專利名稱：抗感染導(dǎo)管的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明總體上涉及抗感染組合物和器具以及制造和使用所述組合物和器具的方法。
背景技術(shù)：
醫(yī)療植入物引發(fā)的感染是一個主要的醫(yī)療問題。例如，急診監(jiān)護室接收的患者中 有5%發(fā)生醫(yī)源性感染。醫(yī)源性感染(醫(yī)院感染)在美國是位列第十一的主要死因且每年的 費用超過二十億美元。醫(yī)院感染在美國每年直接造成19，000例死亡并對另外超過58，000 人造成影響。醫(yī)院感染的四種最常見原因為尿路感染(28% )；手術(shù)部位感染(19% )；呼吸道 感染(17%)；及血流感染(16%且日益增多)。這些感染中很大比例與植入的醫(yī)療植入物 如Foley導(dǎo)尿管(尿路感染)、氣管導(dǎo)管和氣管造口導(dǎo)管(呼吸道感染)和血管輸液管(血 流感染)等有關(guān)。盡管任何感染媒介均可以感染醫(yī)療植入物，但葡萄球菌(金黃色葡萄球 菌、表皮葡萄球菌、化膿性鏈球菌)，腸道球菌(大腸桿菌)，革蘭氏陰性需氧桿菌和綠膿假 單胞菌為常見致病菌。一旦醫(yī)療植入物被細(xì)菌定植，則必須頻繁更換，從而導(dǎo)致患者發(fā)病率 上升和醫(yī)療體系成本增加。被感染的器具常常成為播散性感染源，由此可造成極高的發(fā)病 率，甚或死亡。在與這一重要的臨床問題進行斗爭的過程中，嘗試了使用抗菌藥物對器具進行涂 覆。典型實例包括下述美國專利中所述的那些美國專利5，520，664(" Catheter Having a Long-Lasting Antimicrobial Surface Treatment")、美國專利 5，709，672 (〃 Silastic and Polymer-Based Catheters with Improved Antimicrobial/Antifungal Properties ")、美國專利 6，361，526 ( "Antimicrobial Tympanostomy Tubes，，)、美國 專 利 6,261,271 ( "Anti-infective and antithrombogenic medical articles and method for their preparation，，)、美國專利 5，902，283 ( "Antimicrobial impregnated catheters and other medical implants，，)、美國專利 5, 624, 704 ( "Antimicrobial impregnated catheters and other medical implants and method for impregnating catheters and other medical implants with an antimicrobial agent，，)禾口美國專利 5,709,672 ( "Silastic and Polymer-Based Catheters with Improved Antimicrobial/ Antifungal Properties，，)。然而，這些器具的新增問題之一在于它們可能被抵抗抗生素涂層的細(xì)菌所定植。 這種耐抗生素的細(xì)菌還可能抵抗常用的抗生素并且可使感染的控制更加復(fù)雜化。由此會引發(fā)至少兩種顯著的臨床問題。第一，所述器具成為體內(nèi)感染源，從而導(dǎo)致 局部或播散性感染的發(fā)生。第二，如果發(fā)生感染，則不能夠使用器具涂層中所用的抗生素進 行治療。耐抗生素的微生物菌株的產(chǎn)生，不僅對感染的患者而且對出現(xiàn)該患者的醫(yī)療護理 機構(gòu)，均遺留下重大的醫(yī)療護理問題。因而，本領(lǐng)域需要具有降低相關(guān)感染可能性的醫(yī)療器具。本發(fā)明推出了這種降低醫(yī)療器具相關(guān)感染可能性的器具(以及制造該器具的組合物和方法)，還提供了其它有關(guān) 的優(yōu)點。

發(fā)明內(nèi)容
一方面，本發(fā)明提供了含有至少一種聚合物并含有嘧啶類似物的抗感染組合物， 其中所述嘧啶類似物選自5-氟尿嘧啶和氟尿嘧啶脫氧核苷。在一些實施方案中，所述嘧啶 類似物是單獨的。在一些實施方案中，所述嘧啶類似物占整個抗感染組合物重量的2%至 40%。在一些實施方案中，所述至少一種聚合物為纖維素或纖維素衍生物聚合物。在一些 實施方案中，所述抗感染組合物還包含第二抗感染劑。在一些這類組合物中，一種抗感染劑 為5-氟尿嘧啶，另一種抗感染劑為氟尿嘧啶脫氧核苷。一方面，本發(fā)明提供抗感染器具，該抗感染器具包括(i)導(dǎo)管；和(ii)位于導(dǎo)管 之上的組合物，所述組合物包含(a)聚氨酯、(b)纖維素或纖維素衍生物聚合物及(c)嘧啶 類似物，其中在所述組合物中聚氨酯與纖維素或纖維素衍生物聚合物的重量比為1 10至 2 1，嘧啶類似物為降低或抑制導(dǎo)管相關(guān)感染的有效量。在一些實施方案中，所述組合物以涂層形式位于導(dǎo)管之上。在一些實施方案中，在所述組合物(例如涂層形式的組合物)中聚氨酯與纖維素 或纖維素衍生物聚合物的重量比為1 2至1 4(例如約1 3)。在一些實施方案中，嘧啶類似物以降低或抑制導(dǎo)管相關(guān)感染的有效量從所述組合 物(例如涂層形式的組合物)中釋放至少1周、2周、3周、4周、2個月、3個月、4個月、5個 月、6個月、7個月、8個月、9個月、10個月、11個月或12個月。在一些實施方案中，在所述組合物(例如涂層形式的組合物)中嘧啶類似物與聚 氨酯以及纖維素或纖維素衍生物聚合物之和的重量比為2%至40% (例如5%至25%或約 15%至約 20% )。在一些實施方案中，每平方厘米施用或引入了所述組合物的導(dǎo)管表面區(qū)域中存在
0.1 μ g至Img嘧啶類似物(例如每平方厘米10 μ g至100 μ g)。在一些實施方案中，每厘米施用或引入了所述組合物的導(dǎo)管長度上存在0. 1 μ g 至Img嘧啶類似物(例如每厘米10 μ g至100 μ g或約50 μ g)。在一些實施方案中，每厘米施用或引入了所述組合物的導(dǎo)管長度上存在約1至
1.Img嘧啶類似物(例如每厘米100 μ g至110 μ g)。在一些實施方案中，所述抗感染器具包含Iyg至250mg (例如100 μ g至IOmg或 Img)嘧啶類似物。在一些實施方案中，所述抗感染器具包含約2mg至4mg嘧啶類似物。在一些實施方案中，嘧啶類似物為氟嘧啶，例如5-氟尿嘧啶和氟尿嘧啶脫氧核 苷。在一些實施方案中，纖維素衍生物聚合物為硝化纖維素、乙酸丁酸纖維素或乙酸 丙酸纖維素。在一些實施方案中，聚氨酯為聚碳酸酯型聚氨酯、聚酯型聚氨酯或聚醚型聚氨酯。在一些實施方案中，所述組合物(例如涂層形式的組合物)僅存在于非管腔表面 或其一部分之上。
在一些實施方案中，所述涂層的平均厚度為1 μ m至10 μ m(例如約5 μ m)。在一些實施方案中，所述涂層的平均厚度為IOym至20μπι(例如約15 μ m)。在一些實施方案中，所述導(dǎo)管為血管導(dǎo)管、長期留置胃腸導(dǎo)管、透析管或長期留置 導(dǎo)尿管。在一些實施方案中，所述導(dǎo)管為血管導(dǎo)管，例如3腔中心靜脈導(dǎo)管。在一些實施方案中，所述導(dǎo)管為透析管，例如血液透析管。在一些實施方案中，位于導(dǎo)管之上的所述組合物(例如涂層形式的組合物)還包 含第二抗感染劑。在一些實施方案中，第二抗感染劑可以是抗生素。在一些實施方案中，第 二抗感染劑可包括雙氯苯雙胍己烷，銀的化合物，銀離子，銀粒子或其它金屬的化合物、離 子或粒子(例如金)中的至少一種。在一些實施方案中，位于導(dǎo)管之上的所述組合物(例如涂層形式的組合物)還包 含抗血栓形成劑。在一些實施方案中，位于導(dǎo)管之上的所述組合物(例如涂層形式的組合物)還包 含抗血小板劑、消炎劑、免疫調(diào)節(jié)劑或抗纖維化劑。在一些實施方案中，所述導(dǎo)管至少部分地(例如完全或部分地)由聚氨酯構(gòu)成。所 述聚氨酯可以與位于所述導(dǎo)管之上的組合物(例如涂層形式的組合物)中的聚氨酯相同或 不同。在一些實施方案中，在所述導(dǎo)管至少部分地由聚氨酯構(gòu)成的情況下，嘧啶類似物 也引入構(gòu)成所述導(dǎo)管的聚氨酯之中。所述引入可發(fā)生在將包含聚氨酯、纖維素聚合物或纖 維素類衍生物聚合物和嘧啶類似物的組合物施用于或引于導(dǎo)管或其一部分之上的過程中， 例如使用所述組合物涂覆導(dǎo)管或其一部分的過程中。另一方面，本發(fā)明提供用于涂覆導(dǎo)管的組合物，該組合物包含(a)聚氨酯、(b)纖 維素或纖維素衍生物聚合物、及(c)嘧啶類似物，其中在所述涂層中聚氨酯與纖維素或纖 維素衍生物聚合物之重量比為1 10至2 1，嘧啶類似物為降低或抑制導(dǎo)管相關(guān)感染的 有效濃度。在一些實施方案中，在所述組合物中聚氨酯與纖維素或纖維素衍生物聚合物之重 量比為1 2至1 4，例如約1 3。在一些實施方案中，在所述組合物中嘧啶類似物與聚氨酯以及纖維素或纖維素衍 生物聚合物之和的重量比為2 %至40 %，例如5 %至25 %或約15 %至約20 %。在一些實施方案中，在所述組合物中，聚氨酯為聚碳酸酯型聚氨酯，纖維素衍生物 聚合物為硝化纖維素，嘧啶類似物為5-氟尿嘧啶或氟尿嘧啶脫氧核苷中的至少一種。在一些實施方案中，在所述組合物中，聚氨酯與纖維素衍生物聚合物之重量比為 1 2至1 4，嘧啶類似物與聚氨酯和纖維素衍生物聚合物之和的重量比為5%至25%。在一些實施方案中，在所述組合物中，嘧啶類似物為氟嘧啶，例如5-氟尿嘧啶或 氟尿嘧啶脫氧核苷。在一些實施方案中，在所述組合物中，聚氨酯為聚碳酸酯型聚氨酯，纖維素衍生物 聚合物為硝化纖維素，嘧啶類似物為5-氟尿嘧啶或氟尿嘧啶脫氧核苷中的至少一種。在一些實施方案中，在所述組合物中，聚氨酯與纖維素衍生物聚合物之重量比為 1 2至1 4，嘧啶類似物與聚氨酯和纖維素衍生物聚合物之和的重量比為5%至25%。
在一些實施方案中，所述組合物還包含用于纖維素或纖維素衍生物聚合物的第一 溶劑、用于聚氨酯的第二溶劑和溶脹劑。在一些實施方案中，在所述組合物中，用于纖維素或纖維素衍生物聚合物的第一 溶劑為MEK，用于聚氨酯的第二溶劑為DMAC，溶脹劑為THF。在一些實施方案中，當(dāng)在導(dǎo)管上形成涂層時，所述組合物以降低或抑制導(dǎo)管相關(guān) 感染的有效量釋放嘧啶類似物至少1周、2周、3周、4周、2個月、3個月、4個月、5個月、6個 月、7個月、8個月、9個月、10個月、11個月或12個月。另一方面，本申請?zhí)峁┮环N試劑盒，該試劑盒包括本申請?zhí)峁┑目垢腥酒骶吆推?膚抗感染劑。在一些實施方案中，所述試劑盒還包括局部麻醉劑。另一方面，本申請?zhí)峁┍旧暾執(zhí)峁┑乃隹垢腥酒骶叩闹圃旆椒?，該方法包括?組合物施用于或引于導(dǎo)管或其一部分之上，所述組合物包含(a)聚氨酯、(b)纖維素或纖維 素衍生物聚合物、及(C)嘧啶類似物，其中在涂層中第二聚氨酯與纖維素或纖維素衍生物 聚合物之重量比為1 10至2 1，嘧啶類似物為降低或抑制導(dǎo)管相關(guān)感染的有效量。另一方面，本發(fā)明提供一種使用組合物涂覆導(dǎo)管或其一部分所制造的抗感染導(dǎo) 管，所述組合物包含聚氨酯、纖維素或纖維素衍生物聚合物和本申請?zhí)峁┑泥奏ゎ愃莆?。另一方面，本發(fā)明提供一種降低或抑制導(dǎo)管相關(guān)感染的方法，該方法包括將本申 請?zhí)峁┑目垢腥酒骶咭牖颊?。在一些實施方案中，?dǎo)管相關(guān)感染為細(xì)菌定植、與導(dǎo)管相關(guān)的局部感染或與導(dǎo)管 相關(guān)的血流感染。


圖IA是示例性三管腔中心靜脈導(dǎo)管的頂視圖，該導(dǎo)管可涂覆有本申請?zhí)峁┑目?感染涂覆組合物。該導(dǎo)管由具有TEC0FLEX EG-85A-B20綠松石尖端(turquoise tip)的 TEC0FLEX EG-60D-B20主體組成。導(dǎo)管主體為20cm長，7-French,三管腔[16/18/18環(huán)規(guī) 內(nèi)徑(ID)]，外徑(OD)O. 092士0. 002”，并在距離遠(yuǎn)端10至20cm處每兩厘米印有一個油墨 標(biāo)記。三個伸出部分通過綠松石PELLETHANE 頭端組件(hub assembly)連接在CVC三管 腔主體上。各伸出部分連接在獨立著色(黃色、無色、藍(lán)色)的凹形魯爾接頭上。各凹形魯 爾接頭由注射帽(injection cap)封閉。各自獨立的伸出部分具有藍(lán)色滑動壓板(slide clamp) 0導(dǎo)管主體整個20cm的長度覆蓋有導(dǎo)管護套。圖IB是已在圖IA中示出側(cè)視圖的三管腔中心靜脈導(dǎo)管的軸部截面圖。圖2A是未涂覆CVC的顯微照片。圖2B是根據(jù)實施例2的方法涂覆有包含5-FU的組合物的CVC的顯微照片。圖3示出了 6批不同的5-FU CVC的5_FU體外釋放曲線圖。圖4示出了 5-FU CVC和涂覆有較小劑量5-FU的CVC與Arrow CVC的持續(xù)抗菌活 性對照圖。圖5示出了相對于山羊CVC外植體的5-FU殘留量繪出的PBS中的5_FU體外釋放 圖。
具體實施例方式如本申請所用，術(shù)語“約”或“基本上由……組成”是指任意指出的結(jié)構(gòu)、數(shù)值或范 圍的士 15 %以內(nèi)。本申請所述的任意數(shù)值范圍應(yīng)當(dāng)理解為包括該范圍內(nèi)的任意整數(shù)以及在 適用的情況下(例如濃度值)該范圍的分?jǐn)?shù)部分，例如整數(shù)的十分之一和百分之一(除非 另外指出)。提供了包含嘧啶類似物的抗感染導(dǎo)管。嘧啶類似物存在于導(dǎo)管之上的組合物(例 如涂層形式)中，該組合物還包含聚氨酯和纖維素類或纖維素衍生物聚合物。該組合物在 本申請中可稱為“含嘧啶類似物的聚合物組合物”。以適當(dāng)?shù)闹亓勘冉M合的聚氨酯以及纖維 素或纖維素衍生物聚合物使嘧啶類似物得以在導(dǎo)管植入患者之后在持續(xù)的一段時間內(nèi)以 降低或抑制導(dǎo)管相關(guān)感染的有效量釋放。另外，還提供了用于制造所述抗感染導(dǎo)管的組合 物(例如導(dǎo)管的涂覆組合物)和制造及使用所述抗感染導(dǎo)管的方法。本申請?zhí)峁┑目垢腥緦?dǎo)管之上的聚合物組合物(例如涂層形式)可緩慢釋放嘧啶 類似物(例如氟嘧啶，如5-氟尿嘧啶(5-FU)和氟尿嘧啶脫氧核苷)，從而提供與普通臨床 應(yīng)用相比全身性影響明顯降低的高藥物濃度局部環(huán)境。聚合物組合物中的嘧啶類似物(例 如5-FU、氟尿嘧啶脫氧核苷)的捕集延長了有效藥物濃度能夠在導(dǎo)管表面之上維持的時間 長度。本申請?zhí)峁┑目垢腥緦?dǎo)管之上的嘧啶類似物例如5-FU和氟尿嘧啶脫氧核苷針對 廣譜病菌(包括革蘭氏陽性菌和革蘭氏陰性菌兩者)具有抗感染活性。另外，嘧啶類似物 迄今為止還沒有作為全身性抗生素或醫(yī)院殺菌劑的臨床應(yīng)用，因而，產(chǎn)生對這類抗感染劑 具有抗性的感染性微生物的風(fēng)險極小，從而使得與使用傳統(tǒng)抗生素時的情況相比感染控制 的復(fù)雜性較低。使用5-FU涂覆中心靜脈導(dǎo)管進行臨床試驗得到的結(jié)果進一步顯示至少一 些革蘭氏陽性病菌對5-FU沒有獲得抗性。含嘧啶類似物的聚合物組合物(例如涂層形式)可存在于導(dǎo)管的外(非管腔)表 面、內(nèi)(管腔)表面或所述兩個表面之上。抗感染涂層存在于外表面之上抑制了微生物對 導(dǎo)管的定植，所述微生物通常借助植入導(dǎo)管的局部皮膚穿透獲以進入。這種細(xì)菌定植的降 低可能對植入導(dǎo)管還具有減少生物膜負(fù)擔(dān)的凈效應(yīng)，從而使得植入導(dǎo)管作為額外感染儲存 宿主的可能性更小。嘧啶類似物存在于導(dǎo)管的腔體表面之上或釋放到導(dǎo)管的管腔之中可提 供額外的益處。通常，內(nèi)腔細(xì)菌生長(例如在導(dǎo)管的內(nèi)壁之上或在出口處)起因于植入之 后的數(shù)天中(例如7天)導(dǎo)管操作期間頭端的污染。嘧啶類似物釋放到導(dǎo)管的管腔之中可 抑制導(dǎo)管內(nèi)和/或出口處的細(xì)菌生長。本發(fā)明的發(fā)明人發(fā)現(xiàn)在一些實施方案中(例如當(dāng)抗感染導(dǎo)管至少部分地(即完 全或部分地)由聚氨酯構(gòu)成時)，即使抗感染組合物(例如涂層形式)僅存在于導(dǎo)管的外表 面之上，涂層中的嘧啶類似物(例如5-FU)也能夠洗提到導(dǎo)管的管腔中。在這些實施方案 中，由于僅在非管腔表面之上需要含嘧啶類似物的聚合物組合物(例如涂層形式)，因而與 在管腔表面之上或同時在非管腔和管腔表面之上具有(例如涂覆)抗感染組合物的導(dǎo)管相 比，所述導(dǎo)管的制造具有技術(shù)上的優(yōu)勢。首先，由于導(dǎo)管(例如中心靜脈導(dǎo)管)通常具有多 個管腔(例如2至5個管腔)，因而將抗感染組合物施用于或引入(即涂覆)多個內(nèi)腔表面 的內(nèi)側(cè)在技術(shù)上具有挑戰(zhàn)性。其次，施用或引入(例如涂覆)抗感染組合物的管腔可改變 導(dǎo)管的物理性質(zhì)。例如，內(nèi)涂層的存在可改變管腔本身的尺寸，可改變流量，和/或可損害導(dǎo)管的柔韌性。再者，抗感染組合物的組分可與通過導(dǎo)管內(nèi)部遞送的輸注物(infusate)相 互作用。在一些實施方案中，本發(fā)明提供在非管腔(外)表面之上具有抗感染組合物(例 如涂層形式)的導(dǎo)管，該導(dǎo)管產(chǎn)生嘧啶類似物的雙向洗脫(即沿著離開導(dǎo)管外表面的向外 方向的洗脫以及進入導(dǎo)管管腔之中的洗脫)。由于這種導(dǎo)管的非管腔表面之上的聚合物組 合物允許嘧啶類似物(例如5-FU、氟尿嘧啶脫氧核苷)洗脫到管腔之中，因而提供了內(nèi)腔和 出口抗菌保護。治療劑用于提供抗感染導(dǎo)管的主要抗感染劑為嘧啶類似物。另外，抗感染導(dǎo)管可包含附 加的抗感染劑(例如具有抗感染活性的化學(xué)治療劑或者其它抗菌劑或抗真菌劑)和/或其 它活性劑(例如抗血栓形成劑或抗纖維化劑)。嘧啶類似物用于提供抗感染導(dǎo)管的主要抗感染劑為嘧啶類似物?！班奏ゎ愃莆铩笔侵妇哂朽奏?環(huán)結(jié)構(gòu)(1，3_ 二嗪)的化合物，所述嘧啶環(huán)結(jié)構(gòu)被一個或多個原子或化學(xué)基團取代或者在 其中的一個或多個碳上被氧化。在一些實施方案中，嘧啶類似物在嘧啶環(huán)結(jié)構(gòu)中的碳上包含鹵素取代基，例如F、 Cl、Br或I。在一些實施方案中，嘧啶類似物在其嘧啶環(huán)結(jié)構(gòu)的碳上包含至少一個F取代基 并稱為“氟嘧啶”。示例性氟嘧啶包括但不限于5-FU、5-FUdR(5-氟-尿嘧啶脫氧核苷；氟 尿嘧啶脫氧核苷)、三磷酸氟尿嘧啶核苷(5-FUTP)、一磷酸氟尿嘧啶脫氧核苷(5-dFUMP)、 5_氟胞嘧啶、5-氟胸腺嘧啶核苷、5-脫氧-5-氟-N-[(戊氧基)羰基]_胞嘧啶核苷、 三氟尿苷和三氟胸腺嘧啶核苷。其它鹵代嘧啶類似物包括但不限于5-溴尿嘧啶脫氧 核苷(5-BudR)、5_溴尿嘧啶、5-氯尿嘧啶脫氧核苷、5-氯尿嘧啶、5-碘尿嘧啶脫氧核苷 (5-IudR)、5_碘尿嘧啶、5-溴胞嘧啶、5-氯胞嘧啶和5-碘胞嘧啶。在一些實施方案中，嘧啶類似物為尿嘧啶類似物?！澳蜞奏ゎ愃莆铩笔侵赴蜞?啶環(huán)結(jié)構(gòu)的化合物，所述尿嘧啶環(huán)結(jié)構(gòu)被一個或多個原子或化學(xué)基團取代。在一些實施方 案中，尿嘧啶類似物包含鹵素取代基，例如F、Cl、Br或I。在一些實施方案中，尿嘧啶類似 物包含F(xiàn)取代基并稱為“氟尿嘧啶類似物”。示例性氟尿嘧啶類似物包括但不限于5-FU、卡 莫氟、去氧氟尿苷、乙嘧替氟、尿嘧啶替加氟和氟尿嘧啶脫氧核苷。這些示例性化合物具有 如下結(jié)構(gòu)
權(quán)利要求
1.一種抗感染器具，其包括⑴導(dǎo)管；和( )位于該導(dǎo)管之上的組合物，所述組合物包含(a)聚氨酯，(b)纖維素或纖維素衍生物聚合物，和(c)嘧啶類似物，其中在所述組合物中聚氨酯與纖維素或纖維素衍生物聚合物的重量比為1 10至 2 1，且嘧啶類似物為降低或抑制導(dǎo)管相關(guān)感染的有效量。
2.權(quán)利要求1的抗感染器具，其中所述組合物以涂層形式位于所述導(dǎo)管之上。
3.權(quán)利要求1或2的抗感染器具，其中在所述組合物中聚氨酯與纖維素或纖維素衍生 物聚合物的重量比為1 2至1 4。
4.權(quán)利要求3的抗感染器具，其中在所述涂層中聚氨酯與纖維素或纖維素衍生物聚合 物的重量比為約1 3。
5.權(quán)利要求1至4中任一項的抗感染器具，其中所述嘧啶類似物以降低或抑制導(dǎo)管相 關(guān)感染的有效量從所述組合物中釋放至少1周。
6.權(quán)利要求5的抗感染器具，其中所述嘧啶類似物以降低或抑制導(dǎo)管相關(guān)感染的有效 量從所述組合物中釋放至少2周。
7.權(quán)利要求5的抗感染器具，其中所述嘧啶類似物以降低或抑制導(dǎo)管相關(guān)感染的有效 量從所述組合物中釋放至少3周。
8.權(quán)利要求5的抗感染器具，其中所述嘧啶類似物以降低或抑制導(dǎo)管相關(guān)感染的有效 量從所述組合物中釋放至少4周。
9.權(quán)利要求1至8中任一項的抗感染器具，其中在所述組合物中嘧啶類似物與聚氨酯 以及纖維素或纖維素衍生物聚合物之和的重量比為2%至40%。
10.權(quán)利要求9的抗感染器具，其中在所述組合物中嘧啶類似物與聚氨酯以及纖維素 或纖維素衍生物聚合物之和的重量比為5%至25%。
11.權(quán)利要求9的抗感染器具，其中在所述組合物中嘧啶類似物與聚氨酯以及纖維素 或纖維素衍生物聚合物之和的重量比為約15%至約20%。
12.權(quán)利要求1至10中任一項的抗感染器具，其中在施用或引入所述組合物的導(dǎo)管表 面區(qū)域上每平方厘米存在0. 1 μ g至Img所述嘧啶類似物。
13.權(quán)利要求1至10中任一項的抗感染器具，其中在施用或引入所述組合物的導(dǎo)管表 面區(qū)域上每平方厘米存在Img所述嘧啶類似物。
14.權(quán)利要求12的抗感染器具，其中在施用或引入所述組合物的導(dǎo)管表面區(qū)域上每平 方厘米存在10 μ g至100 μ g所述嘧啶類似物。
15.權(quán)利要求1至11中任一項的抗感染器具，其中在施用或引入所述組合物的導(dǎo)管長 度上每厘米存在0. 1 μ g至2mg所述嘧啶類似物。
16.權(quán)利要求1至11中任一項的抗感染器具，其中在施用或引入所述組合物的導(dǎo)管長 度上每厘米存在50 μ g至150mg所述嘧啶類似物。
17.權(quán)利要求15的抗感染器具，其中在施用或引入所述組合物的導(dǎo)管長度上每厘米存 在10 μ g至100 μ g所述嘧啶類似物。
18.權(quán)利要求15的抗感染器具，其中在施用或引入所述組合物的導(dǎo)管長度上每厘米存 在約50 μ g所述嘧啶類似物。
19.權(quán)利要求1至18中任一項的抗感染器具，其包含1μ g至250mg所述嘧啶類似物。
20.權(quán)利要求19的抗感染器具，其包含100μg至IOmg所述嘧啶類似物。
21.權(quán)利要求19的抗感染器具，其包含Img所述嘧啶類似物。
22.權(quán)利要求19的抗感染器具，其包含2mg至4mg所述嘧啶類似物。
23.權(quán)利要求1至21中任一項的抗感染器具，其中所述嘧啶類似物為氟嘧啶。
24.權(quán)利要求23的抗感染器具，其中所述氟嘧啶為5-氟尿嘧啶。
25.權(quán)利要求23的抗感染器具，其中所述氟嘧啶為氟尿嘧啶脫氧核苷。
26.權(quán)利要求1至25中任一項的抗感染器具，其中所述纖維素衍生物聚合物選自硝化 纖維素、乙酸丁酸纖維素和乙酸丙酸纖維素。
27.權(quán)利要求26的抗感染器具，其中所述纖維素衍生物聚合物為硝化纖維素。
28.權(quán)利要求1至27中任一項的抗感染器具，其中所述聚氨酯為聚碳酸酯型聚氨酯、聚 酯型聚氨酯或聚醚型聚氨酯。
29.權(quán)利要求28的抗感染器具，其中所述聚氨酯為聚碳酸酯型聚氨酯。
30.權(quán)利要求1至29中任一項的抗感染器具，其中所述組合物僅存在于非管腔表面或 其一部分之上。
31.權(quán)利要求2或從屬于權(quán)利要求2的權(quán)利要求3至30中任一項的抗感染器具，其中 所述涂層的平均厚度為1 μ m至10 μ m。
32.權(quán)利要求2或從屬于權(quán)利要求2的權(quán)利要求3至30中任一項的抗感染器具，其中 所述涂層的平均厚度為10 μ m至20 μ m。
33.權(quán)利要求31的抗感染器具，其中所述涂層的平均厚度為約5μ m。
34.權(quán)利要求1至33中任一項的抗感染器具，其中所述導(dǎo)管為血管導(dǎo)管、長期留置胃腸 導(dǎo)管、透析管或長期留置導(dǎo)尿管。
35.權(quán)利要求34的抗感染器具，其中所述導(dǎo)管為血管導(dǎo)管。
36.權(quán)利要求35的抗感染器具，其中所述血管導(dǎo)管為3管腔中心靜脈導(dǎo)管。
37.權(quán)利要求34的抗感染器具，其中所述導(dǎo)管為透析管。
38.權(quán)利要求37的抗感染器具，其中所述透析管為血液透析管。
39.權(quán)利要求1至39中任一項的抗感染器具，其中所述組合物還包含第二抗感染劑。
40.權(quán)利要求39的抗感染器具，其中所述第二抗感染劑為第二嘧啶類似物。
41.權(quán)利要求39的抗感染器具，其中所述第二抗感染劑為抗生素。
42.權(quán)利要求1至39中任一項的抗感染器具，其中所述組合物還包含抗血栓形成劑。
43.權(quán)利要求1至39中任一項的抗感染器具，其中所述組合物還包含抗血小板劑、消炎 劑、免疫調(diào)節(jié)劑或抗纖維化劑。
44.權(quán)利要求1至43中任一項的抗感染器具，其中所述導(dǎo)管至少部分地由第二聚氨酯 構(gòu)成。
45.權(quán)利要求44的抗感染器具，其中所述第二聚氨酯與所述組合物中的聚氨酯相同。
46.權(quán)利要求44的抗感染器具，其中所述第二聚氨酯與所述組合物中的聚氨酯不同。
47.一種用于涂覆導(dǎo)管的組合物，其包含(a)聚氨酯，(b)纖維素或纖維素衍生物聚合物，和(c)嘧啶類似物，其中在所述涂層中聚氨酯與纖維素或纖維素衍生物聚合物的重量比為1 10至 2 1，且嘧啶類似物為降低或抑制導(dǎo)管相關(guān)感染的有效濃度。
48.權(quán)利要求47的組合物，其中聚氨酯與纖維素或纖維素衍生物聚合物的重量比為 1 2 至 1 4。
49.權(quán)利要求48的組合物，其中聚氨酯與纖維素或纖維素衍生物聚合物的重量比為約 1 3。
50.權(quán)利要求47至49中任一項的組合物，其中在所述組合物中嘧啶類似物與聚氨酯以 及纖維素或纖維素衍生物聚合物之和的重量比為2%至40%。
51.權(quán)利要求50的組合物，其中在所述組合物中嘧啶類似物與聚氨酯以及纖維素或纖 維素衍生物聚合物之和的重量比為5%至25%。
52.權(quán)利要求50的組合物，其中在所述組合物中嘧啶類似物與聚氨酯以及纖維素或纖 維素衍生物聚合物之和的重量比為約15%至約20%。
53.權(quán)利要求47至49中任一項中的組合物，其中所述嘧啶類似物為氟嘧啶。
54.權(quán)利要求53的組合物，其中所述氟嘧啶選自5-氟尿嘧啶和氟尿嘧啶脫氧核苷。
55.權(quán)利要求47至54中任一項的組合物，其中所述聚氨酯為聚碳酸酯型聚氨酯，所述 纖維素衍生物聚合物為硝化纖維素，所述嘧啶類似物選自5-氟尿嘧啶和氟尿嘧啶脫氧核 苷。
56.權(quán)利要求55的組合物，其中聚氨酯與纖維素衍生物聚合物的重量比為1 2至1 4，嘧啶類似物與聚氨酯和纖維素衍生物聚合物之和的重量比為5%至25%。
57.權(quán)利要求47至56中任一項的組合物，還包含用于所述纖維素或纖維素衍生物聚合 物的第一溶劑，用于所述聚氨酯的第二溶劑，及溶脹劑。
58.權(quán)利要求57的組合物，其中用于所述纖維素或纖維素衍生物聚合物的第一溶劑為 MEK，用于所述聚氨酯的第二溶劑為DMAC，所述溶脹劑為THF。
59.權(quán)利要求47至56中任一項的組合物，其中在導(dǎo)管上形成涂層時所述嘧啶類似物在 所述導(dǎo)管植入患者之后以降低或抑制導(dǎo)管相關(guān)感染的有效量釋放至少1周。
60.權(quán)利要求59的組合物，其中在導(dǎo)管上形成涂層時所述嘧啶類似物在所述導(dǎo)管植入 患者之后以降低或抑制導(dǎo)管相關(guān)感染的有效量釋放至少4周。
61.一種試劑盒，其包括權(quán)利要求1至44中任一項的抗感染器具和皮膚抗感染劑。
62.權(quán)利要求51的試劑盒，還包括局部麻醉劑。
63.制造權(quán)利要求1至45中任一項的抗感染器具的方法，該方法包括在導(dǎo)管或?qū)Ч艿?一部分上施用或者引入組合物，所述組合物包含(a)聚氨酯，(b)纖維素或纖維素衍生物聚合物，和(c)嘧啶類似物，其中在所述涂層中第二聚氨酯與纖維素或纖維素衍生物聚合物的重量比為1 10至2 1，且嘧啶類似物為降低或抑制導(dǎo)管相關(guān)感染的有效量。
64.一種降低或抑制導(dǎo)管相關(guān)感染的方法，該方法包括將權(quán)利要求1至45中任一項的 抗感染器具引入到患者中。
65.權(quán)利要求64的方法，其中所述導(dǎo)管相關(guān)感染為細(xì)菌定植。
66.權(quán)利要求64的方法，其中所述感染為與導(dǎo)管有關(guān)的局部感染。
67.權(quán)利要求68的方法，其中所述感染為與導(dǎo)管有關(guān)的血流感染。
68.權(quán)利要求44至46中任一項的抗感染器具，其中所述嘧啶類似物還引入到所述第二 聚氨酯中。
69.一種通過用權(quán)利要求47至60中任一項的組合物涂覆導(dǎo)管或其一部分而制造的抗感染導(dǎo)管。
70.一種抗感染組合物，其包含至少一種聚合物和嘧啶類似物，其中所述嘧啶類似物選 自5-氟尿嘧啶和氟尿嘧啶脫氧核苷。
71.權(quán)利要求70的抗感染組合物，其中所述嘧啶類似物占整個組合物的重量的2%至 40%。
72.權(quán)利要求70或71的抗感染組合物，其中所述至少一種聚合物為纖維素或纖維素衍 生物聚合物。
73.權(quán)利要求70至72中任一項的抗感染組合物，其還包含第二抗感染劑。
74.權(quán)利要求73的抗感染組合物，其中所述嘧啶類似物為5-氟尿嘧啶，且所述第二抗 感染劑為氟尿嘧啶脫氧核苷。
75.權(quán)利要求73的抗感染組合物，其中所述嘧啶類似物為氟尿嘧啶脫氧核苷，且所述 第二抗感染劑為5-氟尿嘧啶。
全文摘要
本發(fā)明提供抗感染導(dǎo)管。所述導(dǎo)管包括例如涂層形式的組合物，所述組合物包含嘧啶類似物、聚氨酯以及纖維素或纖維素衍生物聚合物。另外，本發(fā)明提供抗感染組合物和抗感染導(dǎo)管的制造和使用方法。
文檔編號A61K31/717GK102006902SQ200980113241
公開日2011年4月6日 申請日期2009年2月18日 優(yōu)先權(quán)日2008年2月22日
發(fā)明者喬伊·伊蘭·佩里, 亞歷山德拉·M·張伯倫, 斯科特·F·羅塞布羅夫 申請人:安捷泰國際股份公司