專利名稱：抗病毒化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及有效抑制丙型肝炎病毒("HCV")的復(fù)制的化合物。本發(fā)明還涉及包括這些化合物的組合物和使用這些化合物來治療HCV感染的方法。
背景技術(shù)：
HCV是一種RNA病毒，其屬于黃病毒科(Flaviviridae family)中的丙型肝炎病毒屬Ofepacivirus genus) 0 HCV具有有包膜的病毒體，其包含正鏈RNA基因組，后者在一個單個、不間斷的、可譯框架中編碼全部已知的病毒-特異的蛋白質(zhì)?？勺g框架包括大約9500 個核苷酸，編碼約3000個氨基酸的單個大多聚蛋白。多聚蛋白包括芯蛋白，包膜蛋白El和 E2，膜結(jié)合蛋白p7，和非結(jié)構(gòu)性蛋白NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A和NS5B。HCV感染與進行性肝病狀(包括肝硬化和肝細胞癌)有關(guān)。慢性丙型肝炎可以用與利巴韋林組合的聚乙二醇干擾素-α治療。由于許多使用者遭受副作用，效力和可容許性的顯著限制仍然存在，病毒從身體中消除常常是不充分的。因此，需要新藥來治療HCV感
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發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明特征在于式Ι、ΙΙ和III的化合物，和其藥用可接受的鹽。這些化合物和鹽能夠抑制HCV的復(fù)制。本發(fā)明特征還在于包括本發(fā)明的化合物或鹽的組合物。組合物還可能包括其它治療劑，如HCV解旋酶抑制劑，HCV聚合酶抑制劑，HCV蛋白酶抑制劑，NS5A抑制劑，CD81抑制劑，親環(huán)素(cyclophilin)抑制劑，或內(nèi)部核糖體進入位點(IREQ抑制劑。本發(fā)明進一步特征在于使用本發(fā)明的化合物或鹽來抑制HCV復(fù)制的方法。該方法包括使感染HCV病毒的細胞與本發(fā)明的化合物或鹽接觸，由此抑制HCV病毒在細胞中的復(fù)制。另外，本發(fā)明特征在于使用本發(fā)明的化合物或鹽或包括其的組合物來治療HCV感染的方法。該方法包括將本發(fā)明的化合物或鹽或包括其的藥物組合物給予需要其的患者， 由此降低HCV病毒在患者中的血液或組織水平。本發(fā)明的特征還在于本發(fā)明的化合物或鹽用于制造用于治療HCV感染的藥物的用途。此外，本發(fā)明特征在于制備本發(fā)明的化合物或鹽的方法。在以下詳細說明中，本發(fā)明的其它特征、目標和優(yōu)點是可見的。然而，應(yīng)當理解詳細說明，雖然表明本發(fā)明的優(yōu)選的實施方案，僅僅作為示例給出，而非進行限制。由詳細說明在本發(fā)明的范圍內(nèi)的各種變化和改變對本領(lǐng)域技術(shù)人員將變?yōu)榭芍?br> 具體實施例方式詳細說明。本發(fā)明特征在于具有式I的化合物，和其藥用可接受的鹽，
權(quán)利要求
1.式I的化合物，或其藥用可接受的鹽，
2.權(quán)利要求1的化合物或鹽，其中A1是C5-C6碳環(huán)基或5-至6-元雜環(huán)基，并且被-X1-R7取代，其中所述C5-C6碳環(huán)基和 5-至6-元雜環(huán)基是任選被一個或多個&取代的；A2是C5-C6碳環(huán)基或5-至6-元雜環(huán)基，并且被- - 取代，其中所述C5-C6碳環(huán)基和 5-至6-元雜環(huán)基是任選被一個或多個&取代的；R3和R4各自獨立地選自氫或& ；或民和R4,與它們所連接的碳原子一起，形成C5-C6碳環(huán)或5-至6-元雜環(huán)的環(huán)，其中所述C5-C6碳環(huán)和5-至6-元雜環(huán)的環(huán)是任選被一個或多個 &取代的；和R5和&各自獨立地選自氫或& ；或&和&，與它們所連接的碳原子一起，形成C5-C6碳環(huán)或5-至6-元雜環(huán)的環(huán)，其中所述C5-C6碳環(huán)和5-至6-元雜環(huán)的環(huán)是任選被一個或多個 &取代的。
3.根據(jù)權(quán)利要求1-2之一的化合物或鹽，其中R7和&中的至少一個是C5-C6碳環(huán)基或5-至6-元雜環(huán)基，并且任選地被一個或多個&取代。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-2之一的化合物或鹽，其中R7和&中的所述至少一個是苯基，并且是任選被一個或多個&取代的。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-2之一的化合物或鹽，其中R7和&獨立地是選自C5-C6碳環(huán)基或 5-至6-元雜環(huán)基，并且在每一次出現(xiàn)時所述C5-C6碳環(huán)基和5-至6-元雜環(huán)基各自獨立地任選被一個或多個&取代。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-2之一的化合物或鹽，其中R7和&是苯基，并且各自獨立地任選被一個或多個&取代。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-2之一的化合物或鹽，其中A1和A2是苯基，并且各自獨立地任選被一個或多個&取代。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-7之一的化合物或鹽，其中W1, W2，W3和W4是N，并且τγ和獨立地是-N(Rb)-。
9.根據(jù)權(quán)利要求1-8之一的化合物或鹽，其中R3和R4各自獨立地選自氫或& ；或R3和R4,與它們所連接的碳原子一起，形成
10.權(quán)利要求9的化合物或鹽，其中 WijW2jW3 和 W4 是N;Z1和Z2獨立地是-N (Rb)-;和X1和\中的至少一個是-CH2-, -0-，或-S-。
11.權(quán)利要求9的化合物或鹽，其中 WijW2jW3 和 W4 是N;Z1 禾口 Z2 是-NH-；X1和\中的至少一個是-CH2-, -0-，或-S-；R7和&中的至少一個是苯基，并且是任選被一個或多個&取代的；R1和R2是氫；R9, R10, R11' Ri2' R13，和R14各自獨立地選自氫；鹵素；或C「C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C3-C6碳環(huán)基，或C3-C6碳環(huán)基C1-C6烷基，其每個在每一次出現(xiàn)時獨立地任選被一個或多個選自以下的取代基取代商素，羥基，巰基，氨基，羧基，硝基，磷酸根，氧代，硫代，甲酰基或氰基。
12.權(quán)利要求9的化合物或鹽，其中 WijW2jW3 和 W4 是N;Z1 禾口 Z2 是-NH-；X1和\各自獨立地選自-CH2-, -0-，或-S-；R7和&是苯基并且各自獨立地任選被一個或多個&取代；R1和R2是氫；R9, R10, R11' Ri2' R13，和R14各自獨立地選自氫；鹵素；或C「c6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C3-C6碳環(huán)基，或C3-C6碳環(huán)基C1-C6烷基，其每個在每一次出現(xiàn)時獨立地任選被一個或多個選自以下的取代基取代商素，羥基，巰基，氨基，羧基，硝基，磷酸根，氧代，硫代，甲酰基或氰基。
13.式II的化合物，或其藥用可接受的鹽，其中
14.權(quán)利要求13的化合物或鹽，其中X1和\中的至少一個選自-CH2-, -0-，或-S-；R7和&中的至少一個選自C5-C6碳環(huán)基或5-至6-元雜環(huán)基，其中所述C5-C6碳環(huán)基和 5-至6-元雜環(huán)基是任選被一個或多個&取代的；和Z1和&各自獨立地是-N(Rb)-。
15.根據(jù)權(quán)利要求13-14之一的化合物或鹽，其中X1和\各自獨立地選自-CH2-, -0-，或-S-；R7和&各自獨立地選自C5-C6碳環(huán)基或5-至6-元雜環(huán)基，其中在每一次出現(xiàn)時所述 C5-C6碳環(huán)基和5-至6-元雜環(huán)基每一個任選被一個或多個&取代；和Z1和&各自獨立地是-N(Rb)-。
16.根據(jù)權(quán)利要求13-15之一的化合物或鹽，其中W1，W2，W3，W4，W5,和W7是N，和W6和W8各自獨立地是C (Rd)；R1和R2是氫；R7和&是苯基，和各自獨立地任選被一個或多個&取代；和R9, R11, R12, R14,和Rd各自獨立地在每一次出現(xiàn)時選自氫；鹵素；或C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C3-C6碳環(huán)基，或C3-C6碳環(huán)基C1-C6烷基，其每個在每一次出現(xiàn)時獨立地任選被一個或多個選自以下的取代基取代鹵素，羥基，巰基，氨基，羧基，硝基，磷酸根，氧代，硫代，甲?；蚯杌?。
17.式III的化合物，或其藥用可接受的鹽，
18.權(quán)利要求17的化合物或鹽，其中X1和\中的至少一個選自-CH2-, -0-，或-S-；R7和&中的至少一個選自C5-C6碳環(huán)基或5-至6-元雜環(huán)基，其中所述C5-C6碳環(huán)基和 5-至6-元雜環(huán)基是任選被一個或多個&取代的；和Z1和&各自獨立地是-N(Rb)-。
19.根據(jù)權(quán)利要求17-18之一的化合物或鹽，其中X1和\各自獨立地選自-CH2-, -0-，或-S-；R7和&各自獨立地選自C5-C6碳環(huán)基或5-至6-元雜環(huán)基，其中在每一次出現(xiàn)時所述 C5-C6碳環(huán)基和5-至6-元雜環(huán)基每一個任選被一個或多個&取代；和Z1和&各自獨立地是-N(Rb)-。
20.根據(jù)權(quán)利要求17-19之一的化合物或鹽，其中W1，W2，W3，W4，W5,和W7是N，和W6和W8各自獨立地是C (Rd)；R1和R2是氫；R7和&是苯基，和各自獨立地任選被一個或多個&取代；和R9, R11, R12, R14,和Rd各自獨立地在每一次出現(xiàn)時選自氫；鹵素；或C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C3-C6碳環(huán)基，或C3-C6碳環(huán)基C1-C6烷基，其每個在每一次出現(xiàn)時獨立地任選被一個或多個選自以下的取代基取代鹵素，羥基，巰基，氨基，羧基，硝基，磷酸根，氧代，硫代，甲?；蚯杌?。
21.一種藥物組合物，其包括根據(jù)權(quán)利要求1-20之一的化合物或鹽。
22.抑制HCV病毒復(fù)制的方法，包括使感染HCV病毒的細胞與根據(jù)權(quán)利要求1-20之一的化合物或鹽接觸。
23.治療HCV感染的方法，包括給予HCV患者根據(jù)權(quán)利要求1-20之一的化合物或鹽。
24.制備根據(jù)權(quán)利要求1-20之一的化合物的方法，包括描述于本文中所述的方案之一中的步驟。
全文摘要
描述了有效抑制丙型肝炎病毒("HCV")的復(fù)制的化合物。本發(fā)明還涉及制備這樣的化合物的方法，包括這樣的化合物的組合物，和使用這樣的化合物來治療HCV感染的方法。
文檔編號A61K31/519GK102245604SQ200980149956
公開日2011年11月16日 申請日期2009年12月22日 優(yōu)先權(quán)日2008年12月23日
發(fā)明者C. 克呂格 A., E. 莫特 C., W. 赫欽斯 C., A. 德蓋 D., T. 蘭多夫 J., T. 奈爾遜 L., C. 米斯特里 N., L. 多納 P., 克里什南 P., V. 帕特爾 S., J. 皮羅特－馬蒂亞斯 T., N. 索爾特維德爾 T., M. 凱蒂 W., 李 X. 申請人:雅培制藥有限公司