專利名稱：用于結(jié)腸靶向的不溶于水的聚合物:淀粉基薄膜包衣的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種用于控制遞送一種或多種活性成分的劑型。本發(fā)明還涉及了它的用途以及用于制造它的方法。
背景技術(shù)：
結(jié)腸靶向可以是對(duì)于許多藥物療法非常有用的，包括治療炎癥性腸病，例如克羅恩病(CD)以及潰瘍性結(jié)腸炎(UC)。如果一種局部作用藥物使用常規(guī)的藥物劑型經(jīng)口給藥，則后者迅速地溶解在胃的內(nèi)容物中，該藥物被釋放并且可能被吸收到血流中。這導(dǎo)致了升高的全身藥物濃度以及，因此升高的所不希望的副作用風(fēng)險(xiǎn)并且同時(shí)降低了在結(jié)腸內(nèi)的作用點(diǎn)處的藥物濃度，從而導(dǎo)致了差的治療效率。如果藥物的釋放在胃以及小腸內(nèi)被抑制并且在結(jié)腸內(nèi)是時(shí)間受控的， 則這些限制可以被克服。這種類型的至結(jié)腸的位點(diǎn)特異性藥物遞送還可以提供對(duì)于蛋白以及肽藥物一經(jīng)口服給藥就被全身循環(huán)吸收的一種有意義的機(jī)會(huì)。為了允許結(jié)腸靶向，該藥物可以例如包埋入一種聚合物基質(zhì)形成物中，或者可以是負(fù)載藥物的片劑或球粒，例如大約0. 5-lmm直徑的球形珠粒；或者可以用一種聚合物薄膜包覆。在上部胃腸道(GIT)中，藥物的聚合物網(wǎng)絡(luò)的滲透性應(yīng)該低，而大分子阻擋物必須是一經(jīng)到達(dá)結(jié)腸就變得是可滲透的。這種在作用點(diǎn)處的聚合物網(wǎng)絡(luò)藥物的滲透性的增加可能是由以下引起的(i)GIT的內(nèi)容物的pH的變化，(ii)沿著該GIT的酶的質(zhì)量和/或數(shù)量的變化，或(iii)在一個(gè)預(yù)定的滯后時(shí)間(例如，在提供了脈沖藥物釋放模式的可滲透性差的薄膜包衣中裂縫的形成)之后發(fā)生的劑型中的顯著的結(jié)構(gòu)變化。作為替代方案，藥物釋放可以已經(jīng)在胃里開始并且繼續(xù)通過(guò)GIT，其速度足夠低以確保藥物在達(dá)到結(jié)腸時(shí)它仍然在劑型里面。在US2005220861A中披露了對(duì)解決結(jié)腸靶向問(wèn)題的嘗試，它涉及一種用于遞送潑尼松龍間磺基苯甲酸鈉的控釋配制品。這種配制品包括被一個(gè)包衣包圍的潑尼松龍間磺基苯甲酸鈉，該包衣包括玻璃狀直鏈淀粉、乙基纖維素以及癸二酸二丁酯，其中直鏈淀粉與乙基纖維素之比是從(1 3. 至(1 4. 5)并且其中該直鏈淀粉是玉米或玉蜀黍直鏈淀粉。 與美國(guó)專利申請(qǐng)?zhí)朥S2005220861相比，在本發(fā)明中說(shuō)明的系統(tǒng)適合于患者的疾病狀態(tài)。這是一個(gè)非常重要的方面，因?yàn)闉榱嗽试S結(jié)腸靶向，當(dāng)?shù)竭_(dá)結(jié)腸時(shí)，該劑型必須變得對(duì)于藥物是更加可滲透的。這可以例如通過(guò)一種化合物的優(yōu)先降解來(lái)保證，該化合物阻止了在上部胃腸道內(nèi)的迅速的藥物釋放。這種位點(diǎn)特定的降解可以是基于在上部胃腸道中相對(duì)結(jié)腸中存在的酶的質(zhì)量以及數(shù)量的明顯差異。這種化合物不應(yīng)該在上部胃腸道中降解(并且阻止藥物釋放)，而是應(yīng)該在結(jié)腸中降解(并且因此，允許藥物釋放)。這種類型的先進(jìn)的藥物遞送系統(tǒng)的性能從根本上取決于在患者結(jié)腸內(nèi)的環(huán)境條件，特別是在結(jié)腸內(nèi)存在的酶的類型以及濃度。已經(jīng)熟知的并且很好地記載在文獻(xiàn)中的是疾病的狀態(tài)可以顯著地影響在胃腸道內(nèi)的分泌酶的微生物群的質(zhì)量以及數(shù)量。這對(duì)于在患有炎癥性腸病患者的結(jié)腸內(nèi)的微生物群是特別正確的在患者的結(jié)腸內(nèi)存在的酶的質(zhì)量和數(shù)量因此可以與一個(gè)健康的受試者中的那些顯著地不同。結(jié)果是，這種類型的藥物遞送系統(tǒng)的性能可以顯著地受疾病的狀態(tài)的影響。在患者的結(jié)腸內(nèi)的疾病狀態(tài)下基于通過(guò)不是以足夠濃度存在的酶的優(yōu)先降解的系統(tǒng)失敗了。本發(fā)明第一次報(bào)告了允許在病理生理?xiàng)l件下控制遞送活性成分的劑型在患有炎癥性腸病的患者的糞便中。因此，這些劑型的性能在體內(nèi)給定的病理生理?xiàng)l件下確保。這對(duì)于治療的成功以及安全性是決定性的。US6534549涉及一種用于生產(chǎn)控釋組合物的方法，該組合物包括一種基本上不溶于水的成膜聚合物與在一個(gè)溶劑系統(tǒng)中的直鏈淀粉的混合物，該溶劑系統(tǒng)包括(1)水以及 (2) —種水混溶性的有機(jī)溶劑，該溶劑本身能夠溶解這種成膜聚合物，與一種活性材料以及產(chǎn)生的干燥組合物接觸。該組合物特別適合于將治療劑遞送到結(jié)腸內(nèi)。與本發(fā)明相比，該披露著手解決了使用一種有機(jī)溶劑而制備的藥物遞送系統(tǒng)。在本發(fā)明中情況不是這樣的。 使用有機(jī)溶劑意味著一些憂慮，包括毒性以及環(huán)境憂慮連同爆炸的危險(xiǎn)。此外，使用直鏈淀粉意味著這種聚合物的提取以及其穩(wěn)定化作用。直鏈淀粉是從水解以及純化步驟之后的淀粉提取的。這個(gè)方法是復(fù)雜的并且難以在工業(yè)水平上可用。這個(gè)配方?jīng)]有考慮對(duì)于患有炎癥性腸病的患者的藥物釋放動(dòng)力學(xué)。應(yīng)指出的是在炎癥性腸病患者的結(jié)腸內(nèi)存在的細(xì)菌的類型以及量值可以與健康受試者中的那些顯著不同。因此，由這些細(xì)菌分泌的并且與該藥物遞送系統(tǒng)接觸的酶的類型以及量值可以顯著地不同。結(jié)果是，藥物遞送系統(tǒng)的性能可以顯著不同。發(fā)明概述本發(fā)明的一個(gè)目的是提供一種遞送劑型以控制一種活性成分遞送的速度以及程度，例如但不限于一種活性藥物成分、生物的、化學(xué)的、營(yíng)養(yǎng)保健的、農(nóng)業(yè)的或營(yíng)養(yǎng)活性成分。本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供一種新的聚合物薄膜包衣，該包衣允許對(duì)于結(jié)腸的位點(diǎn)特定的藥物靶向并且可以用于患有炎癥性腸病的患者連同用于具有健康的結(jié)腸的患者。本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供一種新的聚合物薄膜包衣，該包衣具有足夠的機(jī)械穩(wěn)定性以便在它們暴露于上GIT中時(shí)經(jīng)受剪切應(yīng)力(由于胃腸運(yùn)動(dòng))并且以便經(jīng)受由于與水性介質(zhì)接觸時(shí)水滲透到系統(tǒng)中在劑型內(nèi)發(fā)展的潛在顯著的流體靜壓力。的確，使用已知的聚合物包衣，偶然的形成裂縫問(wèn)題可以導(dǎo)致穿過(guò)充滿水的通道的過(guò)早的藥物釋放。本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供一種新的聚合物薄膜包衣，該薄膜包衣對(duì)于一種具體類型的藥物處理的特定需要(例如藥物的滲透活性以及給藥劑量)是可調(diào)的。本發(fā)明提供了一種用于控制釋放活性成分的控釋遞送劑型，包括一種用以下聚合物混合物包覆的活性成分-至少一種不溶于水的聚合物以及-一種淀粉組合物，包括至少一種選自下組的成分，該組的構(gòu)成為具有直鏈淀粉含量在20%和45%之間的一種淀粉，優(yōu)選在25%和44%之間，并且仍更優(yōu)選在30%和 40%之間，具有直鏈淀粉含量在50%和80%之間的一種改性淀粉以及一種豆科植物淀粉。優(yōu)選地，該控釋劑型是一種口服配制品并且具有胃耐受性。在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，這種控釋藥物劑型是處于一種固體、液體或半液體的形式。有利的是，這種控釋藥物劑型是一種固體分散體。根據(jù)本發(fā)明，該聚合物混合物是該不溶于水的聚合物與淀粉組合物的直接混合物，所述淀粉在該水不溶性聚合物中并不形成微粒。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，該控釋遞送劑型的聚合物混合物是一種包覆混合物，該控釋遞送劑型包括一個(gè)內(nèi)芯，活性成分被分散或溶解在該內(nèi)芯和/或該包覆混合物中。在本發(fā)明一個(gè)進(jìn)一步的實(shí)施方案中，在該控釋遞送劑型中的該淀粉組合物不溶于水的聚合物之比是在1 2和1 8之間，優(yōu)選在1 3至1 6之間，并且更優(yōu)選在 1 4至1 5之間。優(yōu)選地，該淀粉組合物具有的淀粉含量為至少50%，優(yōu)選在70%至100%之間，更優(yōu)選80%至100%，仍更優(yōu)選在90%至100%之間。典型地，該淀粉組合物呈現(xiàn)出在20%和45%之間的一個(gè)直鏈淀粉含量，優(yōu)選在 25 %和44 %之間的一個(gè)直鏈淀粉含量，更優(yōu)選在32 %至40 %之間，這一百分比以干重相對(duì)于存在于所述組合物中的淀粉的干重來(lái)表達(dá)。在本發(fā)明的一個(gè)進(jìn)一步的實(shí)施方案中，該淀粉組合物包括至少一種豆科植物或谷物淀粉。優(yōu)選地，豆科植物選自下組，該組是由豌豆、豆、蠶豆、馬蠶豆組成。根據(jù)另一個(gè)有利的替代形式，該豆科植物是一種植物，例如豌豆或馬蠶豆的一個(gè)品種，產(chǎn)生的種子包含按重量計(jì)(干/干)至少25%、優(yōu)選至少40%的淀粉。優(yōu)選地，該豆科植物淀粉是一種顆粒豆科植物淀粉。有利的是，該豆科植物是豌豆。豌豆淀粉料粒具有兩個(gè)特征。第一個(gè)特征是大的顆粒直徑，大于例如玉米淀粉顆粒，改進(jìn)了顆粒表面積并且因此在結(jié)腸內(nèi)與水以及微菌群的酶接觸。此外，豌豆淀粉顆粒具有高度膨脹能力，這種高度膨脹能力改進(jìn)了它們表面積， 因此改進(jìn)了顆粒的消化性以及因此在結(jié)腸內(nèi)的活性成分釋放。根據(jù)另一個(gè)有利的替代方案，該豆科植物淀粉是一種天然的豆科植物淀粉。有利地，這一淀粉組合物的淀粉含量大于90% (干/干)。它可以特別是大于 95%，優(yōu)選大于98%。根據(jù)本發(fā)明，該改性的淀粉優(yōu)選地被穩(wěn)定化。確實(shí)，根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案，特別好地適合于制備一種成膜組合物的化學(xué)處理是“穩(wěn)定化”處理。通常的穩(wěn)定化改性可以通過(guò)使沿淀粉的鏈的一些羥基基團(tuán)酯化或醚化來(lái)完成。優(yōu)選地，所述改性淀粉是羥丙基化的和/或乙?；?；對(duì)于這些處理有可能任選地通過(guò)一種流體化作用補(bǔ)充，該流體化作用是一種化學(xué)或酶水解處理。優(yōu)選地，所述改性的淀粉是例如通過(guò)酸處理的流體化處理過(guò)的。因此根據(jù)本發(fā)明的淀粉組合物有利地包括至少一種穩(wěn)定化的淀粉和優(yōu)選地一種呈現(xiàn)出一個(gè)最多為0.2的取代度(DS)的羥丙基化的淀粉。術(shù)語(yǔ)“DS”在本發(fā)明中應(yīng)理解為是指，每10個(gè)葡糖酐單元的平均羥丙基基團(tuán)數(shù)。這個(gè)平均數(shù)是通過(guò)對(duì)于本領(lǐng)域的技術(shù)人員來(lái)說(shuō)是熟知的標(biāo)準(zhǔn)分析方法來(lái)確定。在本發(fā)明的一個(gè)進(jìn)一步實(shí)施方案中，該淀粉組合物可以額外地包括至少一種選自下組的難消化多糖，該組的構(gòu)成為低聚木糖、菊糖、低聚果糖、果糖低聚糖(FOS)、乳果糖、 半乳甘露聚糖和它們的合適的水解產(chǎn)品，難消化的聚葡萄糖、難消化的糊精和部分它們的水解產(chǎn)品，反式半乳糖低聚糖(GOS)、低聚木糖(XOS)、乙酰化甘露聚糖(acemarman)、香菇多糖或β -葡聚糖和部分它們的水解產(chǎn)品，多糖-K(PSK)、和難消化的麥芽糊精以及部分它們的水解產(chǎn)品，優(yōu)選一種難消化的糊精或一種難消化的麥芽糊精。根據(jù)本發(fā)明，一種難消化的麥芽糊精或難消化的糊精具有在15%和35%之間的
61- > 6葡萄糖苷鍵，一個(gè)小于20%的還原糖含量，一個(gè)小于5的多分散性指數(shù)和最多等于 4500g/mol的數(shù)均分子量Mn。。根據(jù)一個(gè)變體，所述難消化的麥芽糊精的全部或一部分是氫化的。根據(jù)一個(gè)變體，該內(nèi)芯具有5%至30%，優(yōu)選10%至20%的包覆水平。在一個(gè)進(jìn)一步的實(shí)施方案中，該聚合物混合物包括一種增塑劑。優(yōu)選地，相對(duì)于該不溶于水的聚合物的含量，該增塑劑含量是在25%和30% w/w之間。優(yōu)選地，該不溶于水的聚合物選自下組，其構(gòu)成為乙基纖維素、纖維素衍生物、丙烯酸和/或甲基丙烯酸酯聚合物、丙烯酸酯或甲基丙烯酸聚乙烯酯的聚合物或共聚物、淀粉衍生物、聚乙酸乙烯酯、聚丙烯酸酯、丁二烯苯乙烯甲基丙烯酸酯共聚物、乙酸鄰苯二甲酸纖維素(cellulose acetate phtalate)、聚乙酸乙烯鄰苯二甲酸酯、蟲膠、甲基丙烯酸共聚物、乙酸偏苯三酸纖維素、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、玉米素、乙酸淀粉。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，該增塑劑是一種水溶的增塑劑。優(yōu)選地，該水溶增塑劑是選自下組，其構(gòu)成為多元醇類(甘油、丙二醇、聚乙二醇)、有機(jī)酯類(鄰苯二甲酸酯、癸二酸二丁酯、檸檬酸酯、三乙酸甘油酯)、油類/甘油酯類(蓖麻油、乙?；母视蛦熙?、分餾的椰子油)、豆磷脂，單獨(dú)地或作為與彼此的一種混合物。在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，該控釋遞送劑型是一種多顆粒劑型。本發(fā)明還提供了一種用于制備一種控釋遞送劑型的方法，該方法是在患有結(jié)腸微生物群不平衡的患者的結(jié)腸內(nèi)，或者在健康人的結(jié)腸內(nèi)的一種活性成分的控制釋放，如權(quán)利要求1至12所述，所述方法包括-形成以下項(xiàng)的一種聚合物混合物 至少一種不溶于水的聚合物以及 一種淀粉組合物，包括至少一種選自下組的成分，該組的構(gòu)成為具有直鏈淀粉含量在20%和45%之間的一種淀粉，優(yōu)選在25%和44%之間，并且仍更優(yōu)選在30%和40%之間，改性淀粉，具有直鏈淀粉含量在50%和80%之間的一種改性淀粉和一種豆科植物淀粉。-將所述活性成分用該聚合物混合物包覆。在一個(gè)進(jìn)一步的實(shí)施方案中，包覆該活性成分的步驟是一個(gè)包覆一個(gè)內(nèi)芯的步驟，該活性成分被分散在或溶解在該內(nèi)芯中和/或包覆該活性成分的步驟是將該活性成分分散或溶解在該聚合物混合物中的一個(gè)步驟。在患有炎癥性腸病(例如克羅恩病以及潰瘍性結(jié)腸炎)患者的胃腸道內(nèi)的條件可以與健康的受試者的那些顯著不同。這種個(gè)體內(nèi)以及個(gè)體間的變化可以是實(shí)質(zhì)性的，關(guān)于 GIT內(nèi)容物的pH、分泌酶的細(xì)菌的類型以及濃度，連同在不同的GIT段的運(yùn)送時(shí)間。例如， 顯著量的雙岐桿菌一般存在于健康的受試者結(jié)腸內(nèi)并且由于許多細(xì)胞外的糖苷酶能夠降解復(fù)雜的多糖。然而，在疾病的狀態(tài)下它們的濃度可以是顯著降低的。例如，已經(jīng)顯示出糞便糖苷酶(尤其是β-D-半乳糖苷酶)的活性在患有克羅恩病的患者中是降低的并且結(jié)腸菌群的代謝活性在活動(dòng)性疾病狀態(tài)中被強(qiáng)烈干擾。因此，病理生理學(xué)的影響可以是決定性的并且可以導(dǎo)致藥學(xué)治療的失敗。為了避免對(duì)于患有炎癥性腸病的患者的治療失敗，位點(diǎn)特定的藥物遞送系統(tǒng)必須適合于在患者的結(jié)腸內(nèi)的給定條件。例如，可以使用被酶降解的聚合物薄膜包衣，這些酶在克羅恩病以及潰瘍性結(jié)腸炎患者的糞便中以足夠的量值存在。然而，還不清楚哪種或那些類型的聚合物滿足這些前提。


圖1 暴露于(a)0. IM HCl,以及(b)磷酸鹽緩沖液pH 6. 8時(shí)由不同類型的聚合物共混物(在圖中指明的)組成的薄膜的水含量。出于對(duì)比的原因示出了僅由增塑的乙基纖維素組成的膜。圖2 暴露于(a)0. IM HCl,以及(b)磷酸鹽緩沖液pH 6. 8時(shí)由不同類型的聚合物共混物(在圖中指明的)組成的薄膜的干質(zhì)量。出于對(duì)比的原因示出了僅由增塑的乙基纖維素組成的膜。圖3 暴露于含有或沒有來(lái)自大鼠的腸的胰酶的磷酸鹽緩沖液pH 6. 8時(shí)由支鏈的麥芽糊精或豌豆淀粉與乙基纖維素共混組成的薄膜的水含量以及干質(zhì)量。圖4 暴露于培養(yǎng)基、健康受試者的糞便培養(yǎng)的培養(yǎng)基以及克羅恩病(CD)以及潰瘍性結(jié)腸炎(UC)患者的糞便培養(yǎng)的培養(yǎng)基(如圖中所指明的)時(shí)由不同類型的多糖與乙基纖維素共混組成的薄膜水含量以及干質(zhì)量。出于對(duì)比的原因示出了僅由增塑的乙基纖維素組成的膜。圖5 炎癥性腸病患者的糞便樣品培養(yǎng)的不同的組合物(在圖中指明)的薄聚合物膜上所發(fā)展的細(xì)菌群的圖片。圖6 在分別暴露于0. IM HCl以及磷酸鹽緩沖液pH 6. 8時(shí)由PS HP-PG 乙基纖維素共混物組成的薄膜的吸水率以及干質(zhì)量損失。聚合物共混物的比率在圖中指明。出于對(duì)比的原因還示出了純(增塑的)乙基纖維素膜的行為。圖7 在暴露于(a)0. IM HCl以及(b)磷酸鹽緩沖液pH 6. 8時(shí)PSHP-PG 乙基纖維素薄膜破裂能的變化。聚合物共混物的比率在圖中指明。出于對(duì)比的原因還示出了使用純(增塑的)乙基纖維素膜而得到的結(jié)果。圖8 在分別暴露于0. IM HCl以及磷酸鹽緩沖液pH 6. 8時(shí)由EURYLON7A-PG乙基纖維素共混物組成的薄膜的吸水率以及干質(zhì)量損失。聚合物共混物的比率在圖中指明。 出于對(duì)比的原因還示出了純(增塑的)乙基纖維素膜的行為。圖9 在暴露于(a)0. IM HCl以及(b)磷酸鹽緩沖液pH 6. 8時(shí)EURYLON 7A-PG 乙基纖維素薄膜破裂能的變化。聚合物共混物的比率在圖中指明。出于對(duì)比的原因還示出了使用純(增塑的)乙基纖維素膜而得到的結(jié)果。圖10 在分別暴露于0. IM HCl以及磷酸鹽緩沖液pH 6. 8時(shí)由EURYL0N_ 6A-PG 乙基纖維素共混物組成的薄膜的吸水率以及干質(zhì)量損失。聚合物共混物的比率在圖中指明。出于對(duì)比的原因還示出了純(增塑的)乙基纖維素膜的行為。圖11 在暴露于(a) 0. IM HCl以及(b)磷酸鹽緩沖液pH 6. 8時(shí)EURYLON 6A-PG 乙基纖維素薄膜破裂能的變化。聚合物共混物的比率在圖中指明。出于對(duì)比的原因還示出了使用純(增塑的)乙基纖維素膜而得到的結(jié)果。圖12 在分別暴露于0. IM HCl以及磷酸鹽緩沖液pH 6. 8時(shí)由EURYLON [ 6HP-PG 乙基纖維素共混物組成的薄膜的吸水率以及干質(zhì)量損失。聚合物共混物的比率在圖中指明。出于對(duì)比的原因還示出了純(增塑的)乙基纖維素膜的行為。
圖13 在暴露于(a)0. IM HCl以及(b)磷酸鹽緩沖液pH 6. 8時(shí)EURYLON 6A-PG 乙基纖維素薄膜破裂能的變化。聚合物共混物的比率在圖中指明。出于對(duì)比的原因還示出了使用純(增塑的)乙基纖維素膜而得到的結(jié)果。圖14 在暴露于(a)0. IM HCl以及(b)磷酸鹽緩沖液pH 6. 8時(shí)豌豆淀粉乙基纖維素薄膜的吸水率動(dòng)力學(xué)。聚合物聚合物共混物比率(w w)在圖中指明。圖15 在暴露于(a)0. IM HCl以及(b)磷酸鹽緩沖液pH 6. 8時(shí)豌豆淀粉乙基纖維素薄膜的干質(zhì)量損失動(dòng)力學(xué)。聚合物聚合物共混物比率(w w)在圖中指明。圖16 在干狀態(tài)下豌豆淀粉乙基纖維素薄膜的機(jī)械特性(a)斷裂刺穿強(qiáng)度， (b)%斷裂伸長(zhǎng)率，以及(C)破裂能。聚合物聚合物共混物比率(W W)在X軸上指明。圖17 在37°C條件下，在暴露于(a)0. IM HCl (持續(xù)2h)或(b)磷酸鹽緩沖液pH 6. 8時(shí)(持續(xù)8h)豌豆淀粉乙基纖維素薄膜破裂能的變化。聚合物聚合物共混物比率 (w w)在圖中指明。圖18 在模擬移動(dòng)通過(guò)上胃腸道的條件下暴露于0. IM HCl中2h，隨后暴露于磷酸鹽緩沖液PH 6. 8條件下9h，藥物從用豌豆淀粉乙基纖維素1 2包覆的球粒中釋放。 包覆水平在圖中指出連同不存在(實(shí)線)以及存在(虛線)酶(在低PH條件下0.32%胃蛋白酶，在中性PH條件下1%胰酶)。圖19 在模擬移動(dòng)通過(guò)上胃腸道的條件下暴露于0. IM HCl中2h，隨后暴露于磷酸鹽緩沖液PH 6. 8條件下9h，豌豆淀粉乙基纖維素共混物比率(w w)和包覆水平(在圖中指明)對(duì)于藥物從包覆球粒釋放的影響。實(shí)/虛線指出酶(在低PH條件下0.32%胃蛋白酶，在中性PH條件下胰酶)的不存在/存在。圖20 在模擬移動(dòng)通過(guò)完整的胃腸道的條件下暴露于0. IM HCl中2h，隨后暴露于磷酸鹽緩沖液PH 6. 8條件下9h，隨后IOh暴露于(a)用來(lái)自炎癥性腸病患者的新鮮糞便樣品接種的培養(yǎng)基，或者(b)用雙歧桿菌接種的培養(yǎng)基，藥物從用豌豆淀粉乙基纖維素 1 4包覆的以一個(gè)15%或20%的包覆水平(如所示)的球粒中釋放。出于對(duì)比的原因， 在圖(a)中還示出了暴露于沒有糞便樣品的培養(yǎng)基中的藥物釋放(虛線)。圖21 用10^^15%以及20%豌豆淀粉乙基纖維素1 4包覆的球粒的儲(chǔ)存穩(wěn)定性在之前(實(shí)線)和開放儲(chǔ)存1年之后(虛線)，在0. IM HCl (持續(xù)2h)和磷酸鹽緩沖液pH 6. 8 (持續(xù)9h)中的藥物釋放。圖22 大鼠的結(jié)腸的宏觀外觀，接受了 ㈧僅載體(陰性對(duì)照組)直腸內(nèi)地，⑶ TNBS (陽(yáng)性對(duì)照組)直腸內(nèi)地，(C)TNBS直腸內(nèi)以及BMD EC包覆的球粒經(jīng)口服地，或⑶ TNBS直腸內(nèi)地以及Pentasa球粒經(jīng)口服地。TNBS/載體僅在第3天時(shí)直腸內(nèi)給藥。5-ASA 的經(jīng)口給予的劑量是150mg/kg/天。圖23 大鼠的Ameho分?jǐn)?shù)，接受了⑴TNBS直腸內(nèi)地，(ii)TNBS直腸內(nèi)地以及 Asacol 球粒經(jīng)口地，(iii) TNBS直腸內(nèi)地以及Pentasa球粒經(jīng)口地，(iv) TNBS直腸內(nèi)地以及豌豆淀粉乙基纖維素包覆的球粒經(jīng)口服地，(V)TNBS直腸地以及BMD 乙基纖維素包覆的球粒經(jīng)口服地。TNBS在第3天直腸內(nèi)給藥。5-ASA的經(jīng)口給予的劑量是150mg/kg/天。圖M 大鼠結(jié)腸組織的代表性組織切片(常規(guī)的頂骨間的切片，X200)。不同的層用以下標(biāo)示M-粘膜；SM-粘膜下層；Mu-肌肉層。
表1 在所研究的健康受試者以及炎癥性腸病患者的糞便樣品中細(xì)菌的濃度[log CFU/g]。表2 混有乙基纖維素的多糖的類型以及多糖乙基纖維素共混物比率對(duì)室溫下干狀態(tài)薄膜的機(jī)械特性的影響。表3 用來(lái)模擬沿著GIT逐漸增加的pH的溶解介質(zhì)。發(fā)明詳述在說(shuō)明并且要求本發(fā)明時(shí)，以下的術(shù)語(yǔ)根據(jù)在此給出的定義使用。如在此所使用的，術(shù)語(yǔ)“活性成分”、“藥物”或“藥理學(xué)活性成分”或任何其他類似的術(shù)語(yǔ)意思是適合于通過(guò)本領(lǐng)域中先前已知的方法和/或本發(fā)明中所傳授的方法給藥的任何化學(xué)或生物材料或化合物，該材料或化合物誘導(dǎo)了一種所希望的生物或藥理學(xué)作用， 這種作用包括但不限于(1)具有一種對(duì)于有機(jī)體的預(yù)防性作用并且阻止了一種所希望的生物作用，例如阻止了感染，⑵減輕了由一種疾病引起的病癥，例如減輕了由于疾病的結(jié)果所引起的疼痛或炎癥，和/或C3)減輕、減小亦或完全消除了有機(jī)體的疾病。這種作用可以是局部的，例如提供一種局部的麻醉作用，或者它可以是全身的。如在此所使用的，表述“結(jié)腸微生物群失調(diào)，，還被稱為生態(tài)失調(diào)或菌群失調(diào)癥，在本發(fā)明中旨在表示微生物失調(diào)，如在胃腸道內(nèi)其質(zhì)量以及數(shù)量上的失調(diào)。這種現(xiàn)象通過(guò)在結(jié)腸中存在的酶的質(zhì)量以及數(shù)量來(lái)反映。具體來(lái)說(shuō)，這種改變的微生物群在患有炎癥性腸病，例如克羅恩病(CD)以及潰瘍性結(jié)腸炎(UC)的患者的結(jié)腸內(nèi)可以觀察到。如在此所使用的，術(shù)語(yǔ)“控釋遞送”或“控釋”意思是從劑型中釋放出活性成分是相對(duì)于時(shí)間或相對(duì)于遞送的位點(diǎn)受控制的。表述“改性的淀粉”應(yīng)寬泛地理解，這種表述例如是指網(wǎng)狀的或乙酰基化的或羥丙基化的，或者更一般地是酯化或醚化的淀粉。在此使用術(shù)語(yǔ)“包覆”來(lái)包括用于固體載體的包衣以及還有封套了流體和/或固體的膠囊并且術(shù)語(yǔ)“包覆的”被類似地使用。表述“不溶于水的聚合物”應(yīng)寬泛地理解，這種表達(dá)是指不完全地溶解在水中的聚合物，例如像乙基纖維素、某些淀粉衍生物或丙烯酸/甲基丙烯酸衍生物。如在本發(fā)明中使用的術(shù)語(yǔ)“難消化的多糖”是指不或僅僅部分地通過(guò)在人上消化道(小腸以及胃)內(nèi)存在的酸或消化酶的作用在腸內(nèi)消化但是至少部分地被人腸內(nèi)的菌群發(fā)酵的糖類。在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案中可以使用的難消化的水溶性多糖是低聚木糖、菊糖、低聚果糖、果糖低聚糖(FOS)、乳果糖、半乳糖甘露聚糖以及它們的合適的水解產(chǎn)品、難消化的聚葡萄糖、難消化的糊精以及它們的部分水解產(chǎn)品、反式半乳糖低聚糖(GOS)、低聚木糖(XOS)、乙?；事毒厶?acemarman)、香菇多糖或β -葡聚糖以及它們的部分水解產(chǎn)品，多糖-K(PSK)、難消化的麥芽糊精，以及它們的部分水解產(chǎn)品。多糖-K在日本還被稱為蕓芝多糖(PSK)，并且在中國(guó)被稱為多糖肽(PS-P)。兩者具有相同的化學(xué)以及結(jié)構(gòu)特征。PSK是一種在多孔真菌云芝中發(fā)現(xiàn)的蛋白聚糖并且包括約 35%的碳水化合物(91%的β-葡聚糖)，35%的蛋白并且剩余物為游離的殘基例如糖、氨基酸以及水分。PSK是具有100千道爾頓的平均分子量的共價(jià)地連接到不同的肽上的多糖類的一種混合物。這種多糖組分在葡聚糖(包括吡喃葡糖單元)的類別內(nèi)。結(jié)構(gòu)分析顯示出PSK具有一個(gè)1，4-葡聚糖構(gòu)型作為主要的葡糖苷部分，該部分在3和6位上以每幾個(gè)具有1-4個(gè)鍵的殘基的一個(gè)分枝的頻率具有多個(gè)分枝。如在此所使用的，術(shù)語(yǔ)“谷類”在本發(fā)明中旨在表示任何屬于禾本科的植物，優(yōu)選小麥、水稻、黑麥、燕麥、大麥、玉米、高粱以及小米。術(shù)語(yǔ)“豆科植物”在本發(fā)明中旨在表示任何屬于蘇木科、含羞草科或蝶形花科的植物并且特別是任何屬于蝶形花科的植物，例如像豌豆、豆、蠶豆、馬蠶豆、濱豆、苜蓿、三葉草或羽扇豆。表述“淀粉衍生物”意思是已經(jīng)被酶或化學(xué)地處理過(guò)的一種淀粉?！鞍菜健币馑际窃谖窗驳囊约鞍驳膬?nèi)芯之間的重量差，它是以百分比計(jì)的
重量增加。這個(gè)定義具體地包括在R. Hoover等人的題目為“Composition，Structure, Functionality and Chemical Modification of Legume Starches :A Review，，的論文中呈現(xiàn)的任何一個(gè)表中所描述的所有植物。在這種情況下術(shù)語(yǔ)“豌豆”考慮到其最廣泛的意義并具體包括■光粒豌豆(smooth pea)的所有野生品種以及■光粒豌豆以及皺粒豌豆的所有突變品種，無(wú)論所述品種總體上打算用于什么用途(人類食品、動(dòng)物營(yíng)養(yǎng)和/或其他用途)都是這種情況。所述突變品種具體地是那些被稱為“r突變體”、"rb突變體”、"rug 3突變體”、“rug 4突變體”、“rug 5突變體”以及“Iam突變體”的品種，如在I^roceedings of the Symposium of the Industrial Biochemistry and Biotechnology Group of the Biochemical Society，1996 年第 77-87 頁(yè)中 C-L HEYDLEY 等人的題目為"Developing Novel Pea Marches”的論文中所描述的。術(shù)語(yǔ)“豆科植物淀粉”應(yīng)理解為意思是在不論什么方式的情況下從在此以上所定義的一種豆科植物中提取的任何組合物，其淀粉含量是大于40%、優(yōu)選大于50%并且還更優(yōu)選是大于75%，這些百分比是相對(duì)于所述組合物的干重而按干重表示。此外，有可能使用天然呈現(xiàn)出在根據(jù)本發(fā)明的選擇范圍內(nèi)的直鏈淀粉含量的淀粉。具體地，源于豆類的淀粉可以是合適的。根據(jù)本發(fā)明，這種豆類淀粉呈現(xiàn)出小于45%的直鏈淀粉含量，更確切地說(shuō)在20%和45%之間，優(yōu)選在25%和44%之間，并且仍然更優(yōu)選在32%和40%之間。為了本發(fā)明的目的，術(shù)語(yǔ)“可吸收的麥芽糊精”意思是含有難消化的糖苷連接的麥芽糊精，這些糖苷連接給予那些麥芽糊精另外的與食用纖維(例如“支鏈麥芽糊精”)相同的特性。如在此所使用的，術(shù)語(yǔ)“支鏈麥芽糊精”旨在表示在專利EP 1 006 1 中描述的可吸收的麥芽糊精，本申請(qǐng)人公司是該專利的所有人。根據(jù)一個(gè)優(yōu)選的變體，所述支鏈麥芽糊精具有在2%和5%之間的降低的糖含量， 以及在2000和3000g/mol之間的數(shù)均分子量Mn。這種支鏈的麥芽糊精具有根據(jù)AOAC法No. 2001-03(2001)確定的基于干基大于或等于50%的總纖維含量。本發(fā)明提供了新穎的用于結(jié)腸靶向的聚合物薄膜包衣，這些包衣適合于患有炎癥性腸病的患者的疾病狀態(tài)。根據(jù)本發(fā)明的新穎的聚合物薄膜作為用于健康患者的結(jié)腸細(xì)菌的底物，作為患有炎癥性腸病患者的底物并且可能呈現(xiàn)出對(duì)于患者的GIT生態(tài)系統(tǒng)的有益影響。這種聚合物薄膜尤其適合于在靶向點(diǎn)的條件，還有在疾病狀態(tài)下并且能夠特定地向結(jié)腸遞送藥理學(xué)活性成分。
實(shí)施例接下來(lái)，本發(fā)明將通過(guò)以下的實(shí)例連同附圖進(jìn)行說(shuō)明。
實(shí)例1:A.材料和方法Α. 1.材料支鏈麥芽糊精(BMD)[—種具有不易消化的糖苷連接(α-1，2以及α_1，3)的支鏈麥芽糊精，NUTRI0SE, FB 06 Roquette FMres]，豌豆淀粉(顆粒豌豆淀粉N-735) (35%直鏈淀粉)，一種預(yù)膠凝羥丙基豌豆淀粉(PS HP-PG) (LYC0AT RS 780)，一種麥芽糊精(M)) (GLUCIDEX 1，Roquette FrSres)，EURYL0N 7A_PG(—種乙?；牟⑶翌A(yù)凝膠的高直鏈淀粉玉米淀粉(70%直鏈淀粉)(Roquette Freres, Lestrem, France), EURYL0N 6A-PG(—種乙?；牟⑶翌A(yù)凝膠的高直鏈淀粉玉米淀粉)(60%直鏈淀粉)(Roquette Freres, Lestrem, France)以及EURYLON 6HP-PG (—種乙?；牟⑶翌A(yù)凝膠的高直鏈淀粉玉米淀粉)(60%直鏈淀粉)(Roquette Freres, Lestrem, France)；水性乙基纖維素分散體(Aquacoat ECD 30 ；FMCBiopolymer, Philadelphia, USA)；檸檬酸三乙酉旨(TEC ； Morflex Greensboro, USA)；胰酶(來(lái)自哺乳動(dòng)物的胰臟=含有淀粉酶、蛋白酶以及脂肪酶的混合物；Fisher Bioblock, Illkkirch,France)；來(lái)自大鼠腸的提取物(大鼠腸內(nèi)粉末，包含淀粉酶、蔗糖酶、異麥芽糖酶以及糖苷酶；Sigma-AldriCh，Isle d’ Abeau Chesnes, France)；哥倫比亞血瓊脂，來(lái)自牛肉以及酵母連同胰蛋白胨的提取物(=酪蛋白胨的胰酶消化物)(Becton Dickinson, Sparks, USA) ；L-半胱氨酸鹽酸鹽水合物(Acros organics, Geel, Belgium)；麥康凱瓊脂(BioMerieux，Balme-les-Grottes，F(xiàn)rance)；半胱氨酸化的林格溶液(Merck, Darmstadt, Germany)。Α. 2.薄膜制品聚合物的薄膜通過(guò)特氟綸模具中不同類型的水性多糖以及水性乙基纖維素分散體的流延共混以及隨后在60°C干燥1天制備。將水溶的多糖溶解在純水中(5%w/w)并且與增塑的乙基纖維素分散體(25% TEC，攪拌過(guò)夜；15% w/w聚合物含量)以1 3(聚合物聚合物w w)共混。將該混合物在流延之前攪拌他。A. 3.薄膜特征膜的厚度使用一種厚度計(jì)量器(Minitest600 ；Erichsen, Hemer, Germany)測(cè)量。 所有膜的平均厚度是在300-340 μ m的范圍內(nèi)。吸水率以及干質(zhì)量損失動(dòng)力學(xué)在暴露于以下物質(zhì)時(shí)用重力法測(cè)量⑴模擬的胃液(0. IM HCl)(ii)模擬的腸液[磷酸鹽緩沖液pH 6. 8 (USP 30)具有或沒有胰酶或0. 75% 的來(lái)自大鼠的腸的提取物](iii)來(lái)自健康的受試者的糞便培養(yǎng)的培養(yǎng)基
(iv)來(lái)自炎癥性腸病患者的糞便培養(yǎng)的培養(yǎng)基(ν)出于對(duì)比的原因沒有糞便的培養(yǎng)基。培養(yǎng)基通過(guò)將1.5g牛肉提取物，酵母提取物，5g胰蛋白胨，2.5g NaCl以及0. 3g L-半胱氨酸鹽酸鹽水合物溶解在IL的蒸餾水(pH 7.0士0.幻中并且隨后在一個(gè)高壓釜中滅菌來(lái)制備。將患有克羅恩病以及潰瘍性結(jié)腸炎的患者連同健康受試者的糞便用半胱氨酸化的林格溶液以1 200稀釋；將2.5mL的這種懸浮液用培養(yǎng)液稀釋到100mL。將1.切 5cm的片置于120mL的用IOOmL的預(yù)熱過(guò)的培養(yǎng)基填充的玻璃容器中，接著在37°C水平搖動(dòng)(GFL3033，Gesellschaft fur Labortechnik，Burgwedel，Germany)。使用糞便樣品的培育在缺氧條件下進(jìn)行(5% C02,10% H2,85% N2)。在預(yù)定的時(shí)間點(diǎn)將樣品撤出，除去過(guò)量的水，精確稱量膜(濕質(zhì)量)并且在60°C干燥至恒重(干質(zhì)量)。在時(shí)間t的水含量(％) 以及干膜質(zhì)量(％ )如下計(jì)算
權(quán)利要求
1.一種用于一種活性成分的控制釋放的控釋遞送劑型，包括一種在以下一種聚合物混合物中包覆的活性成分-至少一種不溶于水的聚合物以及-一種淀粉組合物，包括一種選自下組的成分，該組的構(gòu)成為具有在25%和45%之間的直鏈淀粉含量的一種淀粉、具有在50%和80%之間的直鏈淀粉含量的一種改性淀粉以及一種豆科植物淀粉。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的控釋遞送劑型，包括一個(gè)內(nèi)芯，該活性成分被分散或溶解在該內(nèi)芯中。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的控釋遞送劑型，其中該淀粉組合物不溶于水的聚合物之比是在1 2和1 8之間。
4.根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)所述的控釋遞送劑型，其中該淀粉組合物呈現(xiàn)的直鏈淀粉含量在25%和45%之間，這一百分比用相對(duì)于存在于所述組合物中的淀粉的干重以干重表示。
5.根據(jù)權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)所述的控釋遞送劑型，其中該淀粉組合物包括至少一種豆科植物或谷類的淀粉。
6.根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)所述的控釋遞送劑型，其中該淀粉組合物包括至少一種改性淀粉，所述改性淀粉被穩(wěn)定化。
7.根據(jù)權(quán)利要求2至6所述的控釋遞送劑型，其中該內(nèi)芯具有5%至30 %的包覆水平。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的控釋遞送劑型，其中該內(nèi)芯具有10%至20 %的包覆水平。
9.根據(jù)權(quán)利要求1至8中任一項(xiàng)所述的控釋遞送劑型，其中該聚合物混合物包括一種增塑劑，優(yōu)選地其含量相對(duì)于該不溶于水的聚合物含量在25% w/w至30% w/w之間。
10.根據(jù)權(quán)利要求1至9中任一項(xiàng)所述的控釋遞送劑型，其中該不溶于水的聚合物是選自下組，其構(gòu)成為丙烯酸的和/或甲基丙烯酸的酯聚合物類，丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯聚乙烯基酯的聚合物或共聚物，聚乙酸乙烯酯、聚丙烯酸酯類、以及丁二烯苯乙烯共聚物甲基丙烯酸酯共聚物類、乙基纖維素、乙酸鄰苯二甲酸纖維素、聚乙酸乙烯鄰苯二甲酸酯、蟲膠、 甲基丙烯酸共聚物類、乙酸偏苯三酸纖維素、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、玉米素、乙酸淀粉。
11.根據(jù)權(quán)利要求9或10所述的控釋遞送劑型，其中該增塑劑是一種水溶的增塑劑，該增塑劑優(yōu)先選自下組，其構(gòu)成為多元醇類、有機(jī)酯類、油類或甘油酯類、豆磷脂，單獨(dú)地或作為與彼此的一種混合物。
12.根據(jù)權(quán)利要求1至11中任一項(xiàng)所述的控釋遞送劑型，其中所述控釋遞送劑型是一種多顆粒劑型。
13.一種用于制備控釋遞送劑型的方法，該控釋遞送劑型用于在具有結(jié)腸微生態(tài)失調(diào)患者的結(jié)腸內(nèi)或在健康受試者的結(jié)腸內(nèi)控制釋放一種活性成分，如權(quán)利要求1至12所述， 所述方法包括-形成以下項(xiàng)的一種聚合物混合物 至少一種不溶于水的聚合物以及眷一種淀粉組合物，包括至少一種選自下組的成分，該組的構(gòu)成為具有在25%和 45%之間的直鏈淀粉含量的一種淀粉、具有在50%和80%之間的直鏈淀粉含量的一種改性淀粉以及一種豆科植物淀粉，-將所述活性成分在該聚合物混合物中包覆。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種用于控制釋放活性成分的控釋遞送劑型，包括一種在以下聚合物混合物中包覆的活性成分至少一種不溶于水的聚合物以及一種淀粉組合物，包括至少一種選自下組的成分，該組的構(gòu)成為具有在20％和45％之間的直鏈淀粉含量的一種淀粉、具有在50％和80％之間的直鏈淀粉含量的一種改性淀粉以及一種豆科植物淀粉。本發(fā)明還涉及了它的用途以及用于制造它的方法。
文檔編號(hào)A61P1/00GK102196807SQ200980143691
公開日2011年9月21日 申請(qǐng)日期2009年10月27日 優(yōu)先權(quán)日2008年10月27日
發(fā)明者于爾根·西普曼, 奧拉夫·霍伊斯勒, 尤尼斯·卡勞特, 達(dá)尼埃爾·韋爾斯 申請(qǐng)人:羅蓋特公司