可逆地減活化。SlP在細(xì)胞器和質(zhì)膜中胞內(nèi)產(chǎn)生然后被分泌。然后新產(chǎn)生的SlP被分泌并被白蛋白和其它血漿蛋白廣泛結(jié)合。這提供了可能以比組織中高的總濃度在胞外液中穩(wěn)定的儲(chǔ)存和到細(xì)胞表面受體的快速傳遞。SlP通過其5 個(gè)同源G蛋白偶聯(lián)受體(GPCR)-S1P1-5R調(diào)節(jié)不同生物學(xué)功能，包括炎癥應(yīng)答、細(xì)胞增殖、 細(xì)胞凋亡、細(xì)胞遷移、淋巴細(xì)胞運(yùn)輸和細(xì)胞衰老。因此，生物合成和生物降解酶的協(xié)同活動(dòng)幫助維持和調(diào)節(jié)SlP的濃度在生理活性所需的范圍內(nèi)。已經(jīng)證明SlP是血管發(fā)生和腫瘤發(fā)生的一種重要的調(diào)節(jié)劑。一種調(diào)節(jié)SlP水平的方式是針對(duì)SphK，從而影響SlP的生物合成。已經(jīng)證明SphKl在體外刺激增殖并且在體內(nèi)是致瘤的。它還對(duì)放射治療和化學(xué)治療傳遞抗性并且在一些實(shí)體瘤中被提高。已經(jīng)證明 SphKl抑制劑在體內(nèi)具有抗癌作用。這些作用歸因于對(duì)SlP形成的抑制。此外，SlP的單克隆抗體在鼠科動(dòng)物異種移植和同種移植模型中減小腫瘤的進(jìn)展或消除腫瘤。所以，通過抑制SphK或通過SlP-特異性抗體降低SlP水平具有抗腫瘤發(fā)生的作用。因?yàn)樵谠S多情況下，如果SlP的所有作用不都受5個(gè)GPCR介導(dǎo)，則可替代的癌癥治療方法可以是抑制SlP受體。在5個(gè)已知SlP受體中，已經(jīng)證明SlPlR在血管滲透性中起到重要作用且SlPlR敲除小鼠具有胚胎致死表型。此外，越來越多的證據(jù)證明SlPlR和其它生長(zhǎng)因子受體例如PDGFR之間存在交互作用。所以，SlPlR受體拮抗劑具有提供作為抗癌治療的臨床益處的可能性?？刮⒐芩幬锢缱仙纪轭?、長(zhǎng)春花生物堿類和埃博霉素類是一類主要的抗癌藥物(Rowinsky, E. K.禾口 Tolcher, A. W, Antimicrotubule agents. In :V.Τ.Devita, Jr.禾口 S. HelIman,禾口 S. A. Rosenberg (編輯)Cancer Principles and Practice,第 6 版，第 431-452 頁.Philadelphia :Lippincott Williams and Wilkins，2001)?？刮⒐芩幬锿ㄟ^干擾細(xì)胞微管、特別是有絲分裂紡錘體的功能起作用。正常紡錘體功能的破壞導(dǎo)致凋亡性細(xì)胞死亡。紫杉烷類是抗微管劑并且是一類稱為雙萜的化合物中的一部分。這類化合物是從紫杉屬(Taxus)植物生產(chǎn)并最初分離的。例如，紫杉醇最初是從太平洋紫杉(Taxus brevivolia)的樹皮分離出來的。最近，也從其它植物種分離出紫杉烷類及其中間體 (Ottaggio等人，J. Nat. Prod. 2008,71 :58-60)?，F(xiàn)在，用于臨床應(yīng)用的大部分藥物是從天然前體-10-deadetylkiddatin III開始通過半合成生產(chǎn)的，該前體更容易從作為再生能源的紫杉屬的針葉得到(Hook, I.等人，Phytochemistry 1999，52 1041-1045，van Rocendaal，E. L. M.等人，Phytochemistry 2000，53 :383-389)。紫杉烷類是一組用于治療癌癥的藥物。紫杉烷類具有預(yù)防癌細(xì)胞生長(zhǎng)的獨(dú)特方式，它們是抗有絲分裂和抗微管劑。紫杉烷類是微管穩(wěn)定劑并且阻止微管分解，這導(dǎo)致癌細(xì)胞生長(zhǎng)和分裂的停止。紫杉烷類已經(jīng)用于治療各種各樣的癌癥。長(zhǎng)春花生物堿類是抗微管劑并且是一類稱為植物生物堿的化合物中的一部分。這類長(zhǎng)春花化合物是從長(zhǎng)春花屬(Vinca)植物特別是玫瑰紅長(zhǎng)春花(Vinca rosea)生產(chǎn)并最初分離的。與屬于微管穩(wěn)定劑的紫杉烷類不同，長(zhǎng)春花生物堿是微管去穩(wěn)定劑，其引起微管解聚并抑制有絲分裂進(jìn)行，最終導(dǎo)致凋亡性細(xì)胞死亡(Perez，Ε. Α.，Molecular Cancer Therapeutics 2009，8 :2086-2095)。長(zhǎng)春花生物堿也已用于治療各種各樣的癌癥。發(fā)明概述本發(fā)明是基于在癌癥治療中使用至少一種SlPlR受體拮抗劑和至少一種抗微管劑產(chǎn)生意外的優(yōu)異效果的發(fā)現(xiàn)。本發(fā)明描述通過給患者施用治療有效量的至少一種SlPlR受體拮抗劑和至少一種抗微管劑在需要其的患者中治療癌癥的方法，所述抗微管劑優(yōu)選紫杉烷化合物或長(zhǎng)春花生物堿化合物。在同時(shí)提交且其美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)?zhí)柺?1/196，495、由Exelixis公司共同擁有 WfeIS^ “Sphingosine-I-Phosphate Receptor Antagonists (-1- ￠^01 ^ Jfl 劑)”的專利申請(qǐng)中描述了本發(fā)明的SlPlR受體拮抗劑。本發(fā)明的紫杉烷類是本領(lǐng)域公知的化合物并且是一類稱為雙萜的化合物中的一部分。這類化合物是從紫杉屬植物生產(chǎn)并最初分離的。這類化合物阻止微管分解，這導(dǎo)致癌細(xì)胞生長(zhǎng)和分裂的停止。本發(fā)明的長(zhǎng)春花生物堿類是本領(lǐng)域公知的化合物并且是一類稱為植物生物堿的化合物中的一部分。這類化合物是從植物玫瑰紅長(zhǎng)春花生產(chǎn)并最初分離的。這類化合物破壞微管的穩(wěn)定性，從而導(dǎo)致癌細(xì)胞生長(zhǎng)和分裂的停止。可單獨(dú)或作為同一組合物中的組分施用SlPlR受體拮抗劑和抗微管劑，優(yōu)選紫杉烷化合物或長(zhǎng)春花生物堿化合物。本發(fā)明描述通過給患者施用治療有效量的至少一種SlPlR受體拮抗劑和至少一種抗微管劑調(diào)節(jié)所選細(xì)胞群例如癌細(xì)胞的生長(zhǎng)的方法，所述抗微管劑優(yōu)選紫杉烷化合物或長(zhǎng)春花生物堿化合物。在同時(shí)提交且其臨時(shí)申請(qǐng)?zhí)柺?1/196，495、由Exelixis公司共同擁 WWfeIS^ "Sphingosine-l-Phosphate Receptor Antagonists (-1- iMM^W^a
抗劑)”的專利申請(qǐng)中描述了本發(fā)明的SlPlR受體拮抗劑。本發(fā)明的紫杉烷類是本領(lǐng)域公知的化合物并且是一類稱為雙萜的化合物中的一部分。這類化合物是從紫杉屬植物生產(chǎn)并最初分離的。這類化合物阻止微管分解，這導(dǎo)致癌細(xì)胞生長(zhǎng)和分裂的停止。本發(fā)明的長(zhǎng)春花生物堿類是本領(lǐng)域公知的化合物并且是一類稱為植物生物堿的化合物中的一部分。這類化合物是從植物玫瑰紅長(zhǎng)春花生產(chǎn)并最初分離的。這類化合物破壞微管的穩(wěn)定性，從而導(dǎo)致癌細(xì)胞生長(zhǎng)和分裂的停止。可單獨(dú)或作為同一組合物中的組分施用SlPlR受體拮抗劑和抗微管劑，優(yōu)選紫杉烷化合物或長(zhǎng)春花生物堿化合物。本發(fā)明還描述包含至少一種SlPlR受體拮抗劑和至少一種抗微管劑(優(yōu)選紫杉烷化合物或長(zhǎng)春花生物堿化合物)的組合物。在同時(shí)提交且其臨時(shí)申請(qǐng)?zhí)柺?1/196，495、由 Exelixis 公司共同擁有的標(biāo)題為"Sphingosine-l-Phosphate Receptor Antagonists (鞘氨醇-1-磷酸受體拮抗劑)”的專利申請(qǐng)中描述了本發(fā)明的SlPlR受體拮抗劑。本發(fā)明的紫杉烷類是本領(lǐng)域公知的化合物并且是一類稱為雙萜的化合物中的一部分。這類化合物是從紫杉屬植物生產(chǎn)并最初分離的。這類化合物阻止微管分解，這導(dǎo)致癌細(xì)胞生長(zhǎng)和分裂的停止。本發(fā)明的長(zhǎng)春花生物堿類是本領(lǐng)域公知的化合物并且是一類稱為植物生物堿的化合物中的一部分。這類化合物是從植物玫瑰紅長(zhǎng)春花生產(chǎn)并最初分離的。這類化合物破壞微管的穩(wěn)定性，從而導(dǎo)致癌細(xì)胞生長(zhǎng)和分裂的停止。組合物可包含藥學(xué)上可接受的載體、賦形劑或稀釋劑。本文詳細(xì)描述本發(fā)明的這些和其它方面。附圖
簡(jiǎn)述圖Ia是比較對(duì)照、SlPlR受體拮抗劑、紫杉醇和SlPlR受體拮抗劑與紫杉醇的組合物對(duì)抗裸小鼠中人非小細(xì)胞肺癌異種移植物的抗腫瘤活性的圖(在Calu-6XN模型中SlPlR 拮抗劑+泰素(TAXOL))。圖Ib證明研究中使用的所有動(dòng)物沒有表現(xiàn)出來自治療的任何毒性效應(yīng)。圖加是比較對(duì)照、不同濃度的SlPlR受體拮抗劑與紫杉醇的組合對(duì)抗裸小鼠中人乳腺癌異種移植物的抗腫瘤活性的圖(在MDA-MB-231XN模型中SlPlR拮抗劑+TAX0L)。圖 2b證明研究中使用的所有動(dòng)物沒有表現(xiàn)出來自治療的任何毒性效應(yīng)。發(fā)明詳述本發(fā)明是基于在癌癥治療中施用至少一種SlPlR受體拮抗劑和至少一種抗微管劑(優(yōu)選紫杉烷化合物或長(zhǎng)春花生物堿化合物)產(chǎn)生優(yōu)異效果的意外發(fā)現(xiàn)。本文描述了適合的SlPlR受體拮抗劑、紫杉烷類和長(zhǎng)春花生物堿類。定義關(guān)于本發(fā)明化合物的“施用”及其變化(例如“施用”化合物)指將化合物或化合物的前藥引入到需要治療的動(dòng)物體中。當(dāng)與一種或多種其它活性劑組合提供本發(fā)明的化合物或其前藥時(shí)(例如外科、放射、化學(xué)治療等)，“施用，，及其變體各自應(yīng)理解為包括化合物或其前藥與其它活性劑例如紫杉烷類的同時(shí)和序貫引入。“癌癥”指細(xì)胞增殖性疾病狀態(tài)，包括但不限于(a)心臟癌，例如肉瘤(血管肉瘤、 纖維肉瘤、橫紋肌肉瘤、脂肪肉瘤)、粘液瘤、橫紋肌瘤、纖維瘤、脂肪瘤、和畸胎瘤；(b)肺
7癌，例如支氣管癌(鱗狀上皮細(xì)胞癌、未分化小細(xì)胞癌、未分化大細(xì)胞癌、腺癌)、肺泡(細(xì)支氣管)癌、支氣管腺癌、肉瘤、淋巴瘤、軟骨瘤病(chondromatous)、錯(cuò)構(gòu)瘤(hanlartoma)和間皮瘤(inesothelioma) ； (c)胃腸癌，例如食管癌(鱗狀上皮細(xì)胞癌、腺癌、平滑肌肉瘤、淋巴瘤)、胃癌(癌、淋巴瘤、平滑肌肉瘤)、胰臟癌(導(dǎo)管腺癌、胰島瘤、胰高血糖素瘤、胃泌素瘤、類癌瘤、血管活性腸肽瘤)、小腸癌(腺癌、淋巴癌、類癌瘤、卡波西氏肉瘤(Karposi' s sarcoma)、平滑肌瘤、血管瘤、脂肪瘤、神經(jīng)纖維瘤、纖維瘤)和大腸(腺癌、管狀腺瘤、絨毛狀腺瘤、錯(cuò)構(gòu)瘤、平滑肌瘤)癌癥；(d)生殖泌尿道癌，例如腎癌(腺癌、Wilm' s瘤(腎母細(xì)胞瘤)、淋巴瘤、白血病)、膀胱和尿道癌(鱗狀上皮細(xì)胞癌、移行細(xì)胞癌、腺癌)、前列腺癌 (腺癌、肉瘤)和睪丸癌(精原細(xì)胞瘤、畸胎瘤、胚胎性癌、畸胎癌、絨毛膜癌、肉瘤、間質(zhì)細(xì)胞瘤、纖維瘤、纖維腺瘤、腺瘤樣瘤、脂肪瘤)；(e)肝癌，例如肝癌(肝細(xì)胞癌)、膽管癌、肝胚細(xì)胞瘤、血管肉瘤、肝細(xì)胞腺癌和血管瘤；(f)骨癌，例如骨源性肉瘤(骨肉瘤)、纖維肉瘤、 惡性纖維組織細(xì)胞瘤、軟骨肉瘤、尤因氏肉瘤(Ewing' s sarcoma)、惡性淋巴瘤(網(wǎng)狀細(xì)胞肉瘤)、多發(fā)性骨髓瘤、惡性巨細(xì)胞瘤、脊索瘤、骨軟骨腫(骨軟骨外生骨疣)、良性軟骨瘤、 成軟骨細(xì)胞瘤、軟骨粘液樣纖維瘤、骨樣骨瘤和巨細(xì)胞瘤；(g)神經(jīng)系統(tǒng)癌，例如顱骨癌(骨瘤、血管瘤、肉芽瘤、黃瘤、畸形性骨炎)、腦膜癌(腦膜瘤、血管肉瘤(meningiosarcoma)、神經(jīng)膠質(zhì)瘤)、腦癌(星形細(xì)胞瘤、成神經(jīng)管細(xì)胞瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、室管膜瘤、生殖細(xì)胞瘤[松果體瘤]、多形性成膠質(zhì)細(xì)胞瘤、少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤、神經(jīng)鞘瘤、眼癌、視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤、先天性腫瘤)和脊髓癌(神經(jīng)纖維瘤、腦膜瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、肉瘤)；(h)婦科癌，例如子宮癌(子宮內(nèi)膜癌)、宮頸癌(宮頸癌、癌前宮頸非典型性增生)、卵巢癌(卵巢癌[漿液性囊腺癌、粘液性囊腺癌、未分類癌]、粒層泡膜細(xì)胞癌、塞-萊二氏細(xì)胞瘤(Sertoli-Leydig cell tumor), 無性細(xì)胞瘤、惡性畸胎瘤)、外陰癌(鱗狀上皮細(xì)胞癌、原位癌、腺癌、纖維肉瘤、黑素瘤)、陰道癌(透明細(xì)胞癌、鱗狀上皮細(xì)胞癌、葡萄狀肉瘤[胚胎性橫紋肌肉瘤])、輸卵管(癌)癌癥；(i)血液癌，例如血液(急性和慢性髓細(xì)胞樣白血病、急性淋巴細(xì)胞型白血病、慢性淋巴細(xì)胞型白血病、骨髓增生性疾病、多發(fā)性骨髓瘤、骨髓增生異常綜合征)、何杰金病和非何杰金淋巴瘤[惡性淋巴瘤]；(j)皮膚癌，例如惡性黑素瘤、基底細(xì)胞癌、鱗狀上皮細(xì)胞癌、卡波西氏肉瘤、異常痣(moles dysplastic nevi)、脂肪瘤、血管瘤、皮膚纖維瘤、瘢痕瘤和銀屑??；(k)腎上腺癌，例如神經(jīng)母細(xì)胞瘤和乳腺癌。所以，如本文給出的術(shù)語“癌細(xì)胞”包括受上面確定的狀況中的任一種影響的細(xì)胞。優(yōu)選地，癌癥指AIDS相關(guān)的卡波西氏肉瘤、血管肉瘤、乳腺癌、膀胱癌、食管癌、輸卵管癌、胰腺癌、前列腺癌、宮頸癌、結(jié)腸直腸癌、胃癌、頭頸癌、何杰金病、白血病、惡性膠質(zhì)瘤、惡性淋巴瘤、惡性黑素瘤、子宮體子宮內(nèi)膜惡性腫瘤、 肝惡性腫瘤、鼻咽惡性腫瘤、腹膜惡性腫瘤、多發(fā)性骨髓病、非小細(xì)胞肺癌、腦少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤、骨肉瘤、卵巢癌、小細(xì)胞肺癌、軟組織肉瘤和睪丸癌。 “代謝產(chǎn)物”指通過動(dòng)物或人體內(nèi)的新陳代謝或生物轉(zhuǎn)化產(chǎn)生的化合物或其鹽的分解產(chǎn)物或終產(chǎn)物；例如，如通過氧化、還原或水解轉(zhuǎn)化為更有極性的分子或軛合物(見 goodman and gilman,“ The Pharmacological Basis of Therapeutics" 8. sup. th Ed., Pergamon Press, gilman等人(編輯)，1990對(duì)生物轉(zhuǎn)化的討論)。如本文所使用的，本發(fā)明化合物或其鹽的代謝產(chǎn)物可以是化合物在體內(nèi)的生物活性形式。在一個(gè)實(shí)施例中，可使用前藥以便作為代謝產(chǎn)物的生物活性形式在體內(nèi)被釋放。在另一實(shí)施例中，意外發(fā)現(xiàn)了生物活性代謝產(chǎn)物，也就是說，實(shí)質(zhì)上沒有進(jìn)行前藥設(shè)計(jì)。根據(jù)本公開，本領(lǐng)域的技術(shù)人員可獲知本發(fā)明化合物的代謝產(chǎn)物的活性測(cè)定法。對(duì)于本發(fā)明的目的，“患者”包括人和其它動(dòng)物，特別是哺乳動(dòng)物，以及其它生物體。所以，所述方法適合于人治療和獸醫(yī)應(yīng)用。在另一實(shí)施方案中患者是哺乳動(dòng)物，在又一實(shí)施方案中患者是人。化合物的“藥學(xué)上可接受的鹽”指藥學(xué)上可接受的并且具有所需的母體化合物的藥理活性的鹽。認(rèn)為藥學(xué)上可接受的鹽是無毒的?？稍赗em ington，s Pharmaceutical kiences，第 17 版，Mack Publishing Company, Easton, PA，1985 (其通過引用的方式并入本文)或 S. M.Berge 等人，“Pharmaceutical Salts, "J. Pharm. Sci.，1977 ；66 :1-19(其均通過引用的方式并入本文)中找到關(guān)于適合的藥學(xué)上可接受的鹽的其它信息。還認(rèn)為化合物可具有與其關(guān)聯(lián)的一種或多種藥學(xué)上可接受的鹽。藥學(xué)上可接受的酸加成鹽的實(shí)例包括與無機(jī)酸形成的那些，所述無機(jī)酸例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等；以及與有機(jī)酸形成的那些，所述有機(jī)酸例如乙酸、三氟乙酸、丙酸、己酸、環(huán)戊烷丙酸、羥乙酸、丙酮酸、乳酸、草酸、馬來酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、 酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、肉桂酸、3-(4-羥基苯甲酰基)苯甲酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1， 2-乙二磺酸、2-羥基乙磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟腦磺酸、葡庚糖酸、4，4’_亞甲基雙-(3-羥基-2-烯-1-甲酸)、3_苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、 月桂基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羥萘甲酸、水楊酸、硬脂酸、粘康酸、對(duì)甲苯磺酸、水楊酸等。藥學(xué)上可接受的堿加成鹽的實(shí)例包括母體化合物中存在的酸性質(zhì)子被金屬離子取代時(shí)形成的那些，例如鈉鹽、鉀鹽、鋰鹽、銨鹽、鈣鹽、鎂鹽、鐵鹽、鋅鹽、銅鹽、錳鹽、鋁鹽等。優(yōu)選的鹽是銨鹽、鉀鹽、鈉鹽、鈣鹽和鎂鹽。從藥學(xué)上可接受的有機(jī)無毒堿得到的鹽包括但不限于伯胺、仲胺和叔胺的鹽，取代的胺包括天然存在的取代的胺、環(huán)狀胺和堿性離子交換樹脂。有機(jī)堿的實(shí)例包括異丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、2-二甲氨基乙醇、2-二乙氨基乙醇、二環(huán)己基胺、賴氨酸、精氨酸、組氨酸、咖啡因、普魯卡因、哈胺 (hydrabamine)、膽堿、甜菜堿、乙二胺、氨基葡萄糖、甲基葡糖胺、可可堿、嘌呤、哌嗪、哌啶、 N-乙基哌啶、氨丁三醇、N-甲基葡糖胺、聚胺樹脂等。示例性有機(jī)堿是異丙胺、二乙胺、乙醇胺、三甲胺、二環(huán)己基胺、膽堿和咖啡因?！扒八帯敝咐缤ㄟ^血液中的水解在體內(nèi)被轉(zhuǎn)化(典型地快速)以產(chǎn)生上式的母體化合物的化合物。通常的實(shí)例包括但不限于具有攜帶羧酸部分的活性形式的化合物的酯和酰胺形式。本發(fā)明化合物的藥學(xué)上可接受的酯的實(shí)例包括但不限于烷基是直鏈或支鏈的烷基酯(例如具有約1至約6個(gè)碳原子)?？山邮艿孽ミ€可包括環(huán)烷基酯和芳基烷基酯，例如但不限于芐基酯。本發(fā)明化合物的藥學(xué)上可接受的酰胺的實(shí)例包括但不限于伯酰胺以及仲和叔烷基酰胺(例如具有約1至約6個(gè)碳原子)?？筛鶕?jù)常規(guī)方法制備本發(fā)明化合物的酰胺和酯。T. Higuchi 和 V. Mella，“Pro-drugs as Novel Delivery Systems, "the A. C. S. Symposium Series 白勺第 14 卷禾口 Bioreversible Carriers in Drug Design，編者 Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987,為了所有目的其均通過引用的方式并入本文)給出了前藥的深入討論?！爸委熡行Я俊笔潜景l(fā)明化合物的量，當(dāng)施用給患者時(shí)，該量有效治療疾病。構(gòu)成 “治療有效量”的本發(fā)明化合物的量根據(jù)多種因素變化，所述因素包括活性、代謝穩(wěn)定性、排泄速率和化合物作用時(shí)間、患者的年齡、體重、一般健康、性別、飲食和物種、施用化合物的方式和時(shí)間、佐藥或另外治療的共同施用和尋求對(duì)其療效的疾病的嚴(yán)重度。對(duì)于給定的情況可以確定治療有效量而無需過度的實(shí)驗(yàn)。本文所用的疾病、病癥或癥狀的“治療”包括(i)預(yù)防疾病、病癥或綜合征在人體內(nèi)出現(xiàn)，即引起疾病、病癥或綜合征的臨床癥狀不在可能暴露于或易受疾病、病癥或綜合征影響但還沒有患上或表現(xiàn)出疾病、病癥或綜合征的癥狀的動(dòng)物體內(nèi)發(fā)展；(ii)抑制疾病、 病癥或綜合征，即阻止其發(fā)展；和(iii)減輕疾病、病癥或綜合征，即引起疾病、病癥或綜合征消退。如本領(lǐng)域已知的，系統(tǒng)給藥依局部給藥、患者的年齡、體重、一般健康、性另I」、飲食和物種、施用化合物的方式和時(shí)間、佐藥或另外治療活性成分的共同施用和疾病(尋求對(duì)其療效)的嚴(yán)重度的調(diào)整可能是必不可少的，并且用例行實(shí)驗(yàn)可確定。下表1列出了本發(fā)明的代表性SlPlR受體拮抗劑化合物。表 權(quán)利要求
1.一種治療癌癥的藥物組合物，其包括至少一種SlPlR受體拮抗劑和至少一種抗微管劑的協(xié)同組合，其中SlPlR受體拮抗劑選自表1或名單1給出的那些化合物。
2.權(quán)利要求1的藥物組合物，其中所述抗微管劑選自紫杉烷或長(zhǎng)春花生物堿。
3.權(quán)利要求2的藥物組合物，其中所述紫杉烷選自紫杉醇、TAXOL 、多烯紫杉醇或 TAXOTERE 。
4.權(quán)利要求1的藥物組合物，其中所述SlPlR受體拮抗劑選自表1中的化合物#2、50、 52 或 75。
5.權(quán)利要求2的藥物組合物，其中所述SlPlR受體拮抗劑選自表1中的化合物#2、50、 52 或 75。
6.權(quán)利要求3的藥物組合物，其中所述SlPlR受體拮抗劑選自表1中的化合物#2、50、 52 或 75。
7.權(quán)利要求6的藥物組合物，其中所述SlPlR受體拮抗劑是表1中的化合物#2，所述紫杉烷是紫杉醇或多烯紫杉醇。
8.權(quán)利要求6的藥物組合物，其中所述SlPlR受體拮抗劑是表1中的化合物#50，所述紫杉烷是紫杉醇或多烯紫杉醇。
9.權(quán)利要求6的藥物組合物，其中所述SlPlR受體拮抗劑是表1中的化合物#52，所述紫杉烷是紫杉醇或多烯紫杉醇。
10.權(quán)利要求6的藥物組合物，其中所述SlPlR受體拮抗劑是表1中的化合物#75，所述紫杉烷是紫杉醇或多烯紫杉醇。
11.權(quán)利要求2的藥物組合物，其中所述長(zhǎng)春花生物堿選自長(zhǎng)春新堿、ONCOVIN 、 VINCASAR PSF 、VCR、長(zhǎng)春堿、ELB AN 、VELSAR 或長(zhǎng)春瑞濱。
12.權(quán)利要求11的藥物組合物，其中所述SlPlR受體拮抗劑選自表1中的化合物#2、 50,52 或 75。
13.權(quán)利要求12的藥物組合物，其中所述SlPlR受體拮抗劑是表1中的化合物#2，所述長(zhǎng)春花生物堿選自長(zhǎng)春新堿、長(zhǎng)春堿或長(zhǎng)春瑞濱。
14.權(quán)利要求12的藥物組合物，其中所述SlPlR受體拮抗劑是表1中的化合物#50，所述長(zhǎng)春花生物堿選自長(zhǎng)春新堿、長(zhǎng)春堿或長(zhǎng)春瑞濱。
15.權(quán)利要求12的藥物組合物，其中所述SlPlR受體拮抗劑是表1中的化合物#52，所述長(zhǎng)春花生物堿選自長(zhǎng)春新堿、長(zhǎng)春堿或長(zhǎng)春瑞濱。
16.權(quán)利要求12的藥物組合物，其中所述SlPlR受體拮抗劑是表1中的化合物#75，所述長(zhǎng)春花生物堿選自長(zhǎng)春新堿、長(zhǎng)春堿或長(zhǎng)春瑞濱。
17.—種在對(duì)象中治療癌癥和/或調(diào)節(jié)所選細(xì)胞群(例如癌細(xì)胞)的生長(zhǎng)的方法，其包括施用治療有效量的至少一種SlPlR受體拮抗劑和至少一種抗微管劑，其中SlPlR受體拮抗劑選自表1或名單1給出的那些化合物。
18.權(quán)利要求17的方法，其中所述抗微管劑選自紫杉烷或長(zhǎng)春花生物堿。
19.權(quán)利要求18的方法，其中所述紫杉烷選自紫杉醇、TAXOL 、多烯紫杉醇或 TAXOTERE 。
20.權(quán)利要求17的方法，其中所述SlPlR受體拮抗劑選自表1中的化合物#2、50、52或75。
21.權(quán)利要求18的方法，其中所述SlPlR受體拮抗劑選自表1中的化合物#2、50、52或75。
22.權(quán)利要求19的方法，其中所述SlPlR受體拮抗劑選自表1中的化合物#2、50、52或75。
23.權(quán)利要求22的方法，其中所述SlPlR受體拮抗劑是表1中的化合物#2，所述紫杉烷是紫杉醇或多烯紫杉醇。
24.權(quán)利要求22的方法，其中所述SlPlR受體拮抗劑是表1中的化合物#50，所述紫杉烷是紫杉醇或多烯紫杉醇。
25.權(quán)利要求22的方法，其中所述SlPlR受體拮抗劑是表1中的化合物#52，所述紫杉烷是紫杉醇或多烯紫杉醇。
26.權(quán)利要求22的方法，其中所述SlPlR受體拮抗劑是表1中的化合物#75，所述紫杉烷是紫杉醇或多烯紫杉醇。
27.權(quán)利要求18的方法，其中所述長(zhǎng)春花生物堿選自長(zhǎng)春新堿、ONCOVIN 、 VINCASARPSF 、VCR、長(zhǎng)春堿、ELBAN 、VELSAR 或長(zhǎng)春瑞濱。
28.權(quán)利要求27的方法，其中所述SlPlR受體拮抗劑選自表1中的化合物#2、50、52或75。
29.權(quán)利要求28的方法，其中所述SlPlR受體拮抗劑是表1中的化合物#2，所述長(zhǎng)春花生物堿選自長(zhǎng)春新堿、長(zhǎng)春堿或長(zhǎng)春瑞濱。
30.權(quán)利要求觀的方法，其中所述SlPlR受體拮抗劑是表1中的化合物#50，所述長(zhǎng)春花生物堿選自長(zhǎng)春新堿、長(zhǎng)春堿或長(zhǎng)春瑞濱。
31.權(quán)利要求觀的方法，其中所述SlPlR受體拮抗劑是表1中的化合物#52，所述長(zhǎng)春花生物堿選自長(zhǎng)春新堿、長(zhǎng)春堿或長(zhǎng)春瑞濱。
32.權(quán)利要求觀的方法，其中所述SlPlR受體拮抗劑是表1中的化合物#75，所述長(zhǎng)春花生物堿選自長(zhǎng)春新堿、長(zhǎng)春堿或長(zhǎng)春瑞濱。
33.一種包括至少一種SlPlR受體拮抗劑和至少一種抗微管劑的組合，其中SlPlR受體拮抗劑選自表1或名單1給出的那些化合物，其中該組合在癌癥治療中具有治療協(xié)同作用。
34.權(quán)利要求33的組合，其中所述抗微管劑選自紫杉烷或長(zhǎng)春花生物堿。
35.權(quán)利要求34的組合，其中所述紫杉烷化合物選自紫杉醇、TAXOL 、多烯紫杉醇或 TAXOTERE 。
36.權(quán)利要求33的組合，其中所述SlPlR受體拮抗劑選自表1中的化合物#2、50、52或75。
37.權(quán)利要求34的組合，其中所述SlPlR受體拮抗劑選自表1中的化合物#2、50、52或75。
38.權(quán)利要求35的組合，其中所述SlPlR受體拮抗劑選自表1中的化合物#2、50、52或75。
39.權(quán)利要求38的組合，其中所述SlPlR受體拮抗劑是表1中的化合物#2，所述紫杉烷是紫杉醇或多烯紫杉醇。
40.權(quán)利要求38的組合，其中所述SlPlR受體拮抗劑是表1中的化合物#50，所述紫杉烷是紫杉醇或多烯紫杉醇。
41.權(quán)利要求38的組合，其中所述SlPlR受體拮抗劑是表1中的化合物#52，所述紫杉烷是紫杉醇或多烯紫杉醇。
42.權(quán)利要求38的組合，其中所述SlPlR受體拮抗劑是表1中的化合物#75，所述紫杉烷是紫杉醇或多烯紫杉醇。
43.權(quán)利要求34的組合，其中所述長(zhǎng)春花生物堿選自長(zhǎng)春新堿、ONCOVIN 、 VINCASARPSF 、VCR、長(zhǎng)春堿、ELBAN 、VELSAR 或長(zhǎng)春瑞濱。
44.權(quán)利要求43的組合，其中所述SlPlR受體拮抗劑選自表1中的化合物#2、50、52或75。
45.權(quán)利要求44的組合，其中所述SlPlR受體拮抗劑是表1中的化合物#2，所述長(zhǎng)春花生物堿選自長(zhǎng)春新堿、長(zhǎng)春堿或長(zhǎng)春瑞濱。
46.權(quán)利要求44的組合，其中所述SlPlR受體拮抗劑是表1中的化合物#50，所述長(zhǎng)春花生物堿選自長(zhǎng)春新堿、長(zhǎng)春堿或長(zhǎng)春瑞濱。
47.權(quán)利要求44的組合，其中所述SlPlR受體拮抗劑是表1中的化合物#75，所述長(zhǎng)春花生物堿選自長(zhǎng)春新堿、長(zhǎng)春堿或長(zhǎng)春瑞濱。
48.權(quán)利要求44的組合，其中所述SlPlR受體拮抗劑是表1中的化合物#2，所述長(zhǎng)春花生物堿選自長(zhǎng)春新堿、長(zhǎng)春堿或長(zhǎng)春瑞濱。
49.包括填充有一種或多種成分的一個(gè)或多個(gè)容器的試劑盒，所述成分包括至少一種 SlPlR受體拮抗劑和至少一種抗微管劑，其中SlPlR受體拮抗劑選自表1或名單1給出的那些化合物。
50.權(quán)利要求49的試劑盒，其中所述抗微管劑選自紫杉烷或長(zhǎng)春花生物堿。
51.權(quán)利要求1的藥物組合物，其中要被治療的癌癥選自AIDS相關(guān)的卡波西氏肉瘤、血管肉瘤、乳腺癌、膀胱癌、食管癌、輸卵管癌、胰腺癌、前列腺癌、宮頸癌、結(jié)腸直腸癌、胃癌、 頭頸癌、何杰金病、白血病、惡性膠質(zhì)瘤、惡性淋巴瘤、惡性黑素瘤、子宮體子宮內(nèi)膜惡性腫瘤、肝惡性腫瘤、鼻咽惡性腫瘤、腹膜惡性腫瘤、多發(fā)性骨髓病、非小細(xì)胞肺癌、腦少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤、骨肉瘤、卵巢癌、小細(xì)胞肺癌、軟組織肉瘤或睪丸癌。
52.權(quán)利要求17的方法，其中要被治療的癌癥選自AIDS相關(guān)的卡波西氏肉瘤、血管肉瘤、乳腺癌、膀胱癌、食管癌、輸卵管癌、胰腺癌、前列腺癌、宮頸癌、結(jié)腸直腸癌、胃癌、頭頸癌、何杰金病、白血病、惡性膠質(zhì)瘤、惡性淋巴瘤、惡性黑素瘤、子宮體子宮內(nèi)膜惡性腫瘤、 肝惡性腫瘤、鼻咽惡性腫瘤、腹膜惡性腫瘤、多發(fā)性骨髓病、非小細(xì)胞肺癌、腦少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤、骨肉瘤、卵巢癌、小細(xì)胞肺癌、軟組織肉瘤或睪丸癌。
53.權(quán)利要求33的組合，其中所述癌癥選自AIDS相關(guān)的卡波西氏肉瘤、血管肉瘤、乳腺癌、膀胱癌、食管癌、輸卵管癌、胰腺癌、前列腺癌、宮頸癌、結(jié)腸直腸癌、胃癌、頭頸癌、何杰金病、白血病、惡性膠質(zhì)瘤、惡性淋巴瘤、惡性黑素瘤、子宮體子宮內(nèi)膜惡性腫瘤、肝惡性腫瘤、鼻咽惡性腫瘤、腹膜惡性腫瘤、多發(fā)性骨髓病、非小細(xì)胞肺癌、腦少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤、骨肉瘤、卵巢癌、小細(xì)胞肺癌、軟組織肉瘤或睪丸癌。
全文摘要
本發(fā)明基于施用鞘氨醇-1-磷酸(S1P)受體拮抗劑和選自抗微管劑的至少一種化學(xué)治療劑對(duì)癌癥提供了意外的優(yōu)異治療的發(fā)現(xiàn)?？刮⑸飫├缱仙纪榛衔镱愒诒绢I(lǐng)域是已知的，例如，紫杉醇(以形式從百時(shí)美-施貴寶，普林斯頓，新澤西州可得到)、多烯紫杉醇(以形式從賽諾菲安萬特，橋水市，新澤西州可得到)等和作為抗微管劑的其它化合物，例如長(zhǎng)春新堿(VINCASARVCR)、長(zhǎng)春堿()和長(zhǎng)春瑞濱以及類似化合物。本發(fā)明還提供了通過施用治療有效量的至少一種鞘氨醇-1-磷酸1(S1P1R)受體拮抗劑和至少一種抗微管劑調(diào)節(jié)所選細(xì)胞群(例如癌細(xì)胞)的生長(zhǎng)的方法。
文檔編號(hào)A61K31/4192GK102245174SQ200980150311
公開日2011年11月16日 申請(qǐng)日期2009年10月16日 優(yōu)先權(quán)日2008年10月17日
發(fā)明者吉薩.尚卡, 弗勞克.本齊恩, 彼得.蘭姆, 戴維.馬修斯 申請(qǐng)人:?？巳Ｋ构煞萦邢薰?br>