專利名稱：產(chǎn)生一氧化氮的生物可降解聚合物和相關(guān)生物醫(yī)學(xué)裝置的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及某些具有釋放一氧化氮的隊02_官能團(tuán)的自發(fā)產(chǎn)生一氧化氮的基于檸檬酸的生物可降解聚合物。具體而言，本發(fā)明涉及用于預(yù)防血栓形成和再狹窄的二醇二氮烯鐺化脂族生物可降解彈性體。
背景技術(shù)：
諸多現(xiàn)代醫(yī)療方案需要合成醫(yī)學(xué)裝置保持在個體經(jīng)歷的治療中。盡管現(xiàn)在采用大量聚合材料制備各種接觸血液的可植入的體外醫(yī)學(xué)裝置，但這類材料的血栓形成性質(zhì)可在患者中引起嚴(yán)重的并發(fā)癥，最終導(dǎo)致功能衰竭。因此，臨床上幾乎始終需要全身抗凝血方案降低血栓形成的風(fēng)險，特別是在血管移植物的情況中。此外，動脈粥樣硬化在所有發(fā)達(dá)國家中普遍存在，在美國是造成死亡和殘疾的主要原因。心血管疾病造成的死亡為每天MOO 例，或每年871，517例，超過其后五個主要死亡原因的總和。目前采用氣囊血管成形術(shù)和建立支架、搭橋移植術(shù)或動脈內(nèi)膜切除術(shù)治療嚴(yán)重的冠狀動脈粥樣硬化或外周動脈疾病。然而，由于級聯(lián)事件引起新內(nèi)膜增生的發(fā)生，最終導(dǎo)致沿動脈壁排列的平滑肌細(xì)胞發(fā)生侵襲性生長并侵占內(nèi)腔，引起血管的再狹窄或閉塞，因此這些方案的持久性有限。作為該問題的普遍性的證據(jù)，目前7900萬美國人具有心血管疾病，估計該數(shù)量會由于老齡化人口的增長而顯著增加。此外，估計美國每年花費(fèi)4320億美元用于心血管疾病，其中一大部分為重復(fù)介入治療的費(fèi)用(Rosamond W.等，Circulation，2007，115 :e69_el71)。預(yù)防血栓形成和新內(nèi)膜增生的一種有前途的治療策略集中在一氧化氮(NO)的使用上，該分子通常產(chǎn)生于負(fù)責(zé)保護(hù)血管壁的內(nèi)皮細(xì)胞。NO是半衰期非常短的可擴(kuò)散的小分子，其通過三種不同的NO合酶(N0Q中的一種由L-精氨酸產(chǎn)生。NO作為強(qiáng)效血管舒張劑、 血管細(xì)胞增殖和遷移抑制劑、血小板聚集抑制劑、白細(xì)胞趨化性抑制劑和內(nèi)皮細(xì)胞生長刺激物發(fā)揮重要的作用(Ahanchi S.等，Journal of Vascular Surgery，2007，45 :A64_73)。 因此，對自發(fā)分解而釋放NO的化合物在脈管系統(tǒng)中的應(yīng)用進(jìn)行了廣泛研究。金屬絡(luò)合物、亞硝基硫醇、亞硝胺和二醇二氮烯鐺均為已開發(fā)的作為有效NO供體的分子結(jié)構(gòu)的例子(Wang P.等，Chem Rev，2002，102 :1091-1134)。特別地，是二醇二氮烯鐺NO供體對醫(yī)學(xué)應(yīng)用特別具有吸引力，因為其在生理條件(即37°C、pH 7.4)下自發(fā)解離， 每摩爾NO供體產(chǎn)生兩摩爾NO (Hrabie J.等，Chem Rev，2002，102 :1135-1154)。采用可長時間局部釋放或產(chǎn)生NO的合成聚合材料可提供顯著降低接觸血液的多種類型生物醫(yī)學(xué)植入物表面血栓形成風(fēng)險的最終方法，以及防止新內(nèi)膜增生的發(fā)生。迄今為止，二醇二氮烯鐺化聚合物如聚氨酯(Jun H.等，Biomacromolecules， 2005，6 :838-844)、聚氮雜環(huán)丙燒(Davies K.等，J Med Chem，1996，39 :1148-1156)、聚甲基丙烯酸酯(Parzuchowski P.等，J Am Chem Soc，2002，124 12182-12191)、聚氯乙烯 (Saavedra J.等，J Org Chem，1999，64 :5124-5131)、二氨基交聯(lián)聚二甲氧基硅烷(SmithD. Biomaterials, 2002, 23 :1485-1494)、樹枝狀大分子(Stasko N.等，J Am Chem Soc, 2006,128 =8265-8271)是研究最多的NO供體試劑種類。然而，還未制備出產(chǎn)生NO的二醇二氮烯鐺化脂族生物可降解彈性體。發(fā)明概述基于上述內(nèi)容，本發(fā)明的一個目的是提供一種用于預(yù)防血栓形成和再狹窄的包含釋放一氧化氮的隊02_(Ν0Ν0酯)官能團(tuán)的釋放一氧化氮的生物可降解聚合物。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)理解，本發(fā)明的一個或多個方面可滿足某些目的，而一個或多個其他方面可滿足某些其他目的。各目的在其所有方面可能無法等同應(yīng)用于本發(fā)明的每個方面。同樣地，可在本發(fā)明任一方面的替代形式中觀察到以下目的。因此，本發(fā)明的一個目的是提供一種制備含氨基的基于檸檬酸的彈性體的方法， 其包括對檸檬酸、脂族二醇和含氨基的單體進(jìn)行縮聚。本發(fā)明的另一個目的是提供一種控制含氨基的基于檸檬酸的生物可降解彈性體的機(jī)械性質(zhì)和NO釋放的方法，其在一定量的含仲胺單元的存在下進(jìn)行。本發(fā)明的另一個目的是提供一種制備涂布ePTFE移植物的方法，其包括向所述移植物涂布NO釋放性彈性體、交聯(lián)和用NO進(jìn)行處理。本發(fā)明還有一個目的是提供一種包含NO釋放性彈性體的生物醫(yī)學(xué)裝置。附圖簡要說明

圖1和圖2為顯示用來制備NONO酯PPOC和NONO酯PDC的方法的示意圖。圖3總結(jié)了具有各種氨基二醇組成的PDC和具有各種脯氨酸含量的PPOC的機(jī)械性質(zhì)。圖4顯示PDC和PPOC的拉伸應(yīng)變曲線。圖5顯示PDC的降解性質(zhì)。圖 6 為在(a) PPOC 20 上禾口 (b)PDC 10 上培養(yǎng) 24 小時(χ 200)以及在(c) PPOC 20 和(d)PDC 10上培養(yǎng)1周的HAEC的顯微照片。 圖7為(a) ePTFE移植物對照的內(nèi)表面，(b)涂布ePTFE移植物的內(nèi)表面，(c) ePTFE 移植物對照的橫截面和(d)涂布ePTFE移植物的橫截面的SEM圖像。圖8是膜和PDClO涂布ePTFE的NO釋放。某些實施方式的詳述如若干非限制性實施方式所述，本發(fā)明涉及包含釋放一氧化氮的隊02_官能團(tuán)的產(chǎn)生一氧化氮的生物可降解聚合物。一氧化氮(NO)是眾所周知的血小板粘著抑制劑，顯著有利于健康內(nèi)皮的抗血栓形成性質(zhì)。一氧化氮還是新內(nèi)膜增生的強(qiáng)效抑制劑，新內(nèi)膜增生是通常在例如氣囊血管成形術(shù)和建立支架、搭橋移植術(shù)和動脈內(nèi)膜切除術(shù)等血管介入治療之后引起動脈再狹窄的過程。本發(fā)明的聚合物在其表面局部釋放或產(chǎn)生N0，因此顯示顯著增強(qiáng)的抗血栓形成性，并可減少由血管壁的裝置損傷引起的新內(nèi)膜增生。本發(fā)明的NO釋放性生物可降解聚合物可提供機(jī)械動態(tài)環(huán)境內(nèi)的穩(wěn)定性和結(jié)構(gòu)完整性，而不刺激寄宿組織并顯示與軟組織類似的機(jī)械性質(zhì)。更具體而言，本發(fā)明涉及具有式I的生物可降解彈性體聚合物
權(quán)利要求
1. 一種生物相容性彈性體聚合物，其選自 a)具有下式的化合物
其中R是氫或聚合物，各個A獨立選自含NONO酯的胺二醇單元或脂族二醇單元，η是大于1的整數(shù)，限制條件是含NONO酯的胺二醇單元和脂族二醇單元各存在至少一個；和 b)檸檬酸-脂族二醇預(yù)聚物的胺交聯(lián)彈性體。
2.如權(quán)利要求1所述的聚合物，其特征在于，A選自-O-(CH2)8-O-或 -(CH2) 2-N [ (N+ = N-Ol 0] - (CH2) 2-N+H2- (CH2) 2_0_。
3.如權(quán)利要求1所述的聚合物，其特征在于，所述胺交聯(lián)物是反-4-羥基-L-脯氨酸。
4.如權(quán)利要求3所述的聚合物，其特征在于，所述脂族二醇是1，8_辛二醇。
5.一種制備檸檬酸脂族二醇預(yù)聚物的胺可交聯(lián)彈性體的方法，包括a)合成檸檬酸和脂族二醇的預(yù)聚物；b)將所述預(yù)聚物與可交聯(lián)胺單元進(jìn)行后聚合；和c)使所述后聚物與NO氣體反應(yīng)。
6.如權(quán)利要求5所述的方法，其特征在于，所述可交聯(lián)胺單元是4-羥基-L-脯氨酸。
7.如權(quán)利要求6所述的方法，其特征在于，所述脂族二醇是1，8_辛二醇。
8.一種制備下式生物相容性彈性體聚合物的方法，
其中R是氫或聚合物，各個A獨立選自含NONO酯的胺二醇單元或脂族二醇單元，η是大于1的整數(shù)，限制條件是含NONO酯的胺二醇單元和脂族二醇單元各存在至少一個，所述方法包括a)將檸檬酸、脂族二醇和氨基二醇縮聚；b)交聯(lián)；和c)用NO氣體處理所述交聯(lián)聚合物。
9.如權(quán)利要求8所述的方法，其特征在于，所述脂族二醇是1，8_辛二醇。
10.如權(quán)利要求9所述的方法，其特征在于，所述胺二醇是N，N’- 二(2-羥乙基)-乙二胺。
11.一種生物醫(yī)學(xué)裝置，其特征在于，所述裝置的至少一個表面上沉積有包含NO釋放性彈性體的涂層，所述彈性體選自a)具有下式的化合物
其中R是氫或聚合物，各個A獨立選自含NONO酯的胺二醇單元或脂族二醇單元，η是大于1的整數(shù)，限制條件是含NONO酯的胺二醇單元和脂族二醇單元各存在至少一個；和 b)檸檬酸-脂族二醇預(yù)聚物的胺可交聯(lián)彈性體。
12.如權(quán)利要求11所述的生物醫(yī)學(xué)裝置，其特征在于，A選自-0- (CH2) 8-0-或-(CH2) 2-N [ (N+ = N-O) Ol - (CH2) 2_N+H2- (CH2) 2_0_。
13.如權(quán)利要求11所述的生物醫(yī)學(xué)裝置，其特征在于，所述胺交聯(lián)物是反-4-羥基-L-脯氨酸。
14.如權(quán)利要求13所述的生物醫(yī)學(xué)裝置，其特征在于，所述脂族二醇是1，8_辛二醇。
15.如權(quán)利要求12所述的生物醫(yī)學(xué)裝置，其特征在于，所述裝置是可植入裝置。
16.如權(quán)利要求14所述的生物醫(yī)學(xué)裝置，其特征在于，所述裝置是可植入裝置。
全文摘要
本發(fā)明公開了包含釋放一氧化氮的N2O2-(NONO酯)官能團(tuán)的產(chǎn)生一氧化氮的生物可降解聚合物。所述聚合物可應(yīng)用于治療各種疾病如血栓形成和再狹窄的各種醫(yī)學(xué)裝置。
文檔編號A61F2/00GK102186902SQ200980142162
公開日2011年9月14日 申請日期2009年9月21日 優(yōu)先權(quán)日2008年9月19日
發(fā)明者G·阿米爾, M·基比, 趙海超 申請人:西北大學(xué)