專利名稱：吡唑并嘧啶酮及其在治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的用途的制作方法
吡唑并嘧啶酮及其在治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的用途本發(fā)明涉及新的經(jīng)環(huán)烷基或環(huán)烯基取代的吡唑并嘧啶酮。這些新化合物用于制 備藥物，特別是用于在由此需要的患者(例如罹患阿爾茨海默氏病的患者)中改善知覺 (perception)、注意力(concentration)、學(xué)習(xí)(learning)禾口 / 或記憶(memory)的藥物?；瘜W(xué)上，這些化合物特征為吡唑并嘧啶酮，且具有直接鍵結(jié)于其1位上的環(huán)烷基 部分，以及在其6位上具有通過任選取代的亞甲基橋鍵結(jié)的第二取代基。本發(fā)明的其它方 面涉及制備這些化合物的方法及其用作藥物/用于制備藥物的用途。
背景技術(shù)：
磷酸二酯酶9A(PDE9A)的抑制是找到治療認(rèn)知缺損的新可用路徑的當(dāng)前概念之 一，所述認(rèn)知缺損歸因于中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病(CNS disorder)(如阿爾茨海默氏病)或歸因 于任一其它腦神經(jīng)退化過程。在本發(fā)明中，提出遵循此概念的新化合物。磷酸二酯酶9A是磷酸二酯酶大家族的一個(gè)成員。這些種類的酶調(diào)節(jié)環(huán)狀核苷酸 5' -3'環(huán)單磷酸腺苷(cAMP)和5' -3'環(huán)單磷酸鳥苷(cGMP)的水平。這些環(huán)狀核苷酸 (cAMP和cGMP)為重要的第二信使，并因此在細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)級(jí)聯(lián)中起重要作用。其每一個(gè) 尤其但非專屬地使蛋白激酶再活化。由cAMP活化的蛋白激酶稱作蛋白激酶A(PKA)，且由 cGMP活化的蛋白激酶稱作蛋白激酶G (PKG)。經(jīng)活化的PKA和PKG繼而能夠使多種細(xì)胞效 應(yīng)蛋白(例如離子通道、G-蛋白偶聯(lián)受體、結(jié)構(gòu)蛋白、轉(zhuǎn)錄因子)磷酸化。第二信使cAMP 和cGMP可能以此方式來控制多種器官中的多種生理過程。然而，環(huán)狀核苷酸還能夠直接作 用于效應(yīng)分子。因此，據(jù)知(例如)cGMP能夠直接作用于離子通道且因此能夠影響細(xì)胞離 子濃度(綜述于:ffei 等人，Prog. Neurobiol.，1998，56，37-64 中)。磷酸二酯酶(PDE)為 控制cAMP和cGMP活性且因此繼而控制相應(yīng)生理過程的控制機(jī)制。PDE使環(huán)狀單磷酸酯水 解以使單磷酸酯AMP和GMP失活。當(dāng)前，已基于相應(yīng)基因的序列同源性確定了 11個(gè)PDE家 族。家族中的個(gè)別PDE基因通過字母來區(qū)分(例如PDElA和PDE1B)。若基因中還存在不同 剪接變體，則此通過在字母后另外編號(hào)來指示(例如PDE1A1)。人類PDE9A在1998年得以克隆且測(cè)序。與其它PDE的氨基酸一致性不超過 34% (PDE8A)且決不低于(PDE5A)。PDE9A對(duì)cGMP具有高親和力，米-曼二氏常數(shù) (Michaelis-Menten constant) (Km)為 170 納摩爾(nM)。另外，PDE9A 對(duì) cGMP 具有選擇性 (對(duì)cAMP的Km為230毫摩爾(μ M))。PDE9A不具有cGMP結(jié)合域，表明該酶活性不受cGMP調(diào) 節(jié)。蛋白質(zhì)印跡分析顯示PDE9A在人類尤其在睪丸、腦、小腸、骨骼肌、心臟、肺、胸腺和脾臟 中表達(dá)。最高表達(dá)發(fā)現(xiàn)于腦、小腸、腎、前列腺、結(jié)腸和脾臟中(Fisher等人，J.Biol. Chem.， 1998，273 (25)，15559-15564 ；Wang 等人，Gene，2003，314，15-27)。人 PDE9A 的基因位于染 色體21q22. 3上且包含21個(gè)外顯子。已鑒別出PDE9A的4種替代性剪接變體(Guipponi 等人，Hum. Genet.，1998，103，386-392)。傳統(tǒng) PDE 抑制劑不抑制人類 PDE9A。因此，IBMX、 雙嘧達(dá)莫、SKF94120、咯利普蘭和長(zhǎng)春西汀在高達(dá)100微摩爾(μ M)的濃度下顯示出對(duì)經(jīng)分 離的酶沒有抑制作用。已證實(shí)扎普司特的IC50為35微摩爾(μ Μ) (Fisher等人，J. Biol. Chem.，1998，273(25)，15559-15564)。鼠 PDE9A 在 1998 年由 Soderling 等人(J. Biol. Chem. , 1998,273(19),15553-15558)克隆及測(cè)序。如同人類形式，其對(duì)cGMP具有高親和力，Km為70納摩爾 (nM)。特別高的表達(dá)發(fā)現(xiàn)于小鼠腎、腦、肺和肝中。濃度低于200微摩爾的IBMX不抑制鼠 類 PDE9A ；扎普司特的 IC50 為 29 微摩爾(Soderling 等人，J. Biol. Chem.，1998，273 (19)， 15553-15558)。已發(fā)現(xiàn)PDE9A在大鼠腦的某些區(qū)域中強(qiáng)表達(dá)。這些區(qū)域包括嗅球、海馬區(qū)、 皮層、基底神經(jīng)節(jié)和基底前腦(Andreeva 等人，J. Neurosci.，2001，21 (22)，9068-9076)。 海馬區(qū)、皮層和基底前腦尤其在學(xué)習(xí)及記憶過程中發(fā)揮重要作用。如上文已所提及，PDE9A 的特征在于對(duì)cGMP具有特別高的親和力。因此PDE9A即便在低生理濃度下還具有活性， 與 PDE2A(Km= 10 微摩爾(μ M) ；Martins 等人，J. Biol. Chem.，1982，257，1973-1979)、 PDE5A (Km = 4 微摩爾(μ M) ；Francis 等人，J. Biol. Chem. , 1980, 255,620-626), PDE6A (Km =17 微摩爾；Gillespie 及 Beavo，J. Biol. Chem.，1988，263 (17)，8133-8141)及 PDEllA(Km =0. 52 微摩爾；Fawcett 等人，Proc. Nat. Acad. Sci.，2000，97 (7)，3702-3707)形成對(duì)比。 與 PDE2A 形成對(duì)比(Murashima 等人，Biochemistry，1990, 29, 5285-5292), PDE9A 的催化活 性不通過cGMP增加，因?yàn)槠洳痪哂蠫AF域(cGMP結(jié)合域，PDE活性經(jīng)由該cGMP結(jié)合域異位 增加)(Beavo 等人，Current Opinion in Cell Biology，2000，12，174-179)。PDE9A 抑制 劑可因此引起基線cGMP濃度增加。上述概述公開PDE9A以特征性且獨(dú)特的方式參與特定的生理過程，使得PDE9A的 作用特征性地區(qū)別于任一其它PDE家族成員。W004018474公開了經(jīng)苯基取代的吡唑并嘧啶酮，其在吡唑并嘧啶的1位上尤其包 含未被取代的環(huán)烷基部分。W004026876公開了經(jīng)烷基取代的吡唑并嘧啶酮，其在吡唑并嘧啶的1位上尤其包 含未被取代的環(huán)烷基部分。W004096811公開了作為PDE9抑制劑治療糖尿病(包括I型及II型糖尿病)、高 血糖癥、血脂異常、葡萄糖耐量受損、代謝綜合征和/或心血管疾病的雜環(huán)雙環(huán)。US6479463公開了用于抗病毒的核苷類似物(nucleosidanaloga)。

發(fā)明內(nèi)容
吡唑并嘧啶酮的取代模式的變化可導(dǎo)致所關(guān)注的生物活性令人感興趣的變化，分 別改變對(duì)不同標(biāo)靶酶的親和力。因此，本發(fā)明的一目的在于提供有效調(diào)節(jié)PDE9A的化合物，以達(dá)成開發(fā)藥物的目 的，特別對(duì)于可通過PDE9A調(diào)節(jié)來達(dá)成治療的疾病。本發(fā)明的另一目的在于提供適于制備用于治療CNS疾病的藥物的化合物。本發(fā)明的另一目的在于提供顯示有利副作用概況的化合物。本發(fā)明的另一目的在于提供具有相對(duì)于其它PDE家族成員及其它藥理學(xué)標(biāo)靶，有 利于抑制PDE9A的有利選擇性性質(zhì)且由此可提供治療益處的化合物。另一目的在于提供不僅用于治療而且用于預(yù)防或改善相應(yīng)疾病的該種藥物。發(fā)明詳述本發(fā)明的化合物的特征為通式I
權(quán)利要求
1.通式⑴化合物，
2.權(quán)利要求1的化合物，其中A選自基團(tuán)A1，且基團(tuán)A1為C5-C6環(huán)烷基，該C5-C6環(huán)烷基選自環(huán)戊基和環(huán)己基，優(yōu)選為 環(huán)己基；更優(yōu)選為環(huán)己-1-基，且其中R2或R3中的至少一個(gè)連接至該環(huán)己-1-基的4-位； 更優(yōu)選為環(huán)己-1-基，且其中R2及一個(gè)R3連接至該環(huán)己-1-基的4-位且沒有其他的R3取 代基連接至該環(huán)己-1-基。
3.權(quán)利要求1或2的化合物，其中R1選自基團(tuán)R1·2，且基團(tuán)R1·2由CV8烷基-、C3_7環(huán)烷基-、C3_7環(huán)烷基-C1j烷基-、C3_8雜 環(huán)烷基_、C3_8雜環(huán)烷基-CV6烷基-、芳基、芳基-Cu烷基_、雜芳基和雜芳基-Cu烷基-組 成，其中上述基團(tuán)任選彼此獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基所取代氟；氯；溴； 碘；氧代，其中此氧代基團(tuán)優(yōu)選僅為雜環(huán)烷基的取代基；HO- ；NC- ；O2N- ；F3C- ；HF2C- ；FH2C-； F3C-CH2- ；F3C-O- ；HF2C-O- ；R10-O-C1^6 烷基-；C1^ 烷基-；C3_7 環(huán)烷基-；C3_7 環(huán)烷基-(^6 烷 基-；芳基；芳基-Cp6烷基-；雜芳基；雜芳基-Cp6烷基-；C3_8雜環(huán)烷基-；C3_8雜環(huán)烷基-CV6 烷基-；四氫呋喃基-ο-；四氫吡喃基-0-；哌啶基-0-，且其中哌啶基通過它的一個(gè)環(huán)碳 原子與0鍵結(jié)；吡咯烷基-0-，且其中吡咯烷基通過它的一個(gè)環(huán)碳原子與0鍵結(jié)；(Rltl)2N-; (R10) 2Ν-(ν6 烷基-；R10-O- ； (Riq) 2N-C0- ； (Riq)力-⑶-。烷基-；R10-CO- (Riq) N- ； R10-CO- (R10) N-CV6 烷基-；RiciO-CO-O- ；R10O-CO- (R10) N-；禾卩(Rici)2N-CO-O-,其中上一段中所提及的C3_7環(huán)烷基-、C3_8雜環(huán)烷基_、芳基、雜芳基、四氫呋喃基、四 氫吡喃基、哌啶基、(Rltl) A-CO-CV6烷基-、吡咯烷基-中的任一一個(gè)任選被下列基團(tuán)所取 代氟、氯、溴、NC-、O2N-, F3C-, HF2C-, FH2C-, F3C-CH2-, F3C-O-, HF2C-O-, C3_8 雜環(huán)烷基-、 R10-O-C1^6 烷基-、C1^6 烷基-、R10-O-, R10-CO-, R10O-CO-和(Riq) 2N_C0_，優(yōu)選哌啶基或吡咯烷 基被Rltl-CO-取代。
4.權(quán)利要求1或2的化合物，其中R1選自基團(tuán)R1·3，且基團(tuán)R1·3由苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、嘧啶基、吡唑基、 噻唑基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)戊基甲基、乙基、丙基、1-丁基、2-丁 基、1-戊基、2-戊基、3-戊基、四氫呋喃基和四氫吡喃基組成，其中這些基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基所取代氟；氯；溴；碘；氧代，其中此氧代僅為四氫呋喃基和四氫吡喃基的取代基；HO- ；NC- ；C1^6烷基-0- ；C1^6烷基-；C3_7環(huán) 烷基-；C3_7環(huán)烷基-0- ；C3_7環(huán)烷基-C^烷基-0- ；CF3O- ；CF3- ；C3_8雜環(huán)烷基-；C3_8雜環(huán)烷 基-C^6烷基-；HO-C^6烷基-；吡唑基；吡啶基；嘧啶基；(R10)2N-CO-C1^6烷基-；和苯基，其中上一段中所提及的吡啶基和苯基任選被下列基團(tuán)所取代氟、氯、H3C-, F3C-, CH3O-, F3C-O-, H2NCO-, NC-、嗎啉基和芐基-0-。
5.權(quán)利要求1或2的化合物，其中R1選自基團(tuán)R1·4，且基團(tuán)R1·4由苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、 環(huán)戊基、環(huán)己基、乙基、1-丙基、2-丙基、1- 丁基、2- 丁基、1-戊基、2-戊基、3-戊基、四氫 呋喃基、四氫吡喃基組成，其中這些基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基所取代氟； 氯；溴；碘；氧代，其中此氧代僅為四氫呋喃基和四氫吡喃基的取代基；NC- ；C1^6烷基-0-； CV6烷基-；CF3O- ；F3C-；吡啶基；(Rltl)2N-CO-甲基-；N-嗎啉基-(^6烷基-；吡唑基和苯基，其中上一段中所提及的吡啶基、吡唑基和苯基任選被下列基團(tuán)所取代氟、氯、H3C-, F3C-、CH3O-、H2NCO-和 NC-。
6.權(quán)利要求1或2的化合物，其中R1選自基團(tuán)R15，且基團(tuán)R15由苯基、2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基組成，其中該苯 基或2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基任選被下列基團(tuán)所取代烷基-0-、C1^6烷基-、 C3_7環(huán)烷基-、C3_7環(huán)烷基-0-。
7.權(quán)利要求1或2的化合物，其中R1為芳基或雜芳基，其中該芳基為苯基，且該雜芳基選自2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、嘧啶基、吡唑基、 噻唑基，優(yōu)選為苯基和吡啶基，其中該芳基及該雜芳基中的每一個(gè)被一個(gè)基團(tuán)R^s1,該基團(tuán)Κ1』·1由苯基7惡二唑 基、三唑基、批唑基、呋喃基、批咯基、噠嗪基、嘧啶基、2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基組 成，其中優(yōu)選該芳基或雜芳基為芳-1-基或雜芳-1-基且基團(tuán)Rl tl i si與該芳-1-基或雜 芳-1-基在其2位處連接，且更優(yōu)選該基團(tuán)R1^si由嚅二唑基、三唑基、吡唑基、呋喃基、吡咯基、噠嗪基、嘧 啶基、2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基組成，其中優(yōu)選該芳基或雜芳基為芳-1-基或雜 芳-1-基且該基團(tuán)Rl tl i si與該芳-1-基或雜芳-1-基在其2位處連接，且其中該芳基及雜芳基和/或基團(tuán)Ri a 1S1任選被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)Ri a 1S2取代，該基團(tuán) Rl0^l52 由氟、氯、H3C-、F3C-、CH3O-、H2NC0-、N-嗎啉基和 NC-組成，優(yōu)選地 R1CI_ 1^2 由氟、H3C_、 F3C-、CH3O-和 NC-組成。
8.權(quán)利要求1、2、3、4、5、6或7中任一項(xiàng)的化合物，其中R2選自基團(tuán)R2 3，且基團(tuán)R2 3由氟、F3C-、CV6烷基-、芳基、HO-、CV6烷基-0-、C^6烷 基-0_C2_3 烷基-、(Riq) 2N-、(Riq) 2N-C0-、Riq-CO- (Riq) N-、(Riq) A-CO- (Riq) N-和 Rltl-O-CO- (R10) N-組成，其中上述基團(tuán)CV6烷基_、芳基、HO-、C1^6烷基-0-、C1^6烷基-0-C2_3烷基-、(R10)2N-, (R10) 2N-C0-、Rltl-CO- (Riq) N-、(Riq) 2N_C0_ (Riq) N-和 Rltl-O-CO- (Riq) N-任選彼此獨(dú)立地被一個(gè) 或多個(gè)選自下列的取代基所取代氟、氯、溴、NC-、CV3烷基-和F3C-。
9.權(quán)利要求1、2、3、4、5、6或7中任一項(xiàng)的化合物，其中R2選自基團(tuán)R2·5，且基團(tuán)R2·5由氟組成。
10.權(quán)利要求1、2、3、4、5、6、7、8或9中任一項(xiàng)的化合物，其中R3選自基團(tuán)R3 2，且基團(tuán)R3 2由氟、F3C-、HF2C-、FH2C-、F3C-CH2-、甲基、乙基、甲氧基-、吡 啶基、吡啶基甲基_、苯基和芐基組成，其中上述基團(tuán)F3C-CH2-、甲基、乙基、甲氧基_、吡啶基、吡啶基甲基_、苯基和芐基任選 彼此獨(dú)立地被一個(gè)氟取代。
11.權(quán)利要求1、2、3、4、5、6、7、8或9中任一項(xiàng)的化合物，其中R3選自基團(tuán)R3 3，且基團(tuán)R3 3由氟、F3C-、HF2C-、FH2C-、F3C-CH2-和甲基組成。
12.權(quán)利要求1、2、3、4、5、6、7、8或9中任一項(xiàng)的化合物，其中 R3選自基團(tuán)R3·4，基團(tuán)R3.4由氟組成。
13.權(quán)利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12中任一項(xiàng)的化合物，其中R475各自彼此獨(dú)立地選自基團(tuán)R4/5_2，且基團(tuán)R4/5_2由H-和氟組成，優(yōu)選R4及R5皆為H。
14.權(quán)利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13中任一項(xiàng)的化合物，其中R10各自彼此獨(dú)立地選自基團(tuán)R1Q_2，且基團(tuán)R1a2由H-、C1^6烷基-、C3_7環(huán)烷基-、C3_7環(huán) 烷基-Cp3烷基_、芳基和雜芳基組成，且在兩個(gè)Rki基團(tuán)與同一氮原子鍵結(jié)的情況下，其可連同該氮原子一起形成3員至7員 雜環(huán)烷基環(huán)，且其中所形成雜環(huán)的一個(gè)-CH2-基團(tuán)可被-0-、-NH-、-N(C3_6環(huán)烷基)-、_N(C3_6 環(huán)烷基-Ch烷基)-或-N (C1^4烷基)-置換，且其中上述基團(tuán)CV6烷基-、C3_7環(huán)烷基-、C3_7環(huán)烷基-CV3烷基_、芳基和雜芳基，且在兩 個(gè)Rltl基團(tuán)與同一氮原子鍵結(jié)的情況下，其可連同該氮原子一起形成的如上文所定義的3員 至7員雜環(huán)烷基環(huán)，任選彼此獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基所取代氟、NC-、F3C-、 HF2C-、FH2C-、F3C-CH2-、CH3-O-C1^6 烷基-、C1^6 烷基-和 C^6 烷基 _0_， 優(yōu)選地Rltl各自彼此獨(dú)立地選自基團(tuán)Rltl 5,且基團(tuán)Rltl 5由H-、甲基、乙基和叔丁基組成， 其中上述基團(tuán)甲基、乙基和叔丁基任選彼此獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)氟取代基所取代。
15.權(quán)利要求1的化合物， 其中A為選自A4的取代基，該A4為C5-C6環(huán)烷基，該C5-C6環(huán)烷基選自環(huán)戊基和環(huán)己基； R1為選自R13的取代基，該R13為苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、嘧啶基、吡 唑基、噻唑基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)戊基甲基、乙基、丙基、1-丁基、 2- 丁基、1-戊基、2-戊基、3-戊基、四氫呋喃基和四氫吡喃基，其中這些基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)選自基團(tuán)R13 si的取代基所取代，該基團(tuán)R13 si由 氟；氯；溴；碘；氧代，其中此氧代僅為四氫呋喃基和四氫吡喃基的取代基；HO- ；NC- ；CV6 烷基-0- ； C1^6烷基-；C3_7環(huán)烷基-；C3_7環(huán)烷基-0- ；C3_7環(huán)烷基-CV3烷基-0- ； CF3O-； CF3- ；C3_8雜環(huán)烷基-；C3_8雜環(huán)烷基-Cu烷基-；HO-Cp6烷基-；吡唑基；吡啶基；嘧啶基； (Rltl)2N-CO-CV6烷基-；和苯基組成，其中上述基團(tuán)K1·3·31的吡啶基和苯基任選被基團(tuán)R1·3』2取代，該基團(tuán)R1·3』2由氟、氯、 H3C-, F3C-, CH3O-, F3C-O-, H2NCO-, NC-、嗎啉基和芐基-0-組成； R2為R2 5的取代基，該R2 5為氟；R3獨(dú)立于任一其它R3，為R3 4的取代基，該R3 4為氟；R4及R5彼此獨(dú)立地為選自R475-2的取代基，該R475-2為H和氟，優(yōu)選R4及R5皆為H ； R10獨(dú)立于任一其它Rltl,為Rlt14的取代基，該Rlt14為H-、(V6烷基-、苯基和吡啶基，優(yōu)選 為 H-、C1-J5 燒基-；χ為0、1、2、3、4，優(yōu)選為0、1或2，更優(yōu)選為0或1或僅為1 ； 及其鹽，優(yōu)選藥學(xué)上可接受的鹽。
16.權(quán)利要求15的化合物， 其中R1為選自R14的取代基，該R14為苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、環(huán)丙基、環(huán)丁 基、環(huán)戊基、環(huán)己基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、1-戊基、2-戊基、3-戊基、四氫 呋喃基和四氫吡喃基，其中這些基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)選自基團(tuán)R14 si的取代基所取代，該基團(tuán)R14 si由 氟；氯；溴；碘；氧代，其中此氧代基團(tuán)僅為四氫呋喃基和四氫吡喃基的取代基；NC- ；C^6烷 基-0- ；C1^6烷基-；CF3O- ；F3C-；吡啶基；(Rltl)2N-CO-甲基-；N-嗎啉基-(^6烷基-；吡唑基 和苯基組成，其中上述基團(tuán)R1·4·31的吡啶基、吡唑基和苯基任選被基團(tuán)R1·4』2取代，該基團(tuán)R1·4』2由 氟、氯、H3C-、F3C-、CH3O-、H2NCO-和 NC-組成；χ為0、1、2、3、4，優(yōu)選為0、1或2，更優(yōu)選為0或1或僅為1 ； 及其鹽，優(yōu)選藥學(xué)上可接受的鹽。
17.權(quán)利要求1的化合物， 其中A為選自A1的取代基，該A1為C3-C8環(huán)烷基或C4-C8環(huán)烯基，其中該C3-C8環(huán)烷基選自 環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基和環(huán)辛基，且該C4-C8環(huán)烯基選自環(huán)丁烯基、環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基、環(huán)庚烯基、環(huán)辛烯基、環(huán)戊二烯 基、環(huán)己二烯基、環(huán)庚二烯基、環(huán)辛二烯基、環(huán)庚三烯基、環(huán)辛三烯基、環(huán)辛四烯基； R1為如對(duì)于Rl t11所述來定義，即R1為芳基或雜芳基，其中該芳基為苯基，且該雜芳基選自2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、嘧啶基、吡唑基、 噻唑基，優(yōu)選為苯基和吡啶基，其中該芳基及該雜芳基的每一個(gè)被一個(gè)基團(tuán)R1^si取代，該基團(tuán)R1^si由苯基^惡二 唑基、三唑基、批唑基、呋喃基、吡咯基、噠嗪基、嘧啶基、2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基組 成，其中優(yōu)選該芳基或雜芳基為芳-1-基或雜芳-1-基且該基團(tuán)Ri a 1S1與該芳-1-基或雜 芳-1-基在其2位處連接，且更優(yōu)選該基團(tuán)R1^si由囔二唑基、三唑基、吡唑基、呋喃基、吡咯基、噠嗪基、嘧 啶基、2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基組成，其中優(yōu)選該芳基或雜芳基為芳-1-基或雜 芳-1-基且該基團(tuán)Rl tl i si與該芳-1-基或雜芳-1-基在其2位處連接，且其中該芳基及該雜芳基和/或該基團(tuán)Ri a 1S1任選被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)Ri a ^取代，該 基團(tuán)Κ1』·1·32由氟、氯、H3C-, F3C-, CH3O-, H2NCO-, N-嗎啉基和NC-組成，優(yōu)選R1』·1』2由氟、 H3C-、F3C-、CH3O-和 NC-組成；R2為選自R2 4的取代基，該R2 4為氟、甲基、H0-、CH3-0-、苯基、Η2Ν-、(ν6烷基-O-CO-(H)N-、C1-J5 烷基-CO- (H) N-和苯基-CO- (H) N-,其中上述基團(tuán)甲基、CH3-O-、苯基、H2N-、CV6烷基-0-C0- (H) N-、C1^6烷基-CO- (H) N-、苯 基-CO-(H)N-任選彼此獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)氟取代；R3獨(dú)立于任一其它R3，為選自R3 3的取代基，該R3 3為氟、F3C-、HF2C-、FH2C-、F3C-CH2-和 甲基；R4及R5彼此獨(dú)立地為選自R475-2的取代基，該R475-2為H和氟，優(yōu)選R4及R5皆為H ； χ為0、1、2、3、4，優(yōu)選為0、1或2，更優(yōu)選為0或1或僅為1 ； 及其鹽，優(yōu)選藥學(xué)上可接受的鹽。
18.權(quán)利要求17的化合物， 其中A為選自A4的取代基，該A4為C5-C6環(huán)烷基，該C5-C6環(huán)烷基選自環(huán)戊基和環(huán)己基。
19.權(quán)利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17 或 18 中任一項(xiàng)的化合 物，其條件為在A為環(huán)戊基的情況下，若在由**指示的一或兩個(gè)位置處為-CH2-基團(tuán)，則R2及R3不 通過所述取代基R2或R3的-CH2-基團(tuán)與A中由*指示的碳原子鍵結(jié)
20.權(quán)利要求 1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17 或 18 中任一項(xiàng)的化合 物，其條件為該化合物不為通式(Idl)化合物
21.權(quán)利要求 1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17 或 18 中任一項(xiàng)的化合 物，其條件為該化合物不為通式(Idl)化合物
22.權(quán)利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20 或 21 中任一項(xiàng)的化合物在制備藥物中的用途，該藥物用于治療、改善或預(yù)防與知覺、注意力、認(rèn)知、學(xué)習(xí) 或記憶有關(guān)的認(rèn)知缺損，特別是用于治療、改善或預(yù)防與以下有關(guān)的認(rèn)知缺損年齡相關(guān)性 學(xué)習(xí)及記憶缺陷；年齡相關(guān)性記憶缺失；血管性癡呆；顱腦創(chuàng)傷沖風(fēng)沖風(fēng)后出現(xiàn)的癡呆 (中風(fēng)后癡呆)；創(chuàng)傷后癡呆；一般性注意集中障礙；具有學(xué)習(xí)及記憶問題的兒童的注意集 中障礙；阿爾茨海默氏?。宦芬左w癡呆；伴有前葉退化癥的癡呆，包括皮克綜合征；帕金森 ??；進(jìn)行性核性麻痹；伴有皮質(zhì)基底核退化癥的癡呆；肌萎縮性側(cè)索硬化癥(ALS)；亨廷頓 病；多發(fā)性硬化；丘腦退化癥；克雅氏癡呆；HIV癡呆；伴有癡呆的精神分裂癥或科爾薩科 夫氏精神病。
23.權(quán)利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20 或 21 中任 一項(xiàng)的化合物在制備藥物中的用途，該藥物用于治療睡眠障礙、雙相性精神障礙、代謝綜合 征、肥胖癥、糖尿病、高血糖癥、血脂異常、葡萄糖耐量受損，或睪丸、腦、小腸、骨骼肌、心臟、 肺、胸腺或脾臟的疾病。
24.權(quán)利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20 或 21 中任一 項(xiàng)的化合物在制備藥物中的用途，該藥物用于治療阿爾茨海默氏病。
25.權(quán)利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20 或 21 中任一 項(xiàng)的化合物在制備藥物中的用途，該藥物用于治療可通過抑制PDE9達(dá)成的疾病。
26.權(quán)利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20 或 21 中任 一項(xiàng)在制備藥物中的用途，該藥物用于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，優(yōu)選用于治療可通過抑制 PDE9達(dá)成的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病。
27.藥物組合物，其包含權(quán)利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、 18、19、20或21的化合物和藥學(xué)載體。
28.—種在患者中治療權(quán)利要求22-26中任一項(xiàng)所定義的病癥的方法，該方法包括向 所述患者給藥治療有效量的權(quán)利要求1-21中任一項(xiàng)的化合物。
29.權(quán)利要求 1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20 或 21 的化合物與另一活性劑的組合，其用于治療阿爾茨海默氏病。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)的經(jīng)環(huán)烷基或環(huán)烯基取代的吡唑并嘧啶酮其中A選自基團(tuán)A1，基團(tuán)A1由C3-C8環(huán)烷基或C4-C8環(huán)烯基組成，其中該C3-C8環(huán)烷基選自環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基和環(huán)辛基；且該C4-C8環(huán)烯基選自環(huán)丁烯基、環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基、環(huán)庚烯基、環(huán)辛烯基、環(huán)戊二烯基、環(huán)己二烯基、環(huán)庚二烯基、環(huán)辛二烯基、環(huán)庚三烯基、環(huán)辛三烯基、環(huán)辛四烯基。所述化合物可用于制備藥物，特別是用于在由此需要的患者中改善知覺、注意力、學(xué)習(xí)和/或記憶的藥物?；瘜W(xué)上，所述化合物特征為吡唑并嘧啶酮，且具有直接鍵結(jié)于吡唑并嘧啶酮的1位上的環(huán)烷基部分，以及在其6位上具有通過任選取代的亞甲基橋鍵結(jié)的第二取代基。本發(fā)明的其它方面涉及制備所述化合物的方法以及它們用于制備藥物的用途。
文檔編號(hào)A61K31/519GK102143965SQ200980134321
公開日2011年8月3日 申請(qǐng)日期2009年9月4日 優(yōu)先權(quán)日2008年9月8日
發(fā)明者丹尼斯.菲根, 克勞斯.富克斯, 克里斯琴.艾克邁耶, 尼克拉斯.海因, 托馬斯.?？怂? 格哈德.謝恩茲爾, 科妮莉亞.多爾納-喬塞克, 里卡多.喬瓦尼尼, 霍爾格.羅森布羅克, 馬丁.亨德里克斯 申請(qǐng)人:貝林格爾.英格海姆國際有限公司