專利名稱：具有x射線標志物顆粒和mr標志物的醫(yī)療器械的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)療器械。更具體地，本發(fā)明涉及可以通過磁共振體層攝影術(shù)檢測的 醫(yī)療器械。
背景技術(shù)：
WO 2007/000148A2公開了一種用于形成醫(yī)療器械的桿式主體，例如導(dǎo)管或者用于 導(dǎo)管的導(dǎo)絲。這種桿式主體包括一個或者更多個細絲和包封細絲的非鐵磁性基質(zhì)材料。由 產(chǎn)生MRT假象的顆粒形成的摻雜劑引入基質(zhì)材料中。
磁共振體層攝影術(shù)(MRT)或者磁共振成像的詳細說明可以參見網(wǎng)站http:/ en. wikipedia. org/wiki/MRT。
US 2003/0055449A1公開了一種氣囊導(dǎo)管，其中氣囊由包括鐵磁性或者順磁性材 料的聚合材料形成，使得其在磁共振檢查期間可見。
US 5，154，179公開了一種導(dǎo)管，該導(dǎo)管例如由擠壓的塑料軟管形成，鐵磁性顆粒 包含在塑料軟管的塑性材料中。該導(dǎo)管在磁共振體層攝影術(shù)中是可見的。此外，其暗示提供 一種具有不透X射線的材料的導(dǎo)管。優(yōu)選采用有色金屬材料來用作這些X射線的標志物。
DE 101 07 750 Al描述了一種導(dǎo)絲，適于磁共振體層攝影術(shù)。該導(dǎo)絲包括由金屬 前部形成的芯部。由不導(dǎo)電塑料形成的繩布置在外護套和芯部之間。該塑料通過玻璃纖維 或者碳纖維增強。然而，碳纖維是電導(dǎo)體，使得它們不能用于磁共振體層攝影術(shù)。
此外，通過EP 1 206 945 Al已知一種醫(yī)療設(shè)備，其具有順磁性金屬化合物和/或 順磁性金屬，使得它們在磁共振成像過程中可見。
WO 87/02893公開了一種用于磁共振成像的成像增強和光譜增強的多聚螯合物。 這些物質(zhì)包括不同的絡(luò)合物，其中金屬離子特別是釓離子被固定化。
在Daniel Morch于2005年在巴塞爾的演講論文〃用于神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的 更佳診斷和目標指向的放射性核素療法的新放射性標記磁共振活性生長抑制素類似物 (Neue， radioaktiv markierte Magnet-Resonanz-aktive Somatostatinanaloga zur besseren Diagnose und zielgerichteten Radionuklidtherapie von neuroendokrinen Tumoren)“的第1. 6. 1章節(jié)中描述了釓(III)絡(luò)合物的弛豫度。釓(III)離子附近的水分 子的順磁弛豫是核自旋和由未配對電子引起的磁共振成像設(shè)備的波動的局部磁場之間的 偶極-偶極相互作用的結(jié)果。順磁中心即釓(III)離子周圍的磁場隨著距離增大而消失。 這是為什么使質(zhì)子緊密靠近金屬離子是很關(guān)鍵的的原因。關(guān)于釓(III)絡(luò)合物，意味著水 分子被運輸?shù)浇饘匐x子的第一配位圈。這些“內(nèi)圈”H2O分子與環(huán)繞的水分子交換，并且通 過這種方式傳遞順磁效應(yīng)。
DE 100 40 381 Cl公開了具有殘留糖的氟烷基絡(luò)合物。這些絡(luò)合物可具有順磁金 屬離子，使得它們可以在磁共振成像中用作造影劑。這些金屬離子特別是原子數(shù)為21-29、 42、44和58-70的元素的二價和三價離子。合適的離子例如是鉻(III)、鐵(II)、鈷(II)、鎳[11]、銅(II)、鐠(III)、釹(III)、釤(III)和鐿(III)離子。釓(III)、鉺(III)、鏑(III)、鈥(III)、鉺(III)、鐵(III)和錳(III)離子由于它們的強的磁矩而是特別優(yōu)選的。
EP 1 818 054 Al公開了用于細胞標記的釓螯合物的應(yīng)用。
US 6，458，088B1描述了用于磁共振成像的導(dǎo)絲，該導(dǎo)絲包括玻璃主體。該玻璃主 體具有由聚合物材料制成的保護層，并且還可以具有纖維。導(dǎo)絲的遠端可以由金屬部分例 如鎳鈦諾形成。該金屬部分的長度應(yīng)該明顯短于磁共振場的波長。
WO 2005/120598A1公開了一種包括PEEK芯部的導(dǎo)管導(dǎo)絲。該芯部設(shè)有涂層。該 涂層設(shè)有造影劑。該造影劑是粒徑小于10 μ m的鐵粉。
WO 97/17622公開了一種包括不導(dǎo)電主體的醫(yī)療器械，該主體設(shè)有由導(dǎo)電材料制 成的超薄涂層，使得在磁共振體層攝影術(shù)中該醫(yī)療器械是可見的，不會不適當(dāng)?shù)赜绊憟D像。
WO 99/060920A和WO 2002/022186A每個公開了一種用于具有順磁粒子的醫(yī)療器 械的涂層，順磁離子絡(luò)合在該涂層中。順磁離子特別是釓。該涂層在MRT檢測期間可見。發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種醫(yī)療器械，該醫(yī)療器械可以插入到人體或者動物體 內(nèi)，并且其在MRT檢測中的使用是多功能的。
該目的通過包括根據(jù)權(quán)利要求1或者2的特征的醫(yī)療器械來實現(xiàn)。從屬權(quán)利要求 中顯示了有利的設(shè)計。
根據(jù)本發(fā)明的第一方面，提供一種可以插入人體或者動物體內(nèi)的醫(yī)療器械，該醫(yī) 療器械包括器械主體。該器械主體包括至少一個桿式主體，所述至少一個桿式主體具有差 的導(dǎo)電性，并且由基質(zhì)材料和非金屬細絲形成。所述醫(yī)療器械的特征在于所述桿式主體摻 雜有X射線標志物，并且所述醫(yī)療器械包括MR標志物。
通過提供X射線標志物和MR標志物，醫(yī)療器械可以在X射線檢測和MRT中看到。 可以通過使用具有合適的摻雜的桿式主體容易地實現(xiàn)將X射線標志物引入到醫(yī)療器械中。 這樣的桿式主體可以以有利的成本形成為具有不同摻雜劑的質(zhì)量體，并且具有標志物顆粒 的準確劑量。在形成醫(yī)療器械期間，可以通過采用具有X射線標志物的相應(yīng)桿式主體來確 保醫(yī)療器械在X射線檢測中可見。
根據(jù)第二方面，根據(jù)本發(fā)明的醫(yī)療器械設(shè)計用于插入人體或者動物體內(nèi)，所述器 械包括具有可與人體或者動物體接觸的表面的器械主體。器械主體的表面區(qū)域設(shè)有固定的 活性MR標志物。
活性MR標志物是與水或者脂肪分子中的質(zhì)子相互作用的標志物，且導(dǎo)致當(dāng)鄰近 標志物的質(zhì)子由于施加的磁場而經(jīng)歷誘導(dǎo)定向時，這些質(zhì)子更快弛豫。標志過程導(dǎo)致的弛 豫時間的降低導(dǎo)致更強的MRT信號，使得在由此形成的圖像中形成相應(yīng)高的對比度。
通過與摻雜標志物的至少一個桿式主體相關(guān)聯(lián)地使用器械主體的表面上的固定 的活性MR標志物，以簡單的方式結(jié)合了活性MR標志物在MRT中的高對比度和被動標志物 的廣泛的應(yīng)用領(lǐng)域。被動標志物可以設(shè)計用于X射線和MRT檢測。優(yōu)選地，醫(yī)療器械包括 不同方式摻雜的多個桿式主體。
在表面上設(shè)有活性MR標志物的醫(yī)療器械相對于用于MRT檢測中的序列具有非常 柔性的應(yīng)用領(lǐng)域，并且在具有不同序列的MRT檢測中均勻可見。
所述活性MR標志物包括選自如下組的元素或者元素組合或者這些元素的化合物釓、鈰、鐠、釹、钷、釤、銪、鋱、鏑、鈥、鉺、銩、鐿和镥。這些元素可以以離子的形式鍵合在 絡(luò)合物中。然而，它們也可以以鹽或者合金的形式出現(xiàn)。
特別優(yōu)選地，釓用作活性MR標志物。該元素優(yōu)選通過絡(luò)合特別是螯合而固定。
這些絡(luò)合物可以共價鍵合到器械主體的表面，或者嵌置在能夠膨脹的且形成在器 械主體的表面上的涂層中。
間隔物可以布置在絡(luò)合物和器械主體的表面之間，使得活性MR標志物布置成與 器械主體的表面間隔開。該措施確保了體液在標志物上并且圍繞標志物流動，并且大多數(shù) MR標志物與水和/或脂肪分子的質(zhì)子緊靠。
當(dāng)提供能夠膨脹并且包含MR標志物的涂層時，當(dāng)醫(yī)療器械插入人體或者動物體 中體液通過能夠膨脹的涂層吸收，使得水分子的質(zhì)子緊密結(jié)合到MR標志物，導(dǎo)致縮短弛豫 時間的相互作用。


下面將根據(jù)參照附圖的實施方式更詳細地描述本發(fā)明，附圖中
圖1示出了根據(jù)本發(fā)明的第一實施方式的導(dǎo)絲的截面圖2示出了根據(jù)本發(fā)明的另一實施方式的導(dǎo)絲的截面圖3示出了具有多個桿的測試設(shè)備，所述多個桿具有不同的標志物；
圖如至4f示出了通過MRT或者計算機斷層攝影由測試設(shè)備形成的圖像；
圖5示出了根據(jù)本發(fā)明又一實施方式的導(dǎo)絲的橫截面；
圖6示出了根據(jù)本發(fā)明又一實施方式的導(dǎo)絲的縱截面；
圖7a至7e示出了通過MRT或者計算機斷層攝影由另一測試設(shè)備形成的圖像。
具體實施方式
下文中將基于用于導(dǎo)管的導(dǎo)絲1示例性地描述本發(fā)明。導(dǎo)絲1由不會產(chǎn)生任何MRT 偽像的材料制成。這種材料例如是陶瓷或者塑料，例如PEEK、ΡΕΒΑΧ、ΡΕ、PP、PU、硅樹脂、聚 乳酸聚合物、聚芳酰胺或者記憶塑料。塑料特別由纖維增強。除了上述塑料，也可以將環(huán)氧 樹脂用作基質(zhì)材料。纖維是玻璃纖維或者陶瓷纖維，或者KevlarO纖維、滌綸(Dacron)、植 物基纖維(例如，絲、劍麻、大麻等)。不產(chǎn)生任何MRT偽像的材料必須不受導(dǎo)電部分的影 響。導(dǎo)電部分的長度應(yīng)該不大于15cm，優(yōu)選不大于IOcm或者5cm。這是為什么可以采用導(dǎo) 電纖維例如煤基或者碳基纖維或者導(dǎo)電絲的原因，如果這些部分足夠相互電絕緣。它們不 應(yīng)該由鐵磁性、順磁性、亞鐵磁性或者反鐵磁性的材料形成。
導(dǎo)絲是具有圓形截面的細長主體，直徑通常不大于2mm(例如0. 7mm)。在其表面2 上，活性MR標志物3固定在導(dǎo)絲上。
活性MR標志物是與包含質(zhì)子的介質(zhì)例如水或者脂肪分子以如下方式相互作用的 標志物使得它們在通過施加的磁場誘導(dǎo)定向后使得鄰近MR標志物的質(zhì)子更快弛豫。這樣 的MR標志物例如包括如下元素或者元素組合或者元素的化合物釓、鈰、鐠、釹、钷、釤、銪、 鋱、鏑、鈥、鉺、銩、鐿、镥。這些元素優(yōu)選通過絡(luò)合特別是通過螯合而固定。它們也可以出現(xiàn) 為鹽或者在合金中。
典型的螯合劑是EDTA(乙二胺四乙酸)、DTPA(二乙三胺五乙酸)和D0TA(1，4，7，10-四氯雜環(huán)十二烷-N，N'，N"，N"‘四乙酸)。
基本上，化學(xué)大分子(尤其是聚賴氨酸、樹狀聚合物)或者生物大分子(蛋白質(zhì)、 糖、特別是葡萄聚糖)是合適的絡(luò)合物。
在該示例性實施方式中，MR標志物是釓(III)螯合物，該螯合物通過共價鍵結(jié)合 到導(dǎo)絲1的表面2。優(yōu)選地，在螯合物和表面2之間提供間隔分子，使得MR標志物布置成與 表面2間隔開。例如，聚乙二醇適于用作間隔分子。
螯合物、間隔物和由聚合物形成的器械主體之間的共價鍵可以通過氨基、季銨、羥 基、羧基、巰基、硫酸鹽、锍、硫醇基、反應(yīng)氮族等(每個用于螯合劑和聚合物)實現(xiàn)。
導(dǎo)絲1用于將導(dǎo)管插入血管內(nèi)。在將導(dǎo)絲1插入血管期間，導(dǎo)絲1的表面2與血 管接觸。血流過MR標志物3并且在MR標志物3周圍流動，該標志物布置成與表面2間隔 開，使得水分子附接到MR標志物3的大部分。MR標志物與水分子相互作用，從而減小它們 的弛豫時間。在MRT檢測中，這些水分子產(chǎn)生高反差信號。這是為什么導(dǎo)絲在由MRT形成 的圖像中清晰可見的原因。固定在導(dǎo)絲1的表面2上的活性MR標志物3確保了所有已知 序列(例如Tl-加權(quán)，T2-加權(quán)，梯度回波序列等)的均勻反差。對于設(shè)有被動MR標志物 的傳統(tǒng)醫(yī)療器械(例如WO 2007/000148A2)，也可以通過MRT容易地檢測這些標志物，但是 這些被動MR標志物干擾場線，對于不同的序列干擾程度程度不同，這通常具有如下效果 對于某些序列，圖像或多或少地被干擾，使得其不能用于醫(yī)療檢測。這是為什么具有被動MR 標志物的醫(yī)療器械不能用于所有序列，或者被動MR標志物的濃度太高或太低分別使得對 于某些系列不再可見和導(dǎo)致覆蓋在周圍結(jié)構(gòu)上的過強信號的原因。
在表面上具有活性MR標志物的醫(yī)療器械例如上述導(dǎo)絲，與具有被動MR標志物的 器械相比，由于其他潛在物理效應(yīng)而在序列方面具有靈活得多的應(yīng)用領(lǐng)域，并且對于不同 序列在MRT檢測中也均勻可見。
圖2示出了根據(jù)本發(fā)明的器械的第二示例性實施方式，其也是包括表面2的導(dǎo)絲 1。導(dǎo)絲1的主體設(shè)計成與根據(jù)第一實施方式的導(dǎo)絲的主體類似。表面2具有能夠膨脹的 涂層4。這樣的能夠膨脹的涂層例如由聚乙烯吡咯烷酮(PVP)材料形成。這樣的具有膨脹 能力的涂層可以從BASF股份公司獲得，特別商品名是Colidone或者Collidone的。
活性MR標志物嵌置在具有膨脹能力的涂層中。例如，釓(III)螯合物用作MR標 志物。
當(dāng)浸在水的或者脂肪的環(huán)境中時，具有膨脹能力的涂層4吸收水分子或者脂肪分 子，使得水或者脂肪分子附著到活性MR標志物。MR標志物與水和脂肪分子中的質(zhì)子相互作 用，使得弛豫時間減小，并且它們在MRT檢測中可見。
該實施方式的導(dǎo)絲也可以通過任何序列在MRT中檢測。這是為什么該導(dǎo)絲相對于 MRT具有非常柔性的使用范圍的原因。
通常，活性MR標志物以元素或者自由形式是有毒的。然而，當(dāng)活性標志物結(jié)合在 絡(luò)合物中時，它們通常被人體和動物體很好地接受。在螯合物中結(jié)合常數(shù)越高，MR標志物 從絡(luò)合劑解離度越低，并且元素的MR標志物遷移到體液中的風(fēng)險越低。對于本發(fā)明，活性 MR標志物固定在相應(yīng)的醫(yī)療器械上，使得在檢測之后，它們與器械一起從人體或者動物體 移除。因此，中毒效應(yīng)的風(fēng)險最低。
上面已經(jīng)基于兩種導(dǎo)絲描述了本發(fā)明。但是，本發(fā)明不限于這些導(dǎo)絲。在本發(fā)明的范圍內(nèi)，可插入人體或動物體的任何器械根據(jù)本發(fā)明可以通過以如下方式將活性MR標 志物固定在器械主體的表面區(qū)域中來實現(xiàn)使得它們能夠與體介質(zhì)中的質(zhì)子相互作用。這 種器械例如是導(dǎo)管、支架或者植入物。器械主體優(yōu)選由不會產(chǎn)生任何MRT偽像或者僅形成 很小的偽像的材料形成，使得主要通過布置在表面區(qū)域中的活性MR標志物產(chǎn)生反差。這類 材料優(yōu)選是塑料，特別是玻璃纖維增強的塑料。它們也可以是陶瓷材料和由陶瓷和塑料形 成的復(fù)合材料。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，醫(yī)療器械具有MR和X射線標志物。優(yōu)選地，活性MR標志 物以如上所述的方式用作MR標志物。但是，也可以采用被動MR標志物。被動MR標志物是 順磁性、鐵磁性、亞鐵磁性和反鐵磁性金屬，金屬合金和金屬化合物。它們優(yōu)選以顆粒形式 嵌置在塑料基質(zhì)中。被動MR標志物優(yōu)選是下列金屬或者金屬化合物鈷(Co)、鎳(Ni)、鉬 (Mo)、鋯(Zr),It (Ti)、錳(Mn)、銣(Rb)、鋁(Al)、鈀(Pd)、鉬(Pt)、鉻(Cr)或者二氧化鉻 (CrO2)、特別是鐵(Fe)和鐵的氧化物爾⑷，F(xiàn)e2O3,狗304)。被動MR標志物的濃度選擇成使 得它們對于期望的序列可見，在至少一個MR序列中給予醫(yī)療器械良好的再現(xiàn)，但不會重疊 或者損害該過程中周圍身體組織的成像。但是，布置在表面上的活性MR標志物是優(yōu)選的， 因為它們可以以更靈活地多的方式使用。
但是，對于X射線標志物，采用下列金屬或者其他元素鋇(Ba)、鎢(W)、鉭(Ta)、 鋨(Os)、鐠(Pr)、鉬(Pt)、金(Au)和鉛(Pb)。這些元素可以以元素形式用作X射線標志物， 或者出現(xiàn)在化合物中，例如硫酸鋇。
通常，X射線標志物對MRT過程的成像幾乎沒有影響。在X射線檢測中，然而，例 如在計算機斷層攝影或者篩選中，它們很容易通過X射線檢測到。
一些標志物通常用作X射線和被動MR標志物兩者，其中成像功能取決于每個情況 下的濃度。如下面將更詳細描述的一樣，鐵在MRT和X射線檢測中產(chǎn)生圖像信號。然而，X 射線檢測所需的鐵的濃度是如此高，導(dǎo)致在MRT中圖像被干擾。以下述的濃度使用使可用 作X射線標志物和MR標志物兩者的標志物使得這些標志物不會干擾MRT或者X射線檢 測。通常，這些標志物的濃度被調(diào)節(jié)使得它們僅產(chǎn)生磁共振成像中的圖像信號，且在X射線 檢測期間幾乎不可見。這種情況與采用鉬的情況類似，但是這里效果上的區(qū)別在兩種成像 方法之間不是如此明顯。
X射線標志物由嵌置在桿式主體中的顆粒形成。該桿式主體是醫(yī)療器械的一部分， 該醫(yī)療器械可以包括多個可具有相同或者也具有不同標志物的這些桿式主體，所述標志物 包括被動MR標志物。這樣的桿式主體優(yōu)選設(shè)計成如W02007/000148A2中描述的一樣。對 于此，可參考該文獻。
桿式主體由包封非金屬細絲的基質(zhì)材料和各標志物的顆粒形成?；|(zhì)材料優(yōu)選是 塑料，例如環(huán)氧樹脂、PEEK、ΡΕΒΑΧ、ΡΕ、PP、PU、硅樹脂、聚丙醇酸聚合物。例如，細絲是玻璃 纖維、陶瓷纖維、滌綸(Dacron)、Kevlar0纖維、植物基纖維(例如，絲、劍麻、大麻等)。
桿式主體設(shè)計成具有差的導(dǎo)電性?；旧?，標志物顆?？删哂辛己玫膶?dǎo)電性(例 如鐵或者鉬顆粒)。但是，它們的濃度使得它們通過基質(zhì)材料相互絕緣，并且至少不會形成 長度大于15cm的電導(dǎo)體，優(yōu)選長度不大于IOcm或者5cm。
使用這樣的通常直徑為0. 1-0. 7mm優(yōu)選為0. 1-0. 3mm的桿式主體允許簡單地制造 醫(yī)療器械，這樣的醫(yī)療器械可以以簡單的方式如下所述地實現(xiàn)具有不同的標志物通過由具有不同的摻雜劑的桿式主體形成所述醫(yī)療器械。桿式主體也可以嵌置在用于形成醫(yī)療器 械的另一主要基質(zhì)中。它們也可以被編織以形成醫(yī)療器械。
包括至少一個X射線標志物和至少一個MR標志物的醫(yī)療器械因此可用于X射線 和MRT檢測，并且在每種情況下均清晰可見，不會由于兩個標志物中的一個對成像過程導(dǎo) 致任何干擾。
圖3示出了在不同的成像方法中用于測試不同的標志物的測試設(shè)備。該測試設(shè)備 包括布置在塑料板6上的五個測試桿5。這些測試桿由雙組份環(huán)氧樹脂形成。其中一個測 試桿5/1只包括環(huán)氧樹脂。兩個測試桿5/2和5/3摻雜有鎢粉，另兩個測試桿5/4和5/5 摻雜有鐵粉。鐵粉由Roth公司出售，商品名為Eisenrothipuran，商品號為3718. 1。其純 度為至少99. 5%。粒徑在4-6 μ m的范圍內(nèi)。鎢粉為來自Merck KGaA公司的鎢細粉99+， 商品號位1. 12406.0100。其純度為至少99.0%。粒徑小于20μπι。鎢粉是順磁性的。測 試桿5/2包括10重量％的鎢粉。測試桿5/3包括1重量％的鎢粉。測試桿5/4包括10重 量％的鐵粉。測試桿5/5包括1重量％的鐵粉。
該測試設(shè)備布置在槽(裝有37°C的水)中，使得厚度為至少5mm的水層在測試設(shè) 備下面，厚度為至少25mm的水層在測試設(shè)備的上面。
該測試設(shè)備經(jīng)歷MRT過程，分別為Tl-加權(quán)序列(圖4a，4b)，梯度回波EPI序列 (圖4d)，T2-加權(quán)序列(圖4e)和梯度回波序列(圖4f)。此外，該測試設(shè)備經(jīng)歷X射線檢 測(CT)(圖 k)。
這些附圖清楚示出了鐵顆粒(即使具有較低濃度)是MRT過程中的主要偽像的原 因，該偽像對于含鐵區(qū)域附近的圖像具有干擾沖擊，使得其對分析無用。對于通過梯度回波 序列(圖4f)的MRT檢測尤其如此。
然而，原子序數(shù)遠大于鐵的鎢幾乎在MRT檢測中看不到，因為測試桿5/2和5/3相 比于完全沒有摻雜的測試桿5/1沒有產(chǎn)生更高的反差。具有10重量％的鎢粉的測試桿5/2 在X射線檢測(圖4c)中可以很好地看見。具有很低的鎢粉摻雜量的測試桿5/3也可以在 X射線檢測中看見。
基本上，可以說X射線標志物的元素一般具有比MR標志物的元素更高的原子序 數(shù)，其中也存在重疊區(qū)域。除了鉬(原子序數(shù)78)作為例外，優(yōu)選的被動MR標志物的原子 序數(shù)不大于46 (鈀)。然而，優(yōu)選的X射線標志物的原子序數(shù)至少為56 (鋇)。
這導(dǎo)致實現(xiàn)了一種可以在MRT和CT檢測中可見但不會對圖像產(chǎn)生任何干擾的醫(yī) 療器械。
圖5示出了根據(jù)本發(fā)明的醫(yī)療器械的另一示例，該醫(yī)療器械為導(dǎo)絲1。該導(dǎo)絲1包 括七個桿式主體7、8。中心桿式主體7布置在導(dǎo)絲1的中心。六個徑向桿式主體8圍繞中 心桿式主體7布置，每個主體8彼此等距間隔開。所有桿式主體7、8嵌置在保護基質(zhì)9中。 保護基質(zhì)9的表面限定了導(dǎo)絲1的表面。
如上所述，桿式主體7、8由包含非金屬細絲的基質(zhì)材料形成。上面對桿式主體的 描述也適用于這里的桿式主體7、8，除了另有指明。
中心桿式主體7的直徑大于徑向桿式主體8的直徑。這導(dǎo)致中心桿式主體7的剛 度大于徑向桿式主體8。由于中心桿式主體7布置在導(dǎo)絲1的中心，其更大的剛度比布置 在醫(yī)療器械的彎曲線上的徑向桿式主體8對整個醫(yī)療器械的抗彎剛度具有更小的影響。徑向桿式主體8具有更大的柔性，這是為什么它們也不會嚴重影響醫(yī)療器械的彎曲剛度的原 因。因此，獲得了具有合適的柔性的醫(yī)療器械。
圖5所示的實施方式是非常有利的，因為其導(dǎo)致具有高的強度和柔性的非常薄的 導(dǎo)絲，并且由于徑向桿式主體8的徑向布置，導(dǎo)絲1具有高的扭轉(zhuǎn)剛度。
此外，該醫(yī)療器械的強度和柔性可以通過不同數(shù)量的桿式主體來改變，也可以通 過改變的布置來改變，例如不設(shè)置中心桿式主體。該導(dǎo)絲的柔性是基本特征，分別適于不同 的應(yīng)用。該導(dǎo)絲的柔性可以通過改變中心桿式主體和/或的徑向桿式主體的直徑來改變， 也可以通過改變保護基質(zhì)的成分來改變。為了使得醫(yī)療器械具有所需的強度和柔性，可以 使得所有的桿式主體被保護基質(zhì)完全包封。
徑向桿式主體8可以平行于中心桿式主體7延伸。但是，它們也可以布置成圍繞 中心桿式主體7的螺旋結(jié)構(gòu)。
中心桿式主體的直徑為0. 1-0. 4mm，優(yōu)選為大致0. 2-0. 3mm。例如，中心桿式主體 摻雜鎢納米顆粒(粒徑大致為40-50mm)。
鎢顆粒相對于桿式主體的基質(zhì)材料的量為大約50重量％。在該實施方式中，環(huán)氧 樹脂添加了剩余50重量％。該桿式主體還包括玻璃纖維。
已經(jīng)顯示，在制造期間桿式主體所具有的鎢納米顆粒對于環(huán)氧樹脂的流動性具有 有利的影響。未摻雜的桿式主體添加微粉硅膠的情況下被擠壓，以改進流動性。在使用鎢 顆粒的情況下，添加這樣的微粉硅膠到環(huán)氧樹脂不是必要的。已經(jīng)顯示，顆粒越小，環(huán)氧樹 脂的粘性越好。
在鎢顆粒含量較高情況下，可以用作X射線和MR標志物。鎢顆粒相對于基質(zhì)材 料的重量比例應(yīng)該為至少1 2至2 1。鎢顆粒含量越高，它們作為MR標志物的效果越 好。作為MR標志物的效果也取決于桿式主體的尺寸，因此取決于鎢顆粒的絕對量和鎢顆粒 的粒徑。如上基于圖如，4b和圖4d-4f所述的，粒徑從幾微米到大約20 μ m的鎢顆?；?不適合作為MR標志物。鎢顆粒越小，它們作為MR標志物的效果越強。已經(jīng)顯示，鎢顆粒相 對于基質(zhì)材料的重量比例可以上調(diào)至21至31的范圍。
徑向桿式主體8的直徑為0. 1-0. 25mm，優(yōu)選為0. 15-0. 20mm。在本實施方式中，僅 其中一個徑向桿式主體8摻雜!^e3O4顆粒。顆粒的粒徑為大約40-50nm。顆粒的尺寸應(yīng)該不 大于lOOnm，優(yōu)選不大于60nm。在摻雜的徑向桿式主體8中，一份按重量計的!^e3O4顆粒對 應(yīng)于大約10-30優(yōu)選20-25份按重量計的基質(zhì)材料，該基質(zhì)材料優(yōu)選也為環(huán)氧樹脂。！^e3O4 顆粒是被動MR標志物。
在本發(fā)明的范圍內(nèi)，桿式主體當(dāng)然可以以其他被動標志物、以其他濃度和其他粒 徑摻雜。也可以提供多于兩個的具有標志物的桿式主體，優(yōu)選具有不同標志物。桿式主體 的數(shù)量、布置和直徑也可以改變。
也可以在一個桿式主體中提供多個不同的標志物。
在本發(fā)明的范圍內(nèi)，可以在導(dǎo)絲的表面上提供如上所述的具有活性MR標志物的其中一種涂層。
保護基質(zhì)9是熱塑性彈性體，優(yōu)選為聚氨酯，特別是Tecof lex 或Mediprene 。
Mediprene 是主要用于醫(yī)療用途的熱塑性彈性體。Mediprene由瑞典的 VTCElastoteknik AB 公司提供。Mediprene 應(yīng)理解成是指 Mediprene T034007，由SEBS (苯乙烯-乙烯-丁二烯-苯乙烯嵌段共聚物)制成的熱塑性彈性體。
圖5所示的醫(yī)療器械優(yōu)選通過共擠桿式主體和保護基質(zhì)制造。
具有不同摻雜劑的桿式主體的使用不限于導(dǎo)絲。具有不同摻雜劑的桿式主體可以 用于其它醫(yī)療器械，例如導(dǎo)管、支架或者植入物。
優(yōu)選地，根據(jù)上述實施方式之一所述的導(dǎo)絲1具有柔性尖端(圖6)。柔性尖端10 由軸向尼龍線11和聚氨酯主體形成。該柔性尖端10通過逐步涂覆尼龍線形成，使得柔性 尖端10可以形成為鈍的尖端。柔性尖端通過膠接與導(dǎo)絲1的前表面連接。優(yōu)選地，柔性尖 端10摻雜有如上描述的其中一種被動摻雜劑和/或涂覆有活性標志物。
導(dǎo)絲1的前表面和尖端10的相應(yīng)接觸面優(yōu)選被研磨成錐形，使得導(dǎo)絲1和柔性尖 端10之間的接觸區(qū)域擴大。
也可以通過加熱兩個接觸面來將柔性尖端10與導(dǎo)絲1連接。也可以用化學(xué)溶劑 (例如溶液級聚氨酯中)溶解柔性尖端10并通過這種方式將其與導(dǎo)絲1連接。如果聚氨 酯用作柔性尖端10的材料，合適的溶劑例如是THF。取代聚氨酯，環(huán)氧樹脂、PEEK、PEBAX、 ΡΕ、ΡΡ、硅樹脂、聚丙醇酸或者Mediprene 也可用作用于柔性尖端10的材料。軸向聚合物 線也可以由其他材料形成，例如PEEK、PEBAX、PE、PP、硅樹脂、聚丙醇酸。柔性尖端也可以實 現(xiàn)為不具有軸向線。
尼龍線優(yōu)選摻雜有標志物。其可以摻雜與柔性尖端的其他部分材料的標志物不同 的標志物。在沒有絲線的情況下，用于柔性尖端的材料可以摻雜標志物。
圖7a_7e示出了通過MRT或者X射線斷層攝影法在另一測試設(shè)備上形成的圖像。
通過該測試設(shè)備，一方面桿式主體，另一方面水中的導(dǎo)絲，均被檢測。
桿式主體基本上由具有玻璃纖維的環(huán)氧樹脂形成。下列不同的桿式主體被檢測
(F)直徑0. 17mm ；沒有摻雜
(G)直徑0. 17mm ；摻雜!^e3O4納米顆粒；摻雜劑和環(huán)氧樹脂之間的重量比為1 20
(H)直徑0. 27mm ；摻雜鎢納米顆粒；摻雜劑和環(huán)氧樹脂之間的重量比為1 1
(J)直徑0. 27mm ；摻雜鎢納米顆粒；摻雜劑和環(huán)氧樹脂之間的重量比為2 1
被檢測的導(dǎo)絲1基本上具有如圖5所示的結(jié)構(gòu)，已經(jīng)參照圖5進行了描述，其 中，中心桿式主體7的直徑為0. 27mm并且摻雜有鎢納米顆粒。徑向桿式主體8的直徑為 0.17mm。五個徑向桿式主體8未摻雜。其中一個徑向桿式主體8摻雜!^e3O4納米顆粒。
下列導(dǎo)絲被檢測
(K)由聚氨酯形成保護基質(zhì)；中心桿式主體的鎢納米顆粒的摻雜量相對于環(huán)氧樹 脂的重量比為1 1，徑向桿式主體8摻雜!^e3O4，摻雜劑與環(huán)氧樹脂的重量比為1 20;
(L)由Mediprene 形成保護基質(zhì)；中心桿式主體的鎢納米顆粒的摻雜量相對于環(huán) 氧樹脂的重量比為2 1，徑向桿式主體8摻雜!^e3O4，摻雜劑與環(huán)氧樹脂的重量比為1 20。
圖7a示出了 Tl加權(quán)MRT序列，圖7b示出了 T2加權(quán)MRT序列，圖7c示出了 MRT 梯度回波序列，圖7d示出了 MRT血管造影TOF序列。圖7e示出了桿式主體和導(dǎo)絲的計算 機斷層分析圖。
未摻雜的桿式主體F在任何圖中幾乎都看不到。由于在測試設(shè)備中水的移動，在 MRT中可以看到局部對比度很低的軌跡。
摻雜!^e3O4的徑向桿式主體在MRT過程中可見，具有不同的對比度。在MRT梯度回波序列和MRT血管造影TOF序列中，對比度較高，在Tl-加權(quán)和T2-加權(quán)這兩個序列中，對比 度較低。摻雜有鎢納米顆粒的桿式主體H具有類似的MRT結(jié)果，其兩個Tl-加權(quán)和T2-加 權(quán)MRT序列的對比度好于桿式主體G。此外，桿式主體H甚至在計算機斷層攝影(X射線檢 測)中產(chǎn)生良好的對比度。
這樣的摻雜鎢納米顆粒(粒徑小于IOOnm優(yōu)選小于60nm)的桿式主體代表本發(fā)明 的獨立的獨特思想，因為在醫(yī)療器械中使用這樣的桿式主體，醫(yī)療器械本身在X射線和MRT 檢測中可視化。采用其他標志物，可以部分實現(xiàn)更好的對比度，從而與其他標志物組合是有 用的，但是不是絕對必要的。鎢納米顆粒也具有如下優(yōu)點它們以在桿式主體中的預(yù)定濃度 在X射線和MR檢測中均產(chǎn)生良好的反差。基本上，鐵顆粒也適于在X射線和MR檢測中均 形成反差。但是，對于鐵顆粒，問題在于它們產(chǎn)生具有更高濃度的更大偽像，這是在更大的 周圍區(qū)域嚴重干擾圖像的原因。對于適于MRT的低濃度，鐵顆粒在X射線檢測中不可見。
此外，從圖7a_7d可以看出，摻雜的桿式主體和包含該摻雜的桿式主體的導(dǎo)絲都 可以在測試的MRT序列中清晰可見。
附圖標記列表
1導(dǎo)絲
2表面
3MR標志物
4能夠膨脹的涂層
5測試桿
6塑料板
7中心桿式主體
8徑向桿式主體
9保護基質(zhì)
10柔性尖端
11尼龍線
12聚氨酯主體
權(quán)利要求
1.一種可插入在人體或者動物體中的醫(yī)療器械，所述醫(yī)療器械包括器械主體，所述器 械主體包括至少一個桿式主體，所述至少一個桿式主體具有差的導(dǎo)電性，并且由基質(zhì)材料 和非金屬細絲形成，其特征在于所述桿式主體摻雜有X射線標志物顆粒，并且所述醫(yī)療器械包括MR標志物。
2.特別根據(jù)權(quán)利要求1所述的醫(yī)療器械，該醫(yī)療器械可以插入在人體或者動物體中， 所述醫(yī)療器械包括器械主體，所述器械主體包括至少一個桿式主體，所述至少一個桿式主 體具有差的導(dǎo)電性，并且由基質(zhì)材料和非金屬細絲形成，所述桿式主體摻雜有X射線標志 物和/或MR標志物，其特征在于所述器械主體在表面區(qū)域中設(shè)有固定的活性MR標志物。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的醫(yī)療器械，其特征在于所述桿式主體的直徑為0. 1-0. 7mm，優(yōu)選為0. 1-0. 3mm。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項所述的醫(yī)療器械，其特征在于所述桿式主體摻雜有鎢顆粒，所述鎢顆粒以相對于所述桿式主體的基質(zhì)材料至少50 重量％的比例包含在所述桿式主體中，使得所述鎢顆粒形成MR標志物和X射線標志物。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一項所述的醫(yī)療器械，其特征在于所述醫(yī)療器械包括至少一個額外的桿式主體，所述至少一個額外的桿式主體摻雜有額 外的標志物特別是被動MR標志物。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5中任一項所述的醫(yī)療器械，其特征在于所述至少一個桿式主體摻雜有至少兩種不同的標志物。
7.根據(jù)權(quán)利要求2-6中任一項所述的醫(yī)療器械，其特征在于所述活性MR標志物通過絡(luò)合物的形式優(yōu)選通過螯合物的形式固定在所述表面區(qū)域 中，所述絡(luò)合物優(yōu)選共價結(jié)合到所述器械主體，或者嵌置在能夠膨脹的涂層中，并形成在所 述器械主體的表面上，所述活性MR標志物包括選自如下組的元素或者元素的組合或者這 些元素的化合物軋、鈰、鐠、釹、钷、釤、銪、鋱、鏑、鈥、鉺、銩、鐿、镥。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-7中任一項所述的醫(yī)療器械，其特征在于，所述醫(yī)療器械不具有細 長的導(dǎo)電部分，并且由非鐵磁性材料形成。
9.根據(jù)權(quán)利要求1-8中任一項所述的醫(yī)療器械，其特征在于，所述X射線標志物如下 元素中的一種或者多種或者具有如下元素中的一種或多種的化合物鋇(Ba)、鎢(W)、鉭 (Ta)、鋨(Os)、鐠(Pr)、鉬(Pt)、金(Au)和鉛(Pb)。
10.根據(jù)權(quán)利要求1-9中任一項所述的醫(yī)療器械，其特征在于，所述MR標志物是被動 MR標志物，并且由順磁性、鐵磁性、亞鐵磁性和抗鐵磁性的金屬、金屬合金或者金屬化合物 形成。
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的醫(yī)療器械，其特征在于，所述被動MR標志物包括具有選自 下列元素的金屬、金屬合金或者金屬化合物鈷(Co)、鎳(Ni)、鉬(Mo)、鋯(&)、鈦(Ti)、錳 (Mn)、銣(Rb)、鋁(Al)、鈀(Pd)、鉬(Pt)、鉻(Cr)或鐵(Fe)。
12.根據(jù)權(quán)利要求1-11中任一項所述的醫(yī)療器械，其特征在于，所述醫(yī)療器械包括多 個MR標志物，所述MR標志物被優(yōu)化用于不同的序列，例如Tl-加權(quán)序列、T2-加權(quán)序列或 者梯度回波序列。
13.根據(jù)權(quán)利要求1-12中任一項所述的醫(yī)療器械，其特征在于，所述器械主體是通過共擠保護基質(zhì)和一個或者多個桿式主體而形成的主體，所述保護基質(zhì)由熱塑性彈性體形 成。
14.根據(jù)權(quán)利要求1-13中任一項所述的醫(yī)療器械，其特征在于，所述醫(yī)療器械是導(dǎo)管、 用于導(dǎo)管的導(dǎo)絲、支架或者植入物。
15.一種檢測人體或者動物體中的醫(yī)療器械的方法，其中，將根據(jù)權(quán)利要求1-14中任 一項所述的醫(yī)療器械插入到人體和動物體中，并且通過磁共振斷層攝影術(shù)或者X射線斷層 攝影術(shù)來檢測所述醫(yī)療器械。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種可插入在人體或者動物體中的醫(yī)療器械，所述醫(yī)療器械包括器械主體，所述器械主體包括具有差的導(dǎo)電性的至少一個桿式主體，所述至少一個桿式主體由基質(zhì)材料和非金屬細絲形成。所述醫(yī)療器械的特征在于所述桿式主體摻雜有X射線標志物顆粒，并且所述醫(yī)療器械包括MR標志物，或者特征在于，所述器械主體包括在表面區(qū)域中固定的活性MR標志物。
文檔編號A61L27/50GK102036695SQ200980118695
公開日2011年4月27日 申請日期2009年5月25日 優(yōu)先權(quán)日2008年5月23日
發(fā)明者克勞斯·迪林, 約阿希姆·菲弗 申請人:馬威斯科技股份有限公司