專利名稱：抗氧化劑炎癥調(diào)節(jié)劑c-17同系化齊墩果酸衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本公開一般涉及生物學(xué)和醫(yī)學(xué)領(lǐng)域。更加具體而言，其涉及用于治療和預(yù)防疾病， 如氧化應(yīng)激和炎癥相關(guān)的那些疾病的化合物和方法。II.相關(guān)技術(shù)描述許多嚴(yán)重的和頑固的人疾病與炎性過程失調(diào)有關(guān)，包括疾病例如癌癥、動(dòng)脈粥樣 硬化和糖尿病，傳統(tǒng)上它們不被視為炎性病。類似地，自身免疫病例如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、狼 瘡、銀屑病和多發(fā)性硬化涉及受累組織中的炎性過程的不適當(dāng)和慢性活化，這源于免疫系 統(tǒng)中的自身對(duì)非自身識(shí)別和應(yīng)答機(jī)制的功能障礙。在神經(jīng)變性疾病，例如阿爾茨海默病和 帕金森病中，神經(jīng)損傷與小膠質(zhì)細(xì)胞的活化和促炎蛋白例如可誘導(dǎo)一氧化氮合酶(iNOS) 水平的提高相關(guān)。炎癥的一個(gè)方面是炎癥性前列腺素，例如前列腺素E的產(chǎn)生，前列腺素E的前體由 環(huán)加氧酶(C0X-2)產(chǎn)生。在發(fā)炎的組織中發(fā)現(xiàn)高水平的C0X-2。由此，已知C0X-2的抑制 減少了炎癥的許多癥狀，并且許多重要的抗炎性藥物(例如布洛芬和塞來昔布)通過抑制 C0X-2活性起作用。然而，最近的研究已經(jīng)證明，一類環(huán)戊烯酮前列腺素(例如15-脫氧前 列腺素J2，又名PGJ2)在刺激炎癥的消退中起作用。C0X-2還與環(huán)戊烯酮前列腺素的產(chǎn)生相 關(guān)。因此，抑制C0X-2可干擾炎癥的完全消退，潛在地促進(jìn)了活化免疫細(xì)胞在組織中的保留 并且導(dǎo)致慢性的“郁積性”炎癥。這種效果可能導(dǎo)致長(zhǎng)時(shí)間階段使用選擇性C0X-2抑制劑的 患者中心血管病發(fā)病率增加。另一類重要的抗炎藥皮質(zhì)類固醇具有許多不良副作用并且常 常不適于慢性使用。更新的基于蛋白質(zhì)的藥物，例如抗TNF單克隆抗體已經(jīng)證明對(duì)于治療 某些自身免疫病如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎是有效的。然而，這些化合物必須通過注射施用，不是在 所有的患者中有效并且可能具有嚴(yán)重的副作用。在許多嚴(yán)重形式的炎癥中(例如膿毒病、 急性胰腺炎)，目前的藥物是無效的。此外，當(dāng)前可得到的藥物不具有有效的抗氧化特性，并 且不能有效減少與活性氧簇和相關(guān)分子如過氧亞硝酸鹽過多產(chǎn)生相關(guān)的氧化應(yīng)激。因此， 急迫需要具有抗氧化和抗炎性特性的改善的治療劑。已經(jīng)證明一系列合成的齊墩果酸三萜系化合物類似物是細(xì)胞炎性過程，例如在小 鼠巨噬細(xì)胞中的可誘導(dǎo)一氧化氮合酶(iNOS)和0 -2被正^^的誘導(dǎo)的抑制劑。見Honda 等(2000a) ；Honda等(2000b)，和Honda等(2002)，它們?nèi)客ㄟ^參考并入本文。例如，其 中之一 2-氰基-3，12-二氧齊墩果-1,9(11)-二烯-28-酸甲酯(CDDO-Me)當(dāng)前在臨床試 驗(yàn)中用于多種炎癥相關(guān)的病癥，包括癌癥和糖尿病腎病。這些分子的藥理學(xué)是復(fù)雜的，因?yàn)?已經(jīng)證明它們影響多個(gè)蛋白質(zhì)靶標(biāo)的功能并且由此調(diào)整與氧化應(yīng)激、細(xì)胞周期控制和炎癥 相關(guān)的若干個(gè)重要細(xì)胞信號(hào)途徑(例如Dinkova-Kostova等，2005 ；Ahmad等，2006 ；Ahmad等，2008;Liby等，2007)的功能。鑒于已知齊墩果酸衍生物的生物學(xué)活性譜不同并且考慮 到可以用具有強(qiáng)抗氧化和抗炎性效應(yīng)的化合物治療的疾病的廣泛多樣性，希望合成用于治 療或預(yù)防疾病的新候選物。

發(fā)明內(nèi)容
在一個(gè)方面中，本公開提供具有抗氧化和抗炎性特性的新化合物、其制造方法和 其使用方法。由下面一般式或特定式涵蓋的或特別命名的化合物在本文中會(huì)稱為“本發(fā)明 的化合物”、“本公開的化合物”或“齊墩果酸衍生物”。在一個(gè)方面中，本公開提供了下式化合物
權(quán)利要求
1.下式化合物
2.權(quán)利要求1的化合物，進(jìn)一步定義為
3.權(quán)利要求2的化合物，進(jìn)一步定義為
4.權(quán)利要求2的化合物，進(jìn)一步定義為
5.權(quán)利要求2的化合物，進(jìn)一步定義為
6.權(quán)利要求2的化合物，進(jìn)一步定義為
7.權(quán)利要求2的化合物，進(jìn)一步定義為
8.權(quán)利要求2的化合物，進(jìn)一步定義為
9.權(quán)利要求2的化合物，進(jìn)一步定義為Ra
10.權(quán)利要求2的化合物，進(jìn)一步定義為(C 實(shí)⑵、StS1 (C^ 12)、 烷氧基 (C^ 12)、 烯氧基 (C^ 12)、 炔氧基 (C^ 12)、 芳氧基 (C^ 12)、 芳烷氧基 (C^ 12)、雜芳氧基 (C ^ 12)、 雜芳烷氧基 (C <12)、 酰氧基 (C^ 12) ^^(C ^ 12) ^ —^(C《12)、 烯基MS (C ( 12)、^(C ( 12)、^(C ( 12)、^*^(C ( 12)、5^^(C ( 12)、SMS (C^ 12)、 酰胺基 (C <12)、 芳基磺?；?(C ^ 12)、 芳基亞硫酰基 (C ^ 12)、 烷基磷酸基 (C ^ 12) ^ ~‘ 烷基磷酸基 (C ^ 12) 或這些基團(tuán)中任一種的取代形式；或其鹽、酯、水合物、溶劑合物、互變異構(gòu)體、或旋光異構(gòu)體。
11.權(quán)利要求2的化合物，進(jìn)一步定義為
12.權(quán)利要求2的化合物，進(jìn)一步定義為
13.權(quán)利要求2的化合物，進(jìn)一步定義為
14.權(quán)利要求2的化合物，進(jìn)一步定義為
15.根據(jù)權(quán)利要求1-5和8中任一項(xiàng)的化合物，其中Y是烷二基(C1_4)或取代烷二基(Cl-4)。
16.權(quán)利要求15的化合物，其中Y是-CH2-。
17.權(quán)利要求15的化合物，其中Y是-C(0H)HCH2-。
18.權(quán)利要求1的化合物，其中Y是-CΕ C-。
19.根據(jù)權(quán)利要求1、2、4和5中任一項(xiàng)的化合物，其中&是ORb并且Rb不存在。
20.根據(jù)權(quán)利要求1、2和4中任一項(xiàng)的化合物，其中是氫。
21.根據(jù)權(quán)利要求1-13和17中任一項(xiàng)的化合物，其中Ra是-0H。
22.根據(jù)權(quán)利要求1-13和17中任一項(xiàng)的化合物，其中Ra是-CN。
23.根據(jù)權(quán)利要求1-13和17中任一項(xiàng)的化合物，其中Ra是-Cl。
24.根據(jù)權(quán)利要求1-13和17中任一項(xiàng)的化合物，其中Ra是-Br。
25.根據(jù)權(quán)利要求1-13和18中任一項(xiàng)的化合物，其中Ra是-H。
26.根據(jù)權(quán)利要求1-13中任一項(xiàng)的化合物，其中Ra是?；?C1_6)或取代酰基(α_ 。
27.根據(jù)權(quán)利要求1-13中任一項(xiàng)的化合物，其中Ra是?；鵩c4_6)或取代?；?。4_6)。
28.根據(jù)權(quán)利要求1-13中任一項(xiàng)的化合物，其中Ra是?；?C1_4>或取代?；?α_4)。
29.根據(jù)權(quán)利要求1-13中任一項(xiàng)的化合物，其中Ra是?；?舊)或取代酰基(αι。
30.權(quán)利要求四的化合物，其中Ra選自_C(= 0)0H、-C( = 0)0CH3、-C( = 0) NHCH3、_C( = 0) NHCH2CH3 禾口 _C( = 0) NHCH2CF3。
31.根據(jù)權(quán)利要求1-13中任一項(xiàng)的化合物，其中Ra是酰氧基或取代酰氧基(α_3)。
32.權(quán)利要求31的化合物，其中Ιζ是取代酰氧基(cl-3)0
33.權(quán)利要求31的化合物，其中Ra是酰氧基(C2-8)。
34.根據(jù)權(quán)利要求1-14中任一項(xiàng)的化合物，其中Ra包含氟基。
35.權(quán)利要求34的化合物，其中Ra包含三氟甲基。
36.根據(jù)權(quán)利要求1-4和14中任一項(xiàng)的化合物，其中Ra是烷基氨基(“12)、二烷基氨S (0^12)^ ^ (C^ 12) ^ ^ ^ (C^ 12) ^^(C ^ 12) ^ ^*^(C ^ 12) ^ 5^^ (C ^ 12)、 雜芳烷基氨基 (C ^ 12)、 烷基磺酰氨基 (C ^ 12) 或酰胺基 (C ^ 12) 或這些基團(tuán)中任一種的取代形式。
37.根據(jù)權(quán)利要求1-10的化合物，其中Ra是芳基磺?；?擬)或芳基亞硫?；鵩c<8)。
38.根據(jù)權(quán)利要求1-10的化合物，其中Ra是-OP(O)(OH)20
39.根據(jù)權(quán)利要求1-10的化合物，其中Ra是烷基磷酸基(Kia或二烷基磷酸基(《12)。
40.權(quán)利要求39的化合物，其中Ra是二烷基磷酸基fc<8)。
41.權(quán)利要求40的化合物，其中Ra是-OP(O)(OEt)20
42.根據(jù)權(quán)利要求1-10的化合物，其中Ra是1，3-二氧代異吲哚啉-2-基。
43.根據(jù)權(quán)利要求2-5中任一項(xiàng)的化合物，其中-Y-Ra是環(huán)氧乙烷-2-基。
44.根據(jù)權(quán)利要求2-5中任一項(xiàng)的化合物，其中-Y-Ra是1，3-二氧戊環(huán)-4-基。
45.根據(jù)權(quán)利要求1、2、4和5中任一項(xiàng)的化合物，其中R1是-H、-OH或-F。
46.權(quán)利要求45的化合物，其中R1是-H。
47.根據(jù)權(quán)利要求1-6和8中任一項(xiàng)的化合物，其中&是-CN。
48.根據(jù)權(quán)利要求1-6和8中任一項(xiàng)的化合物，其中&是-CF3。
49.根據(jù)權(quán)利要求1-6和8中任一項(xiàng)的化合物，其中&是取代酰基to』。
50.權(quán)利要求49的化合物，其中R2是_C(= 0)NHS( = 0)2CH3。
51.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的化合物，其中R3不存在。
52.根據(jù)權(quán)利要求1、2和4中任一項(xiàng)的化合物，其中R4是甲基。
53.根據(jù)權(quán)利要求1、2和4中任一項(xiàng)的化合物，其中R4是羥基甲基。
54.根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物，其中R4和&每一個(gè)是甲基。
55.根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物，其中&和R7每一個(gè)是氫。
56.權(quán)利要求1的化合物，其中&和&每一個(gè)是氫。
57.權(quán)利要求1的化合物，其中Rltl和R11每一個(gè)是甲基。
58.權(quán)利要求2的化合物，其中Y、Ra和碳編號(hào)13、17和18形成環(huán)，其中Y是烷二基(c =D或取代烷二基(c = D并且Ra是-0-。
59.根據(jù)權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)的化合物，其中碳9和碳11之間的鍵是單鍵。
60.根據(jù)權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)的化合物，其中碳9和碳11之間的鍵是雙鍵。
61.根據(jù)權(quán)利要求1-7、15-20、26-30、45-47、51、52、54、55和60中任一項(xiàng)的化合物，進(jìn) 一步定義為
62.權(quán)利要求61的化合物，進(jìn)一步定義為
63.根據(jù)權(quán)利要求1-7、15-30、45-47、51、52、M、55和60中任一項(xiàng)的化合物，進(jìn)一步定 義為或其可藥用鹽、水合物、溶劑合物、互變異構(gòu)體、或旋光異構(gòu)體。
64.權(quán)利要求63的化合物，進(jìn)一步定義為或其可藥用鹽，并且基本上無它的其它旋光異構(gòu)體。
65.權(quán)利要求13的化合物，進(jìn)一步定義為或其可藥用鹽、水合物、溶劑合物、互變異構(gòu)體、或旋光異構(gòu)體。
66.權(quán)利要求13的化合物，進(jìn)一步定義為 或其可藥用鹽、水合物、溶劑合物、互變異構(gòu)體、或旋光異構(gòu)體。
67.根據(jù)權(quán)利要求 1-5、8、9、11、13、15-21、45-47、51、52、54、55 和 59 中任一項(xiàng)的化合 物，進(jìn)一步定義為
68.權(quán)利要求67的化合物，進(jìn)一步定義為
69.權(quán)利要求23的化合物，進(jìn)一步定義為
70.權(quán)利要求23的化合物，進(jìn)一步定義為
71.權(quán)利要求70的化合物，進(jìn)一步定義為
72.權(quán)利要求22的化合物，進(jìn)一步定義為
73.權(quán)利要求43的化合物，進(jìn)一步定義為
74.權(quán)利要求73的化合物，進(jìn)一步定義為
75.權(quán)利要求44的化合物，進(jìn)一步定義為
76.根據(jù)權(quán)利要求 1-5、8、9、11、13、15-20、32、45-47、51、52、54、55 和 59 中任一項(xiàng)的化合物，進(jìn)一步定義為
77.權(quán)利要求76的化合物，進(jìn)一步定義為
78.權(quán)利要求32的化合物，進(jìn)一步定義為
79.權(quán)利要求31的化合物，進(jìn)一步定義為
80.權(quán)利要求33的化合物，進(jìn)一步定義為
81 ·根據(jù)權(quán)利要求1、2、10、15-21、45-47、51、52、54、55和59中任一項(xiàng)的化合物，進(jìn)一步 定義為
82.根據(jù)權(quán)利要求1、2、4、5、19、20、45-47、51、52、54、55和59中任一項(xiàng)的化合物，進(jìn)一 步定義為
83.權(quán)利要求25的化合物，進(jìn)一步定義為
84.根據(jù)權(quán)利要求1-5、8、9、15-20、45-47、51、52、54、55和59中任一項(xiàng)的化合物，進(jìn)一 步定義為
85.根據(jù)權(quán)利要求1-5、8、9、15-20、45-47、51、52、54、55和59中任一項(xiàng)的化合物，進(jìn)一 步定義為
86.根據(jù)權(quán)利要求1-5、8、9、14-20、36-47、51、52、54、55和59中任一項(xiàng)的化合物，進(jìn)一 步定義為
87.根據(jù)權(quán)利要求1-4、14-20、36、45-47、51、52、54、55和59中任一項(xiàng)的化合物，進(jìn)一步 定義為
88.根據(jù)權(quán)利要求1-5、8、15、19、20、45-47、51、52、54、55和59中任一項(xiàng)的化合物，進(jìn)一 步定義為
89.根據(jù)權(quán)利要求1、19、20、45-47、51、52、54、55和59中任一項(xiàng)的化合物，進(jìn)一步定義為
90.根據(jù)權(quán)利要求1-4、14-20、34-47、51、52、Μ、55和59中任一項(xiàng)的化合物，進(jìn)一步定 義為或其可藥用鹽、水合物、溶劑合物、互變異構(gòu)體、或旋光異構(gòu)體。
91.權(quán)利要求14的化合物，進(jìn)一步定義為
92.根據(jù)權(quán)利要求1-5、8、9、13、15-20、34-47、51、52、54、55和59中任一項(xiàng)的化合物，進(jìn) 一步定義為
93.根據(jù)權(quán)利要求1-5、8-10、15-20、45-47、51、52、54、55和59中任一項(xiàng)的化合物，進(jìn)一 步定義為
94.根據(jù)權(quán)利要求1-5、8、9、15-20、45-47、51、52、54、55和59中任一項(xiàng)的化合物，進(jìn)一 步定義為
95.根據(jù)權(quán)利要求1-5、8-10、14-20、36-47、51、52、54、55和59中任一項(xiàng)的化合物，進(jìn)一 步定義為
96.根據(jù)權(quán)利要求1-5、8-10、14-20、36-47、51、52、54、55和59中任一項(xiàng)的化合物，進(jìn)一 步定義為
97.權(quán)利要求44的化合物，進(jìn)一步定義為
98.根據(jù)權(quán)利要求1、2、15-20、45-47、51、52、54、55和59中任一項(xiàng)的化合物，進(jìn)一步定義為
99.權(quán)利要求41的化合物，進(jìn)一步定義為
100.權(quán)利要求38的化合物，進(jìn)一步定義為
101.根據(jù)權(quán)利要求l-5、8、9、14-20、45-47、51、52J4、55和59中任一項(xiàng)的化合物，進(jìn)-步定義為
102.權(quán)利要求37的化合物，進(jìn)一步定義為
103.權(quán)利要求102的化合物，進(jìn)一步定義為
104.權(quán)利要求37的化合物，進(jìn)一步定義為
105.根據(jù)權(quán)利要求 1_5、8、9、11、13、15-20、26-30、34、35、45-47、51、52、54、55 和 59 中 任一項(xiàng)的化合物，進(jìn)一步定義為或其可藥用鹽、水合物、溶劑合物、互變異構(gòu)體、或旋光異構(gòu)體。
106.根據(jù)權(quán)利要求1-5、8、9、11、13、15-20、洸-29、34、45-47、51、52、54、55和59中任-項(xiàng)的化合物，進(jìn)一步定義為
107.根據(jù)權(quán)利要求 1-5、8、9、11、13、15-20、洸-29、；34、45-47、51、52、54、55 和 59 中任一 項(xiàng)的化合物，進(jìn)一步定義為或其可藥用鹽、水合物、溶劑合物、互變異構(gòu)體、或旋光異構(gòu)體。
108.根據(jù)權(quán)利要求 1-5、8、9、11、13、15-20、洸-30、45-47、51、52、54、55 和 59 中任一項(xiàng)
109.根據(jù)權(quán)利要求 1-7、11、13、15-20、洸-30、；34、35、45-47、51、52、54、55 和 60 中任一 項(xiàng)的化合物，進(jìn)一步定義為
110.根據(jù)權(quán)利要求 1-7、11、13、11、13、15-20、洸-29、；34、45-47、51、52、54、55 和 60 中任 一項(xiàng)的化合物，進(jìn)一步定義為
111.根據(jù)權(quán)利要求 1-7、11、13、11、13、15-20、洸-29、；34、45-47、51、52、54、55 和 60 中任 一項(xiàng)的化合物，進(jìn)一步定義為
112.根據(jù)權(quán)利要求 1-7、11、13、15-20、洸-30、34、45-47、51、52、54、55 和 60 中任一項(xiàng)的 化合物，進(jìn)一步定義為
113.化合物，選自2-((4aR，6aR，6bS，8aR，12aS, 14aR, 14bS)-11-氰基-2，2，6a，6b，9，9，12a_ 七甲基-10， 14-二氧-1，2，3，4，4a，5，6，6a，6b，7，8，8a，9，10，12a, 14，14a, 14b_ 十八氫茜 _4a_基)乙酸 甲酯，2-((4aR，6aR，6bS，8aR，12aS, 14aR, 14bS)-11-氰基-2，2，6a，6b，9，9，12a_ 七甲基-10， 14- 二氧-l，2，3，4，4a，5，6，6a，6b，7，8，8a，9，10，12a, 14，14a, 14b-十八氫茜-4a-基)乙 酸，(4aR, 6aR, 6bR, 8aS, 12aS, 12bR, 14bR) -8a-(羥基甲基)-4，4，6a，6b，11，11，14b-七甲 基-3，13-二氧-3，4，4a，5，6，6a，6b，7，8，8a，9，10，11，12，12a, 12b, 13，14，14a, 14b-二十氧 茜-2-腈，((4aS,6aR,6bR,8aR, 12aR, 14aR, 14bS)-11-氰基-2，2，6a，6b，9，9，12a-七甲基-10, 14- 二 氧-l，2，3，4，4a，5，6，6a，6b，7，8，8a，9，10，12a，12b，13，14，14a，14b- 二十氧 茜-4a-基)甲基乙酸酯，(6aR, 6bR, 8aR, 12aS, 12bR, 14bR) -4,4,6a, 6b, 11,11,14b-七甲基-3，13- 二氧-8a-乙烯基-3，4，4a，5，6，6a，6b，7，8，8a，9，10，11，12，12a, 12b, 13，14，14a, 14b_ 二十氫茜-2-腈， (6aR，6bR，8aS，12aS，12bR，14bR)-8a-(氨基甲基)-4，4，6a，6b，11，11，14b-七甲 基-3，13-二氧-3，4，4a，5，6，6a，6b，7，8，8a，9，10，11，12，12a, 12b, 13，14，14a, 14b-二十氧 茜-2-腈，(6aR，6bR，8aS，12aS，12bR，14bR)-8a-(氨基甲基)-4，4，6a，6b，11，11，14b_ 七甲 基-3，13-二氧-3，4，4a，5，6，6a，6b，7，8，8a，9，10，11，12，12a, 12b, 13，14，14a, 14b-二十氧 茜-2-腈，三氟乙酸鹽，(4aR，6aR，6bR，8aS，12aS, 12bR, 14aR, 14bR) _8a_ ((氰基甲基氨基)甲基)-4，4，6a，6b， 11，11，14b-七甲基-3，13-二氧-3，4，4a，5，6，6a，6b，7，8，8a，9，10，11，12，12a, 12b, 13，14， 14a，14b-二十氫茜-2-腈，N-(((4aS，6aR，6bR，12aR, 14aR, 14bS)_ll_ 氰基-2，2，6a，6b，9，9，12a-七甲基-10, 14- 二 氧-l，2，3，4，4a，5，6，6a，6b，7，8，8a，9，10，12a，12b，13，14，14a，14b- 二十氧 茜-4a-基)甲基)甲磺酰胺，(4aR，6aR，6bR，8aS，12aS, 12bR, 14aR, 14bR) _8a_ ((R)-1，2- 二羥基乙基)-4，4，6a，6b， 11，11，14b-七甲基-3，13-二氧-3，4，4a，5，6，6a，6b，7，8，8a，9，10，11，12，12a, 12b, 13，14， 14a，14b-二十氫茜-2-腈，N- (((4aS, 6aR, 6bR, 8aR, 12aR, 12bR, 14aR, 14bS)-11-氰基-2，2，6a，6b，9，9，12a-七甲 基-10，14- 二氧-1,2，3，4，4a，5，6，6a，6b，7，8，8a，9，10，12a, 12b, 13，14，14a, 14b- 二十氧 茜-4a-基)甲基)_2，2，2-三氟乙基磺酰胺，N-(((4aS，6aR，6bR，12aR, 14aR, 14bS)_ll_ 氰基-2，2，6a，6b，9，9，12a-七甲基-10, 14- 二 氧-l，2，3，4，4a，5，6，6a，6b，7，8，8a，9，10，12a，12b，13，14，14a，14b- 二十氧 茜-4a-基)甲基)-2，2，2-三氟乙酰胺，0aR，6aR，6bR，8aS，12aS，12bR，14aR，14bR)-8a-(甲氧甲基)-4，4，6a，6b，11，11， 14b-七甲基-3，13- 二氧-3，4，4a，5，6，6a，6b，7，8，8a，9，10，11，12，12a, 12b, 13，14，14a, 14b-二十氫茜-2-腈，(4aR,6aR,6bR,8aR, 12aS, 12bR, 14aR, 14bR) -8a-(2-羥基乙基)-4，4，6a，6b，11，11， 14b-七甲基-3，13- 二氧-3，4，4a，5，6，6a，6b，7，8，8a，9，10，11，12，12a, 12b, 13，14，14a, 14b-二十氫茜-2-腈，(4aR，6aR，6bR，8aS，12aS，12bR，14aR，14bR)-4，4，6a，6b，11，11，14b-七甲 基-8a-(((5-甲基異％唑-3-基)甲基氨基)甲基)-3，13-二氧-3，4，4a，5，6，6a，6b，7， 8，8a，9，10，11，12，12a, 12b, 13，14，14a, 14b- 二十氫茜 _2_ 腈，(4aR，6aR，6bR，8aS，12aS，12bR，14aR，14bR)-4，4，6a，6b，11，11，14b-七甲 基-8a-(G2-甲基-2H-四唑-5-基)甲基氨基)甲基)-3，13-二氧-3，4，4a，5，6，6a，6b， 7，8，8a，9，10，11，12，12a, 12b, 13，14，14a, 14b- 二十氫茜 _2_ 腈，(4aR，6aR，6bR，8aS，12aS，12bR，14aR，14bR)-4，4，6a，6b，11，11，14b-七甲基-3， 13- 二氧-8a-(苯硫甲基)-3，4，4a，5，6，6a，6b，7，8，8a，9，10，11，12，12a, 12b, 13，14，14a, 14b- 二十氫茜-2-腈，((4aS,6aR,6bR,8aR,12aR,12bR,14aR,14bS)-11-氰基-2，2，6a，6b，9，9，12a_ 七甲 基-10，14- 二氧-1,2，3，4，4a，5，6，6a，6b，7，8，8a，9，10，12a, 12b, 13，14，14a, 14b- 二十氧27茜-4a_基)甲基二乙基磷酸酯，((4aS, 6aR, 6bR, 12aR, 14aR, 14bS)-11-氰基-2，2，6a，6b，9，9，12a-七甲基-10，14- 二 氧-1，2，3，4，4a，5，6，6a，6b，7，8，8a，9，10，12a, 12b, 13，14，14a, 14b-二十氫茜 _4a_ 基)甲 基氨基甲酸叔丁酯，(4aR, 6aR, 6bR, 8aS, 12aS, 12bR, 14aR, 14bR) -4,4,6a, 6b, 11,11,14b-七甲基-3，13- 二 氧-8a-(苯基亞硫?；谆?-3，4，4a，5，6，6a，6b，7，8，8a，9，10，11，12，12a, 12b, 13，14， 14a，14b-二十氫茜-2-腈，(4aR, 6aR, 6bR, 8aS, 12aS, 12bR, 14aR, 14bR) -4,4,6a, 6b, 11,11,14b-七甲基-3，13- 二 氧-8a-(苯基磺酰甲基)-3，4，4a，5，6，6a，6b，7，8，8a，9，10，ll，12，12a，12b，13，14，14a， 14b-二十氫茜-2-腈，((4aS,6aR,6bR,8aR,12aR,12bR,14aR,14bS)-11-氰基-2，2，6a，6b，9，9，12a_ 七甲 基-10，14- 二氧-1,2，3，4，4a，5，6，6a，6b，7，8，8a，9，10，12a, 12b, 13，14，14a, 14b- 二十氧 茜-4a_基)甲基磷酸二氫酯，(4aR, 6aR, 6bR, 8aS, 12aS, 12bR, 14aR, 14bR) -4,4,6a, 6b, 11,11,14b-七甲基-3，13- 二 氧-8a-((2，2，2-三氟乙基氨基)甲基)-3，4，4a，5，6，6a，6b，7，8，8a，9，10，11，12，12a, 12b, 13，14，14a，14b- 二十氫茜 _2_ 腈，(4aR，6aR，6bR，8aS，12aS，12bR，14aR，14bR)-4，4，6a，6b，11，11，14b-七甲 基-8a-((R)-環(huán)氧乙烷-2-基)-3，13-二氧-3，4，4a，5，6，6a，6b，7，8，8a，9，10，11，12，12a, 12b，13，14，14a，14b- 二十氫茜 _2_ 腈，(4aR，6aR，6bR，8aS，12aS, 12bR, 14aR, 14bR) _8a_ ((1，3- 二 氧代異吲哚啉 _2_ 基)甲 基)-4，4，6a，6b，11，11，14b_七甲基-3，13-二氧-3，4，4a，5，6，6a，6b，7，8，8a，9，10，11，12， 12a, 12b, 13，14，14a, 14b- 二十氫茜 _2_ 腈，(4aR, 6aR, 6bR, 8aS, 12aS, 12bR, 14aR, 14bR) -8a- ((R) -2-溴 羥基乙基)_4，4，6a, 6b，11，11，14b-七甲基-3，13-二氧-3，4，4a，5，6，6a，6b，7，8，8a，9，10，11，12，12a, 12b, 13， 14，14a，14b-二十氫旌 _2_ 腈，(4aR, 6aR, 6bR, 8aS, 12aS, 12bR, 14aR, 14bR) -8a- ((R) -2-氯 羥基乙基)_4，4，6a, 6b，11，11，14b-七甲基-3，13-二氧-3，4，4a，5，6，6a，6b，7，8，8a，9，10，11，12，12a, 12b, 13， 14，14a，14b-二十氫旌 _2_ 腈，(4aR, 6aR, 6bR, 8aS, 12aS, 12bR, 14aR, 14bR) -8a- ((S)-1，3- 二氧戊環(huán)-4-基)-4，4，6a, 6b，11，11，14b-七甲基-3，13-二氧-3，4，4a，5，6，6a，6b，7，8，8a，9，10，11，12，12a, 12b, 13， 14，14a，14b-二十氫旌 _2_ 腈，(4aR, 6aR, 6bR, 8aS, 12aS, 12bR, 14aR, 14bR) -4,4,6a, 6b, 11,11,14b-七甲基-3，13- 二 氧-8a-(苯基亞硫?；谆?-3，4，4a，5，6，6a，6b，7，8，8a，9，10，11，12，12a, 12b, 13，14， 14a，14b-二十氫茜-2-腈，((4aS,6aR,6bR,8aR,12aR,12bR,14aR,14bS)_ll_ 氰基-2，2，6a，6b，9，9，12a-七甲 基-10，14- 二氧-1,2，3，4，4a，5，6，6a，6b，7，8，8a，9，10，12a, 12b, 13，14，14a, 14b- 二十氧 茜-4a-基)甲基2，2，2-三氟乙酸酯，((4aS,6aR,6bR,8aR,12aR,12bR,14aR,14bS)_ll_ 氰基-2，2，6a，6b，9，9，12a-七甲 基-10，14- 二氧-1,2，3，4，4a，5，6，6a，6b，7，8，8a，9，10，12a, 12b, 13，14，14a, 14b- 二十氧茜-4a_基)甲基新戊酸酯，((4aS,6aR,6bR,8aR,12aR,12bR,14aR,14bS)-11-氰基-2，2，6a，6b，9，9，12a_ 七甲 基-10，14- 二氧-1,2，3，4，4a，5，6，6a，6b，7，8，8a，9，10，12a, 12b, 13，14，14a, 14b- 二十氧 茜-4a_基)甲基苯甲酸酯，(4aR, 6aR, 6bR, 8aS, 12aS, 12bR, 14aR, 14bR) -8a- (2-氰基-1-羥基乙基)-4，4，6a, 6b, 11，11，14b-七甲基-3，13-二氧-3，4，4a，5，6，6a，6b，7，8，8a，9，10，11，12，12a, 12b, 13，14， 14a，14b-二十氫茜-2-腈，(4aR，6aR，6bR，8aS，12aS, 12bR, 14aR, 14bR) -8a-ethynyl-4,4,6a, 6b, 11，11，14b-七甲 基-3，13-二氧-3，4，4a，5，6，6a，6b，7，8，8a，9，10，11，12，12a, 12b, 13，14，14a, 14b-二十氧 茜-2-腈，2-((4aR，6aR，6bR，8aR，12aR, 12bR, 14aR, 14bS)-11-氰基-2，2，6a，6b，9，9，12a-七甲 基-10，14- 二氧-1,2，3，4，4a，5，6，6a，6b，7，8，8a，9，10，12a, 12b, 13，14，14a, 14b- 二十氧 茜-4a_基)乙酸2-((4aR，6aR，6bR，8aR，12aR, 12bR, 14aR, 14bS)-11-氰基-2，2，6a，6b，9，9，12a-七甲 基-10，14- 二氧-1,2，3，4，4a，5，6，6a，6b，7，8，8a，9，10，12a, 12b, 13，14，14a, 14b- 二十氧 茜-4a_基)乙酸甲酯，2-((4aR，6aR，6bR，8aR，12aR, 12bR, 14aR, 14bS)-11-氰基-2，2，6a，6b，9，9，12a-七甲 基-10，14- 二氧-1,2，3，4，4a，5，6，6a，6b，7，8，8a，9，10，12a, 12b, 13，14，14a, 14b- 二十氧 茜-4a_基)-N-乙基乙酰胺，2-((4aR，6aR，6bR，8aR，12aR, 12bR, 14aR, 14bS)-11-氰基-2，2，6a，6b，9，9，12a-七甲 基-10，14- 二氧-1,2，3，4，4a，5，6，6a，6b，7，8，8a，9，10，12a, 12b, 13，14，14a, 14b- 二十氧 茜-4a-基)-N- (2-氟乙基)乙酰胺，2-((4aR，6aR，6bR，8aR，12aR, 12bR, 14aR, 14bS)-11-氰基-2，2，6a，6b，9，9，12a-七甲 基-10，14- 二氧-1,2，3，4，4a，5，6，6a，6b，7，8，8a，9，10，12a, 12b, 13，14，14a, 14b- 二十氧 茜-4a-基)-N-(2，2-二氟乙基)乙酰胺，和2-((4aR，6aR，6bR，8aR，12aR, 12bR, 14aR, 14bS)-11-氰基-2，2，6a，6b，9，9，12a-七甲 基-10，14- 二氧-1,2，3，4，4a，5，6，6a，6b，7，8，8a，9，10，12a, 12b, 13，14，14a, 14b- 二十氧 茜-4a-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)乙酰胺。
114.下式化合物29
115.權(quán)利要求114的化合物，進(jìn)一步定義為
116.權(quán)利要求114的化合物，進(jìn)一步定義為
117.下式化合物
118.權(quán)利要求117的化合物，其中R'是乙酰氧基。
119.權(quán)利要求117的化合物，其中R'是羥基。
120.權(quán)利要求119的化合物，進(jìn)一步定義為
121.權(quán)利要求120的化合物，進(jìn)一步定義為
122.下式化合物
123.權(quán)利要求122的化合物，進(jìn)一步定義為或其鹽、水合物、溶劑合物、互變異構(gòu)體或旋光異構(gòu)體。
124.權(quán)利要求123的化合物，進(jìn)一步定義為基本上無它的其它旋光異構(gòu)體。
125.根據(jù)權(quán)利要求1-77和82-112中任一項(xiàng)的化合物，其中化合物是可藥用鹽形式。
126.根據(jù)權(quán)利要求1-112中任一項(xiàng)的化合物，其中化合物不是鹽。
127.根據(jù)權(quán)利要求1_61、63、67、76和81-112中任一項(xiàng)的化合物，其中化合物是水合物。
128.根據(jù)權(quán)利要求1_61、63、67、76和81-112中任一項(xiàng)的化合物，其中化合物不是水合物。
129.根據(jù)權(quán)利要求1_61、63、67、76和81-112中任一項(xiàng)的化合物，其中化合物是溶劑合物。
130.根據(jù)權(quán)利要求1_61、63、67、76和81-112中任一項(xiàng)的化合物，其中化合物不是溶劑合物。
131.根據(jù)權(quán)利要求1-14中任一項(xiàng)的化合物，其中化合物是其酯。
132.權(quán)利要求131的化合物，其中酯來自化學(xué)式中羥基與生物素羧酸基的縮合反應(yīng)。
133.根據(jù)權(quán)利要求1-14中任一項(xiàng)的化合物，其中化合物不是其酯。
134.根據(jù)權(quán)利要求1_61、63、67、76和81-105中任一項(xiàng)的化合物，其中化合物作為立體 異構(gòu)體混合物存在。
135.根據(jù)權(quán)利要求1_61、63、67、76和81-105中任一項(xiàng)的化合物，其中化合物主要作為 一種旋光異構(gòu)體存在。
136.根據(jù)權(quán)利要求1_61、63、67、76和81-105中任一項(xiàng)的化合物，其中化合物主要作為 單一立體異構(gòu)體存在。
137.權(quán)利要求1-113中任一項(xiàng)的化合物，其中化合物對(duì)于抑制巨噬細(xì)胞中IFN-γ-誘 導(dǎo)的NO產(chǎn)生是有效的，此外其中化合物具有小于0. 2 μ M的IC5tl值。
138.藥物組合物，包含作為活性成分的根據(jù)權(quán)利要求1-113任一項(xiàng)的化合物和可藥用 載體。
139.權(quán)利要求138的藥物組合物，其中組合物適用于通過選自經(jīng)口、脂肪內(nèi)、動(dòng)脈內(nèi)、關(guān)節(jié)內(nèi)、顱內(nèi)、真皮內(nèi)、病灶內(nèi)、肌內(nèi)、鼻內(nèi)、眼內(nèi)、心包內(nèi)、腹膜內(nèi)、胸膜內(nèi)、前列腺內(nèi)、直腸 內(nèi)、鞘內(nèi)、氣管內(nèi)、瘤內(nèi)、臍內(nèi)、陰道內(nèi)、靜脈內(nèi)、囊泡內(nèi)、玻璃體內(nèi)、經(jīng)脂質(zhì)體、局部地、經(jīng)黏 膜、經(jīng)口、腸胃外、經(jīng)直腸、結(jié)膜下、皮下、舌下、經(jīng)局部、經(jīng)頰、經(jīng)皮、經(jīng)陰道、在乳劑內(nèi)、在脂 質(zhì)組合物內(nèi)、通過導(dǎo)管、通過灌洗、通過連續(xù)輸注、通過輸注、通過吸入、通過注射、通過局部 遞送、通過局部灌注、直接浸浴靶細(xì)胞或其任意組合的途徑施用。
140.權(quán)利要求139的組合物，其中組合物配制成用于經(jīng)口遞送。
141.權(quán)利要求140的組合物，其中組合物配制成硬膠囊或軟膠囊、片劑、糖漿劑、混懸 劑、扁囊劑或酏劑。
142.權(quán)利要求141的組合物，其中軟膠囊是明膠膠囊。
143.權(quán)利要求140的組合物，還包含保護(hù)涂層。
144.權(quán)利要求140的組合物，還包含延緩吸收的試劑。
145.權(quán)利要求140的組合物，還包含增強(qiáng)溶解度或分散性的試劑。
146.權(quán)利要求138的組合物，其中化合物分散于脂質(zhì)體、油和水乳劑或水和油乳劑。
147.治療方法，包括向受試者施用藥物有效量的權(quán)利要求1-113任一項(xiàng)的化合物。
148.權(quán)利要求147的方法，其中受試者是人。
149.權(quán)利要求147的方法，還包括鑒定需要治療的受試者。
150.治療受試者癌癥的方法，包括向受試者施用藥物有效量的根據(jù)權(quán)利要求1-113任 一項(xiàng)的化合物。
151.權(quán)利要求150的方法，其中癌癥是癌、肉瘤、淋巴瘤、白血病、黑素瘤、間皮瘤、多發(fā) 性骨髓瘤或精原細(xì)胞瘤。
152.權(quán)利要求150的方法，其中癌癥是膀胱、血液、骨、腦、乳腺、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、結(jié)腸、 子宮內(nèi)膜、食道、泌尿生殖道、頭、喉、肝、肺、頸、卵巢、胰腺、前列腺、脾、小腸、大腸、胃或睪丸癌癥。
153.權(quán)利要求150的方法，其中受試者是靈長(zhǎng)類動(dòng)物。
154.權(quán)利要求150的方法，其中受試者是人。
155.權(quán)利要求150的方法，還包括鑒定需要治療的受試者。
156.權(quán)利要求155的方法，其中受試者具有癌癥家族史或癌癥病歷。
157.權(quán)利要求150的方法，其中受試者具有癌癥的癥狀。
158.權(quán)利要求150的方法，其中化合物局部施用。
159. 田權(quán)利要求158的方法，其中化合物通過直接瘤內(nèi)注射或者注射入腫瘤脈管系統(tǒng)施
160.權(quán)利要求150的方法，其中化合物全身施用。
161. 田權(quán)利要求160的方法，其中化合物靜脈內(nèi)、動(dòng)脈內(nèi)、肌內(nèi)、腹膜內(nèi)、皮下或經(jīng)口施
162.權(quán)利要求150的方法，其中所述藥物有效量是0. l-1000mg/kgo
163.權(quán)利要求162的方法，其中藥物有效量每天一次劑量施用。
164.權(quán)利要求162的方法，其中藥物有效量每天兩次或多次劑量施用。
165.權(quán)利要求150的方法，其中在離體清除過程中化合物通過與腫瘤細(xì)胞接觸施用。
166.權(quán)利要求150的方法，其中方法包括a)誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞毒性；b)殺死腫瘤細(xì)胞；c)誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的凋亡d)誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的分化；或e)抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)。
167.權(quán)利要求166的方法，其中腫瘤細(xì)胞是白血病細(xì)胞。
168.權(quán)利要求166的方法，其中腫瘤細(xì)胞是膀胱癌細(xì)胞、乳腺癌細(xì)胞、肺癌細(xì)胞、結(jié)腸 癌細(xì)胞、前列腺癌細(xì)胞、肝癌細(xì)胞、胰癌細(xì)胞、胃癌細(xì)胞、睪丸癌細(xì)胞、腦癌細(xì)胞、卵巢癌細(xì) 胞、淋巴癌細(xì)胞、皮膚癌細(xì)胞、腦癌細(xì)胞、骨癌細(xì)胞或軟組織癌細(xì)胞。
169.權(quán)利要求150的方法，還包括選自施用藥物有效量的第二藥物、放射療法、基因療 法和手術(shù)的治療。
170.權(quán)利要求169的方法，還包括(1)在腫瘤細(xì)胞與第二藥物接觸之前使腫瘤細(xì)胞與 化合物接觸，(2)在腫瘤細(xì)胞與化合物接觸之前使腫瘤細(xì)胞與第二藥物接觸，或(3)同時(shí)使 腫瘤細(xì)胞與化合物和第二藥物接觸。
171.權(quán)利要求169的方法，其中所述第二藥物是抗生素、抗炎藥、抗腫瘤藥、抗增生藥、 抗病毒藥、免疫調(diào)節(jié)藥或免疫抑制藥。
172.權(quán)利要求169的方法，其中第二藥物是烷基化劑、雄激素受體調(diào)節(jié)劑、細(xì)胞骨架 破壞劑、雌激素受體調(diào)節(jié)劑、組蛋白-去乙酰化酶抑制劑、HMG-CoA還原酶抑制劑、異戊二 烯基-蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)移酶抑制劑、類視黃醇受體調(diào)節(jié)劑、拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑、或酪氨酸激酶抑制 劑。
173.權(quán)利要求169的方法，其中第二藥物是5-氮雜胞苷、5-氟尿嘧啶、9-順式-視黃 酸、放線菌素D、阿利維A酸、全反式視黃酸、安那霉素、阿西替尼、belinostat、貝伐單抗、蓓 薩羅丁、博舒替尼、白消安、卡培他濱、碳鉬、卡莫司汀、CD437、西地尼布、西妥昔單抗、苯丁 酸氮芥、順鉬、環(huán)磷酰胺、阿糖胞苷、達(dá)卡巴嗪、達(dá)沙替尼、柔紅霉素、地西他濱、多西他塞、多 拉司他汀-10、去氧氟尿苷、阿霉素、阿霉素、表阿霉素、埃羅替尼、表鬼白毒素、表鬼白毒素、 吉非替尼、吉西他濱、吉妥單抗奧唑米星、六甲密胺、伊達(dá)比星、異環(huán)磷酰胺、伊馬替尼、伊立 替康、異維甲酸、伊沙匹隆、拉帕替尼、LBH589、羅莫司丁、氮芥、美法侖、巰嘌呤、甲氨蝶呤、 絲裂霉素、米托蒽醌、MS-275、來那替尼、尼羅替尼、亞硝基脲、草酸鉬、紫杉醇、普卡霉素、丙 卡巴胼、司馬沙尼、司莫司汀、丁酸鈉、苯乙酸鈉、鏈脲佐菌素、辛二酰苯胺異羥肟酸、舒尼替 尼、他莫昔芬、替尼泊苷、塞替派、硫鳥嘌呤、拓?fù)涮婵怠RAIL、曲妥珠單抗、維甲酸、曲古抑 菌素A、丙戊酸、戊柔比星、凡德他尼、長(zhǎng)春堿、長(zhǎng)春新堿、長(zhǎng)春地辛或長(zhǎng)春瑞濱。
174.治療或預(yù)防受試者中具有炎性成分的疾病的方法，包括向受試者施用藥物有效量 的權(quán)利要求1-113中任一項(xiàng)的化合物。
175.權(quán)利要求174的方法，其中疾病是狼瘡或類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。
176.權(quán)利要求174的方法，其中疾病是炎癥性腸病。
177.權(quán)利要求176的方法，其中所述炎癥性腸病是克羅恩病或潰瘍性結(jié)腸炎。
178.權(quán)利要求174的方法，其中具有炎性成分的疾病是心血管病。
179.權(quán)利要求174的方法，其中具有炎性成分的疾病是糖尿病。
180.權(quán)利要求179的方法，其中糖尿病是1型糖尿病。
181.權(quán)利要求179的方法，其中糖尿病是2型糖尿病。
182.權(quán)利要求179的方法，其中方法還有效治療一種或多種糖尿病相關(guān)并發(fā)癥。
183.權(quán)利要求182的方法，其中并發(fā)癥選自肥胖、高血壓、動(dòng)脈粥樣硬化、冠心病、中 風(fēng)、外周血管病、高血壓、腎病、神經(jīng)病、肌壞死、視網(wǎng)膜病變和代謝綜合征(X綜合征)。
184.權(quán)利要求174的方法，其中具有炎性成分的疾病是代謝綜合征(X綜合征)。
185.權(quán)利要求174的方法，其中具有炎性成分的疾病是皮膚疾病。
186.權(quán)利要求185的方法，其中施用是局部或口服施用。
187.權(quán)利要求185的方法，其中皮膚疾病是銀屑病、痤瘡或特應(yīng)性皮炎。
188.治療或預(yù)防受試者中心血管病的方法，包括向受試者施用藥物有效量的權(quán)利要求 1-113任一項(xiàng)的化合物。
189.權(quán)利要求188的方法，其中心血管病是動(dòng)脈粥樣硬化、心肌病、先天性心臟病、充 血性心力衰竭、心肌炎、風(fēng)濕性心臟病、瓣膜病、冠狀動(dòng)脈病、心內(nèi)膜炎或心肌梗死。
190.權(quán)利要求188的方法，還包含施用藥物有效量的第二藥物。
191.權(quán)利要求190的方法，其中第二藥物是降膽固醇藥、降脂藥、鈣通道阻滯劑、降壓 藥或HMG-CoA還原酶抑制劑。
192.權(quán)利要求191的方法，其中第二藥物是氨氯地平、阿司匹林、依澤替米貝、非洛地 平、拉西地平、樂卡地平、尼卡地平、硝苯地平、尼莫地平、尼索地平或尼群地平。
193.權(quán)利要求191的方法，其中第二藥物是阿替洛爾、布新洛爾、卡維地洛、可樂定、多 沙唑嗪、吲哚拉明、拉貝洛爾、甲基多巴、美托洛爾、納多洛爾、氧烯洛爾、酚芐明、酚妥拉明、 吲哚洛爾、哌唑嗪、普萘洛爾、特拉唑嗪、噻嗎洛爾或妥拉唑啉。
194.權(quán)利要求190的方法，其中第二藥物是他汀類。
195.權(quán)利要求194的方法，其中他汀類是托伐他汀、西立伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、 美伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀、瑞舒伐他汀或辛伐他汀。
196.治療或預(yù)防受試者中神經(jīng)變性疾病的方法，包括向受試者施用藥物有效量的權(quán)利 要求1-113任一項(xiàng)的化合物。
197.權(quán)利要求196的方法，其中所述神經(jīng)變性疾病選自帕金森病、阿爾茨海默病、多發(fā) 性硬化(MQ、亨廷頓病和肌萎縮性側(cè)索硬化癥。
198.權(quán)利要求197的方法，其中所述神經(jīng)變性疾病是阿爾茨海默病。
199.權(quán)利要求197的方法，其中所述神經(jīng)變性疾病是MS。
200.權(quán)利要求199的方法，其中MS是原發(fā)進(jìn)展型、復(fù)發(fā)-緩和型、繼發(fā)進(jìn)展型或進(jìn)展復(fù) 發(fā)型。
201.權(quán)利要求199的方法，其中治療抑制受試者腦或脊髓中神經(jīng)元脫髓鞘。
202.權(quán)利要求201的方法，其中治療抑制炎癥性脫髓鞘。
203.權(quán)利要求199的方法，其中治療抑制受試者腦或脊髓中神經(jīng)元軸突橫斷。
204.權(quán)利要求199的方法，其中治療抑制受試者腦或脊髓中神經(jīng)突橫斷。
205.權(quán)利要求199的方法，其中治療抑制受試者腦或脊髓中神經(jīng)元凋亡。
206.權(quán)利要求199的方法，其中治療刺激受試者腦或脊髓中神經(jīng)元軸突的髓鞘再生。
207.權(quán)利要求199的方法，其中治療恢復(fù)MS發(fā)作后喪失的功能。
208.權(quán)利要求199的方法，其中治療預(yù)防新的MS發(fā)作。
209.權(quán)利要求199的方法，其中治療預(yù)防源于MS發(fā)作的殘疾。
210.權(quán)利要求199的方法，其中受試者是靈長(zhǎng)類動(dòng)物。
211.權(quán)利要求210的方法，其中靈長(zhǎng)類動(dòng)物是人。
212.治療或預(yù)防受試者中特征在于iNOS基因過表達(dá)的疾病的方法，包括向受試者施 用藥物有效量的根據(jù)權(quán)利要求1-113任一項(xiàng)的化合物。
213.抑制受試者細(xì)胞中IFN-γ-誘導(dǎo)的一氧化氮產(chǎn)生的方法，包括向所述受試者施用 藥物有效量的權(quán)利要求1-113任一項(xiàng)的化合物。
214.治療或預(yù)防受試者中特征在于C0X-2基因過表達(dá)的疾病的方法，包括向受試者施用藥物有效量的權(quán)利要求1-113任一項(xiàng)的化合物。
215.治療受試者中腎/腎臟疾病(RKD)的方法，包括向所述受試者施用藥物有效量的權(quán)利要求1-113任--項(xiàng)的化合物。
216.權(quán)利要求215的方法，其中RKD源自毒性損傷。
217.權(quán)利要求216的方法，其中毒性損傷源自顯像劑或藥物。
218.權(quán)利要求217的方法，其中藥物是化學(xué)治療劑。
219.權(quán)利要求215的方法，其中RKD源自缺血/再灌注損傷。
220.權(quán)利要求215的方法，其中RKD源自糖尿病或高血壓。
221.權(quán)利要求215的方法，其中RKD源自自身免疫病。
222.權(quán)利要求215的方法，其中RKD是慢性RKD。
223.權(quán)利要求215的方法，其中RKD是急性RKD。
224.權(quán)利要求215的方法，其中受試者已經(jīng)經(jīng)歷或者正在經(jīng)歷透析。
225.權(quán)利要求215的方法，其中受試者已經(jīng)經(jīng)歷腎移植或者是進(jìn)行腎移植的候選人。
226.權(quán)利要求215的方法，其中受試者是靈長(zhǎng)類動(dòng)物。
227.權(quán)利要求226的方法，其中靈長(zhǎng)類動(dòng)物是人。
228.權(quán)利要求215的方法，其中受試者是牛、馬、狗、貓、豬、小鼠、大鼠或豚鼠。
229.改善受試者中腎小球?yàn)V過率或肌酸酐清除率的方法，包括向受試者施用藥物有效量的權(quán)利要求1-113任一項(xiàng)的化合物。
230.制造下式目的化合物的方法
231.試劑盒，包含權(quán)利要求1-113任一項(xiàng)的化合物；和說明書，其包含選自下列的一種或一種以上形式的信息指示待施用化合物的疾病狀 態(tài)、化合物的儲(chǔ)存信息、劑量信息和關(guān)于如何施用化合物的說明。
232.根據(jù)權(quán)利要求231的試劑盒，其中試劑盒包含多次劑量形式的化合物。
233.制品，包含權(quán)利要求1-113任一項(xiàng)的化合物；和 包裝材料。
234.根據(jù)權(quán)利要求233的制品，其中包裝材料包含用于容納化合物的容器。
235.根據(jù)權(quán)利要求234的制品，其中容器包含標(biāo)簽，所述標(biāo)簽指示選自下列的一種或 多種信息待施用化合物針對(duì)的疾病狀態(tài)、化合物的儲(chǔ)存信息、劑量信息和/或關(guān)于如何施 用化合物的說明。
236.根據(jù)權(quán)利要求233的制品，其中制品包含多次劑量形式的化合物。
全文摘要
本發(fā)明提供，但不限于具有下式(I)的新的齊墩果酸衍生物其中變量如文中所定義。還提供包含此類化合物的制造的藥物組合物、試劑盒和制品、用于制造化合物的方法和中間體、以及使用化合物和組合物的方法。
文檔編號(hào)A61P35/00GK102066398SQ200980123243
公開日2011年5月18日 申請(qǐng)日期2009年4月20日 優(yōu)先權(quán)日2008年4月18日
發(fā)明者劉曉峰, 斯蒂芬·S·蘇克斯, 杰克·格雷納, 江昕, 麥琳·維斯尼克 申請(qǐng)人:里亞塔醫(yī)藥公司