專利名稱：用于治療早泄的藥物組合物的制作方法
用于治療早泄的藥物組合物發(fā)明領(lǐng)域
本發(fā)明涉及用于治療早泄的藥物組合物，其包含作為活性成分的氯米帕明或可藥 用鹽、舍曲林或可藥用鹽和氟西汀或可藥用鹽。
發(fā)明背景
早泄(PE)，也稱為快速射精，定義為在插入之前、期間或之后不久和在患者(或伴 侶)希望射精之前，男性響應(yīng)最小刺激而持續(xù)或反復(fù)射精的事件。早泄主要是由于心理因 素引起的。其具有遺傳特性，神經(jīng)元或其它網(wǎng)絡(luò)的異常也可以引起早泄。早泄是一種相當(dāng) 常見的性功能障礙，1/3的男性患有早泄。
根據(jù)WHO，早泄被定量地定義為陰道內(nèi)射精潛伏期(IELT)為60秒或更短。眾所周 知射精延遲涉及5HT2c的活化，而快速射精與5HTla有關(guān)。據(jù)推斷低水平的5HT (5-羥色胺) 神經(jīng)傳遞、5HT2c受體的機(jī)能減退或5HTla的機(jī)能亢進(jìn)都會(huì)導(dǎo)致早泄。其還可與其它因素有 關(guān)，所述因素包含神經(jīng)系統(tǒng)的超敏反應(yīng)、陰莖敏感性、體細(xì)胞易損性、5-羥色胺調(diào)控系統(tǒng)的 阻遏作用等(美國(guó)公開 No. 2007-0043030 ;Trends in Neuroscience, 2007, (30) :79-84)。
早泄是男性性功能障礙的最常見癥狀，但還沒(méi)有對(duì)其進(jìn)行充分的研究。Masters和 Johnson在1970宣布早泄可以容易地通過(guò)行為療法治療(fixed)的研究是熟知理論，認(rèn)為 早泄的原因類似于陽(yáng)痿或性欲降低。然而，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)行為療法具有局限性，早泄的藥物治療 在20世紀(jì)90年代引起關(guān)注。
在藥物治療早泄的早期，使用氯米帕明(Anafranil )，其為一種代表性的三環(huán)抗 抑郁藥(TCA)。據(jù)報(bào)道射精潛伏期(ejaculation latency)受每天口服25mg或50mg劑量 的氯米帕明的用藥治療的影響(J Clin Psychiatry. 1995, (56) :402-407)。另外，據(jù)報(bào)道 當(dāng)向平均年齡44歲的早泄患者施用50mg氯米帕明時(shí)，盡管延遲了射精，但是顯示出一些副 作用，包括便秘、口干、惡心、困倦、頭痛和眩暈等(The Journal of Urology, 1998, (159) 425-427)。出現(xiàn)這些副作用是因?yàn)槁让着撩鞑粌H影響5-羥色胺，而且還影響其它神經(jīng)遞 質(zhì)。
對(duì)于上述問(wèn)題，研究人員開始關(guān)注選擇性5-羥色胺重?cái)z取抑制劑(SSRI)來(lái)治療 早泄。一種代表性的SSRi舍曲林(Zoloft )被用于治療早泄。據(jù)報(bào)道當(dāng)向早泄患者每天 施用50mg至200mg舍曲林時(shí)，雖然延遲了射精，但是也出現(xiàn)了包括惡心、嘔吐等的副作用， 這些副作用導(dǎo)致降低了該藥物的功效(The Journal of Urology, 1998, (159) :1935-1938; 美國(guó)專利No. 4940731)。
在其它SSRi中，施用已知作為抗抑郁藥的氟西汀(Prozac )來(lái)治療早泄。美國(guó)專 利No. 5151448描述了向患有早泄的患者施用氟西汀。而且，如在The Journal of Urology, 1998，(159) :425-427中所報(bào)道的向早泄患者施用40mg氟西汀，但是射精延遲作用弱。此 外，還報(bào)道了包括困倦、口干、惡心、嘔吐等在內(nèi)的副作用。當(dāng)向早泄患者施用氟西汀時(shí)，如 在The Journal of Urology, 2003, (170) :164-165中所顯示的，出現(xiàn)了諸如惡心、頭痛和失 眠的副作用。因此，氟西汀不能成功地用于治療早泄。
美國(guó)專利No. 64951M描述了 一種包含氯米帕明的快速釋放藥物制劑，當(dāng)需 要時(shí)其可以方便地施用，但是沒(méi)有提出對(duì)于上述副作用的具體解決方案。美國(guó)公開 No. 2007-0043030也描述了一種用于肺部吸入的包含氯米帕明的組合物，以實(shí)現(xiàn)快速治療 作用和減少副作用。然而，沒(méi)有顯示出藥物治療作用和減少副作用的具體結(jié)果。此外，沒(méi)有 提出不同的抗抑郁藥或其它治療劑的聯(lián)合性組合物。
因此，相關(guān)行業(yè)需要用于治療早泄的新治療劑，其具有有效且優(yōu)異的治療作用，并 具有減少的諸如惡心、嘔吐、困倦、鎮(zhèn)靜作用、喚醒作用和體重減輕等的副作用。發(fā)明內(nèi)容
因此，本發(fā)明的一個(gè)目的是提供一種用于治療早泄的藥物組合物。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供一種治療早泄的方法。
根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)方面，提供了一種用于治療早泄的藥物組合物，其包含作為活 性成分的氯米帕明或其可藥用鹽、舍曲林或其可藥用鹽和氟西汀或其可藥用鹽。
根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)方面，提供了一種治療早泄的方法，包括向需要治療早泄的 對(duì)象施用包含作為活性成分的氯米帕明或其可藥用鹽、舍曲林或其可藥用鹽和氟西汀或其 可藥用鹽的組合物。


結(jié)合本發(fā)明的以下描述和附圖，本發(fā)明的上述和其它目的和特征將變得明顯，所 述附圖分別表明
圖1 根據(jù)實(shí)施例2的射精潛伏期的變化；和
圖2 根據(jù)實(shí)施例3的體重的變化。
發(fā)明詳述
現(xiàn)將參考本發(fā)明的示例性實(shí)施方案更全面地描述本發(fā)明的藥物組合物。
本發(fā)明人努力開發(fā)了一種用于治療早泄的藥物組合物，并發(fā)現(xiàn)口服施用氯米帕 明、舍曲林和氟西汀的混合物顯著地治療早泄并減少副作用。
更特別地，本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)當(dāng)施用氯米帕明、舍曲林和氟西汀的混合物時(shí)，藥物吸收 通過(guò)藥物相互作用而增加。
本文使用的術(shù)語(yǔ)“氯米帕明”、“舍曲林”和“氟西汀”意指其各自的游離堿形式。氯 米帕明、舍曲林或氟西汀的“可藥用鹽”指劑量中的無(wú)毒性鹽，包含常規(guī)鹽如無(wú)機(jī)酸鹽、有機(jī) 酸鹽或無(wú)毒性鹽。
這樣的無(wú)機(jī)酸的實(shí)例包括但不限于鹽酸、硝酸、磷酸、硫酸、氫溴酸、氫碘酸、亞硝 酸和亞磷酸。所述有機(jī)酸的實(shí)例包括乙酸、乳酸、檸檬酸、蘋果酸、琥珀酸、富馬酸、馬來(lái)酸、 酒石酸、苯甲酸、鄰苯二甲酸、葡糖酸、糖精酸、甲磺酸、乙二磺酸、脂肪族單羧酸酯/鹽和二 羧酸酯/鹽、苯基取代的鏈烷酸酯/鹽、羥基鏈烷酸酯/鹽和鏈烷二酸酯/鹽、芳香酸及脂 肪族和芳香族磺酸。優(yōu)選的有機(jī)酸是鹽酸(鹽酸鹽)。
所述無(wú)毒性鹽包括但不限于硫酸鹽、焦亞硫酸鹽、硫酸氫鹽、亞硫酸鹽、亞硫酸氫 鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、磷酸氫鹽、磷酸二氫鹽、偏磷酸鹽、焦磷酸鹽氯化物、溴化物、碘化物、氟 化物、乙酸鹽、丙酸鹽、癸酸鹽、辛酸鹽、丙烯酸鹽、甲酸鹽、異丁酸鹽、癸酸鹽、庚酸鹽、丙炔酸鹽(propiolate)、草酸鹽、丙二酸鹽、琥珀酸鹽、辛二酸鹽、癸二酸鹽、富馬酸鹽、馬來(lái)酸 鹽、丁烯-1，4- 二酸鹽、己烷-1，6- 二酸鹽、苯甲酸鹽、氯代苯甲酸鹽、甲基苯甲酸鹽、二硝 基苯甲酸鹽、羥基苯甲酸鹽、甲氧基苯甲酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、對(duì)苯二甲酸鹽、苯磺酸鹽、甲 苯磺酸鹽、氯苯磺酸鹽、二甲苯磺酸鹽、苯乙酸鹽、苯基丙酸鹽、苯基丁酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸 鹽、β-羥基丁酸鹽、羥乙酸鹽、蘋果酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽、丙磺酸鹽、萘-ι-磺酸鹽、 萘-2-磺酸鹽和扁桃酸鹽。
本發(fā)明提供了一種用于治療早泄的藥物組合物，其包含作為活性成分的氯米帕明 或其可藥用鹽、舍曲林或其可藥用鹽和氟西汀或其可藥用鹽。
在所述藥物組合物中，所包含的氯米帕明或其可藥用鹽、舍曲林或其可藥用鹽和 氟西汀或其可藥用鹽的重量比優(yōu)選為約1 1 2 0.5 1。
根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)方面，提供了一種用于治療早泄的藥物組合物，其包含作為用 于人的有效日劑量的0. 7 75. Omg的氯米帕明、1. 1 113. Omg的舍曲林和0. 5 59. Omg 的氟西汀。優(yōu)選地，提供了一種用于治療早泄的藥物組合物，其包含作為用于人的有效日劑 量的0. 7 22. 5mg的氯米帕明、1. 1 33. 9mg的舍曲林和0. 5 17. 7mg的氟西汀。更優(yōu) 選地，提供了一種用于治療早泄的藥物組合物，其包含作為用于人的有效日劑量的2. 2 22. 5mg的氯米帕明、3. 3 33. 9mg的舍曲林和1. 7 17. 7mg的氟西汀。最優(yōu)選地，提供了 一種用于治療早泄的藥物組合物，其包含作為用于人的有效日劑量的7. 5mg的氯米帕明、 11. 3mg的舍曲林和5. 9mg的氟西汀。
用于早泄的本發(fā)明治療藥物通過(guò)氯米帕明、舍曲林和氟西汀的組合顯示出較少的 副作用和顯著的治療作用，特別地在所述劑量范圍內(nèi)顯示出最大治療作用和最小副作用。
本文中氯米帕明、舍曲林和氟西汀的量代表基于游離堿形式的每種活性成分的計(jì)算值。
本發(fā)明的藥物組合物可以口服施用，例如以如下形式片劑、膠囊、混懸劑、顆 粒劑、凝膠劑、丸劑、酊劑、煎劑、輸液、醑劑、流浸膏劑(fluid extract)、酏劑、浸膏劑 (extract)、糖漿劑、粉末、芳香水劑、檸檬水劑(lemonade)等。
在本發(fā)明的藥物組合物中，片劑可以是例如為糖衣片、膜包衣片、腸溶衣片、口服 片、舌下片、口含片、咀嚼片、分散片、多層片劑、壓制包衣片、泡騰片、溶液片、皮下片等的形 式。應(yīng)當(dāng)理解，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以對(duì)所述片劑進(jìn)行各種修飾和改變。
本發(fā)明的藥物組合物還可以制備成持續(xù)釋放制劑、控制釋放制劑、多次作用 (repeat-action)制劑、立即釋放制劑、快速崩解制劑等形式。
根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)方面，在單位劑型中，本發(fā)明的藥物組合物可包含作為活性 成分的0. 7 75. Omg的氯米帕明、1. 1 113. Omg的舍曲林和0. 5 59. Omg的氟西汀，以及 可藥用載體。優(yōu)選地，所述組合物可包含單位劑型中的作為活性成分的0. 7 22. 5mg的氯 米帕明、1. 1 33. 9mg的舍曲林和0. 5 17. 7mg的氟西汀，以及可藥用載體。更優(yōu)選地，， 所述組合物可包含單位劑型中的作為活性成分的2. 2 22. 5mg的氯米帕明、3. 3 33. 9mg 的舍曲林和1. 7 17. 7mg的氟西汀，以及可藥用載體。最優(yōu)選地，所述組合物可包含單位 劑型中的作為活性成分的7. 5mg的氯米帕明、11. 3mg的舍曲林和5. 9mg的氟西汀，以及可藥 用載體。
所述用于治療早泄的藥物組合物可包含氯米帕明或其可藥用鹽、舍曲林或其可藥用鹽和氟西汀或其可藥用鹽，以及可藥用載體。
所述可藥用載體可包括添加劑，例如賦形劑、崩解劑、粘合劑、潤(rùn)滑劑、乳化劑、助 懸劑、穩(wěn)定劑等。如果需要，還可以加入甜味劑和/或調(diào)味劑。本發(fā)明的藥物組合物可以以 各種劑型口服施用，所述劑型如片劑、膠囊、水性液體或混懸劑等。對(duì)于片劑，通?？梢约尤?載體如乳糖和玉米淀粉等，以及潤(rùn)滑劑如硬脂酸鎂等。對(duì)于膠囊劑，可以使用乳糖和/或無(wú) 水玉米淀粉作為稀釋劑。對(duì)于水性液體，可將活性成分與乳化劑和/或助懸劑組合配制。如 果需要，可以加入特定的甜味劑和/或調(diào)味劑。
本發(fā)明的藥物組合物可以是藥物制劑的形式，例如固體、半固體或液體的形式。所 述制劑可以包含適于體外、體內(nèi)或腸胃外施用的有機(jī)或無(wú)機(jī)載體或賦形劑的混合物。
本發(fā)明的藥物組合物可以包含處于片劑、丸劑、膠囊、液體劑、乳化劑、混懸劑、錠 劑及其它合適的形式中的一種或多種可藥用載體，可以加入粘合劑(例如微晶纖維素、黃 蓍膠或明膠)、賦形劑(例如淀粉或乳糖)、崩解劑(例如藻酸、羧甲基淀粉鈉(primogel)或 玉米淀粉)、潤(rùn)滑劑(例如硬脂酸鎂或氫化植物油)、助流劑(例如膠態(tài)二氧化硅)、甜味劑 (例如蔗糖或糖精)或調(diào)味劑(例如薄荷、水楊酸甲酯或橘子香精)。單位劑型的膠囊除了 包含所述添加劑之外，還可以包含液體載體(例如聚乙二醇或脂肪酸油)。其它各種物質(zhì)比 如包衣可用于轉(zhuǎn)化劑量單位的物理形式。例如，片劑或丸劑可以用糖、蟲膠或其它包衣劑來(lái) 包衣。糖漿劑可以包含作為甜味劑的蔗糖、特定的防腐劑、染料、著色劑和/或矯味劑。在 制備這些各種制劑中所使用的添加劑應(yīng)當(dāng)是藥學(xué)純且無(wú)毒的。
本發(fā)明的組合物還可以是溶液劑或混懸劑的形式，并且可包含一種或多種選自下 述的輔助劑經(jīng)滅菌的稀釋劑(例如注射用水)、鹽水溶液(例如氯化鈉或甘露醇)、不揮發(fā) 油、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其它合成溶劑、抗菌劑(例如苯甲醇或?qū)αu基苯甲酸甲酯)、 抗氧化劑(例如抗壞血酸或硫氫化鈉)、螯合劑(例如EDTA或乙二胺四乙酸)和緩沖劑(例 如乙酸鹽、檸檬酸鹽或磷酸鹽)。腸胃外制劑可以包裝在安瓿(amples)、一次性注射器或者 由玻璃或塑料制成的多劑量瓶中。
用于治療早泄的本發(fā)明藥物組合物除了包含氯米帕明、舍曲林和氟西汀之外，還 可以還包含其它藥物，例如一種或多種選自下述的藥物5-羥色胺激動(dòng)劑、5-羥色胺拮抗 劑、腎上腺素能激動(dòng)劑、腎上腺素能拮抗劑、腎上腺素能神經(jīng)元阻斷劑、陽(yáng)痿治療藥物、磷酸 二酯酶5抑制劑、勃起誘導(dǎo)劑及其組合。特別地，磷酸二酯酶5抑制劑包括但不限于西地那 非(silenafil)、他達(dá)那非(tadalaf il)、伐地那非、烏地那非(udenafil)等，勃起誘導(dǎo)劑包 括但不限于酚妥拉明、罌粟堿、前列地爾等。應(yīng)當(dāng)理解，需要時(shí)本領(lǐng)域技術(shù)人員可以選擇所 述藥物中的合適藥物，并且可以將所述藥物與其它另外的藥物一起使用。
本發(fā)明的藥物組合物可以在患者進(jìn)行性活動(dòng)之前、優(yōu)選地進(jìn)行性活動(dòng)之前30分 鐘至3小時(shí)向患者施用。所述施用方法可以根據(jù)患者的特性而變化。
如上所述，包含作為活性成分的氯米帕明、舍曲林和氟西汀的本發(fā)明藥物組合物 提供了針對(duì)早泄的有效且優(yōu)異的治療以及減少的諸如惡心、嘔吐、困倦、鎮(zhèn)靜作用、喚醒作 用和體重減輕等的副作用。
此外，所述組合物通過(guò)使由每種藥物所引起的副作用最小化而在提高劑量效果和 患者順應(yīng)性方面有效。
因此，本發(fā)明還提供了一種治療早泄的方法，包括向需要早泄治療的對(duì)象施用包含作為活性成分的氯米帕明或其可藥用鹽、舍曲林或其可藥用鹽和氟西汀或其可藥用鹽的 組合物。所述對(duì)象優(yōu)選地為哺乳動(dòng)物，更優(yōu)選地為人。
下述實(shí)施例旨在進(jìn)一步舉例說(shuō)明本發(fā)明，而不是限制其范圍。
此外，對(duì)于固體混合物中的固體、液體中的液體和液體中的固體，如下給出的百分 數(shù)分別是基于重量/重量、體積/體積和重量/體積，并且所有的反應(yīng)都在室溫下進(jìn)行，除 非另外明確說(shuō)明。
實(shí)施例1 藥代動(dòng)力學(xué)研究
< 1-1 >材料和方法
將重約200g的7周齡雄性Crl: CD (SD)大鼠禁食16小時(shí)，然后將聚乙烯管(PE-50) 插入頸動(dòng)脈，將大鼠分成4組，每組10只大鼠。給第1組大鼠口服施用單劑量的氯米帕 明2. 70mg/kg ；給第2組大鼠口服施用舍曲林6. 02mg/kg ；給第3組大鼠口服施用氟西汀 2. 41mg/kg ；給第4組大鼠口服施用三聯(lián)藥物組合(劑量為氯米帕明2. 70mg/kg，舍曲林 6. Oang/kg和氟西汀2. 41mg/kg)。在施用藥物后0. 5、1、2、3、4、5、7、9、11和24小時(shí)通過(guò)聚 乙烯管采集血樣(約200 μ 1)。在每個(gè)采樣時(shí)間，給大鼠補(bǔ)充約200μ 1肝素化鹽水OOIU/ ml) 。>!#$_白勺M 10000中 1 )!^ (MicroMax, International Equipment Company, USA) 1分鐘，得到血漿樣品，然后通過(guò)使用LC/MS/MS方法測(cè)定血漿樣品中氯米帕明、舍曲林 和氟西汀的量。
<1-2>評(píng)價(jià)方法
由血漿濃度-時(shí)間曲線獲得最大血漿濃度(Cmax)和達(dá)到Cmax的時(shí)間(Tmax)。使 用梯形法則計(jì)算血漿濃度-時(shí)間曲線下面積(AUC)。
<1_3> 結(jié)果
由于氯米帕明和舍曲林抑制CYP2D6和CYP2C9，因此施用本發(fā)明的三聯(lián)藥物組合 引起所有動(dòng)物中氟西汀(已知其為CYP2C9、2C19和2D6( —種主要的酶)的底物)的Cmax 和AUC的增加。在氯米帕明的情況下，由于氟西汀和舍曲林抑制CYP2D6，因此檢測(cè)到Cmax 和AUC增加。在舍曲林(已知其為多種酶比如CYP2C9、2C19、2D6和3A4的代謝底物)的情 況下，Cmax和AUC都高于來(lái)自單一藥物施用數(shù)據(jù)的Cmax和AUC，但是僅AUC顯著增加。
根據(jù)本發(fā)明，單一 口服施用三聯(lián)藥物組合引起體內(nèi)氯米帕明、氟西汀和舍曲林的 全身暴露比單一藥物施用逐步增加，藥物-藥物相互作用清楚地顯示出氟西汀>氯米帕明 >舍曲林的順序。
三聯(lián)藥物組合和單一藥物的AUC和Cmax的測(cè)定結(jié)果顯示在表1中。
表 權(quán)利要求
1.一種用于治療早泄的藥物組合物，其包含作為活性成分的氯米帕明或其可藥用鹽、 舍曲林或其可藥用鹽和氟西汀或其可藥用鹽。
2.權(quán)利要求1的組合物，其中所包含的氯米帕明或其可藥用鹽、舍曲林或其可藥用鹽 和氟西汀或其可藥用鹽的重量比為1 1 2 0.5 1。
3.權(quán)利要求1的組合物，其中所述可藥用鹽為鹽酸鹽。
4.權(quán)利要求1的組合物，其還包含可藥用載體。
5.權(quán)利要求4的組合物，其中所述可藥用載體選自賦形劑、崩解劑、粘合劑、潤(rùn)滑劑、乳 化劑、助懸劑、穩(wěn)定劑、甜味劑、調(diào)味劑及其組合。
6.權(quán)利要求1的組合物，其還包含選自下述的藥物5-羥色胺激動(dòng)劑、5-羥色胺拮抗 劑、腎上腺素能激動(dòng)劑、腎上腺素能拮抗劑、腎上腺素能神經(jīng)元阻斷劑、陽(yáng)痿治療藥物、磷酸 二酯酶5抑制劑、勃起誘導(dǎo)劑及其組合。
7.一種用于治療早泄的口服單位劑型，其包含權(quán)利要求1的組合物和可藥用載體。
8.權(quán)利要求7的口服單位劑型，其選自片劑、膠囊、混懸劑、顆粒劑、凝膠劑、丸劑、酊 劑、煎劑、輸液、醑劑、流浸膏劑、酏劑、浸膏劑、糖漿劑、粉末、芳香水劑和檸檬水劑。
9.權(quán)利要求7的口服單位劑型，其包含0.7 75.Omg的氯米帕明、1. 1 113. Omg的 舍曲林和0. 5 59. Omg的氟西汀。
10.權(quán)利要求7的口服單位劑型，其包含0.7 22. 5mg的氯米帕明、1. 1 33. 9mg的 舍曲林和0. 5 17. 7mg的氟西汀。
11.權(quán)利要求7的口服單位劑型，其包含2.2 22. 5mg的氯米帕明、3. 3 33. 9mg的 舍曲林和1. 7 17. 7mg的氟西汀。
12.權(quán)利要求7的口服單位劑型，其中所述可藥用載體選自賦形劑、崩解劑、粘合劑、潤(rùn) 滑劑、乳化劑、助懸劑、穩(wěn)定劑、甜味劑、調(diào)味劑及其組合。
13.權(quán)利要求7的口服單位劑型，其還包含選自下述的藥物5-羥色胺激動(dòng)劑、5-羥色 胺拮抗劑、腎上腺素能激動(dòng)劑、腎上腺素能拮抗劑、腎上腺素能神經(jīng)元阻斷劑、陽(yáng)痿治療藥 物、磷酸二酯酶5抑制劑、勃起誘導(dǎo)劑及其組合。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種用于治療早泄的口服藥物組合物，所述組合物提供針對(duì)早泄的有效且優(yōu)異的治療以及減少的副作用，諸如惡心、嘔吐、困倦、鎮(zhèn)靜作用、喚醒作用和體重減輕等。
文檔編號(hào)A61K31/55GK102036669SQ200980118091
公開日2011年4月27日 申請(qǐng)日期2009年5月19日 優(yōu)先權(quán)日2008年5月19日
發(fā)明者安炅圭, 徐廷旼, 李永成, 薛玹旭, 金京培, 金永勛 申請(qǐng)人:株式會(huì)社柳韓洋行, 薛玹旭