專利名稱：一種殺滅口腔螺旋桿菌的藥物組合物及其應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥領(lǐng)域，具體而言，本發(fā)明涉及一種殺滅口腔螺旋桿菌的藥物組合 物及其用途，該藥物組合物含有聚賴氨酸或/和甘油單月桂酸酯。
背景技術(shù)：
幽門螺旋桿菌對人類的健康危害甚大，亞洲地區(qū)幽門螺旋桿菌感染人群高達(dá)75% 以上，我國西藏地區(qū)感染人群甚至高于95%。幽門螺旋桿菌在人體內(nèi)呈螺旋狀運動，在胃粘 膜處鉆孔并釋放毒素，導(dǎo)致局部胃組織呈潰瘍狀態(tài)，我們稱之為胃潰瘍。亞洲人群一生中曾 患過胃潰瘍病人不計其數(shù)，長期患有此病的人可惡變?yōu)榘┌Y，惡變率大約在12%左右。根 據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計(2000年)，全世界每年有80萬新的胃癌病例發(fā)生，64萬人死于胃癌。 死于胃癌的病例有75%發(fā)生在亞洲。絕大多數(shù)專家認(rèn)為螺旋桿菌的感染和胃癌發(fā)生有著明 顯的直接關(guān)系。諾貝爾06年醫(yī)學(xué)獎獲得者，二位澳大利亞醫(yī)師Warren和Marshall發(fā)現(xiàn)胃幽門潰 瘍是胃螺旋桿菌造成的。他們的第一篇論文是基于58名患者的胃鏡和病理切片結(jié)果。這 篇論文是25年前發(fā)表的，當(dāng)時的注意力集中在胃幽門的炎癥。但是近年來越來越多的事實 說明，螺旋桿菌主要源頭是在口腔中，而胃幽門只不過是繼發(fā)部位。有人在胃幽門的炎癥多 發(fā)病地區(qū)，做了三年連續(xù)跟蹤調(diào)查兩組人群，第1組159名胃幽門炎癥患者同時伴有牙科疾 病，第2組200名胃幽門炎癥患者沒有伴有牙科病?？股刂委熀蟮牡谝荒?，第1組胃幽 門炎癥復(fù)發(fā)率為13.2%，而第2組胃幽門炎癥復(fù)發(fā)率為3.5% ( 二者的？值< 0.001，經(jīng)統(tǒng) 計學(xué)處理后呈明顯差異)?？股刂委熀蟮牡诙?，第1組胃幽門炎癥復(fù)發(fā)率為18.4%， 第2組胃幽門炎癥復(fù)發(fā)率為2. 8% (P < 0. 001)，抗生素治療后的第三年，第1組胃幽門炎 癥復(fù)發(fā)率為20%，第2組胃幽門炎癥復(fù)發(fā)率為3.8% (P <0.001)。他們的結(jié)論，a)胃幽 門炎癥同時伴有牙科疾病的患者組復(fù)發(fā)率高于胃幽門炎癥但沒有牙科病的患者組；b)治 療口腔螺旋桿菌炎癥的用藥量必須大于治療胃螺旋桿菌炎癥的用藥量，凡是胃螺旋桿菌 炎癥的患者出現(xiàn)復(fù)發(fā)，需要轉(zhuǎn)移到口腔科作進(jìn)一步的口腔螺旋桿菌炎癥治療(B. -S. Sheu ； The presence of dental disease can be a risk factorfor recurrent Helicobacter pylori infection after eradicationtherapy :A 3-year follow-up ；Endoscopy 39 942-947，DOI :10.1055/s-2007-966787.)。有人在美國進(jìn)行了 4504位病人的研究，患者的年齡在20到54歲。他們發(fā)現(xiàn)凡是 口腔牙齦的齦袋(Periodontal Pocket)深度超過5mm以上者，血清中螺旋桿菌抗體陽性率 上升，經(jīng)統(tǒng)計學(xué)處理后呈明顯差異。胃螺旋桿菌病的發(fā)病率很高，多數(shù)患者在經(jīng)螺旋桿菌根除治療后仍會舊病復(fù)發(fā)。 原因之一是螺旋桿菌是非常古老的細(xì)菌，在石器時代就巳寄生在人體內(nèi)，它有非常頑強的 生存能力、變異能力和對抗生素的耐藥率迅速上升。但復(fù)發(fā)率高的主要原因，還是口源性螺 旋桿菌的存在。在胃內(nèi)的螺旋桿菌被消滅之后，口腔內(nèi)螺旋桿菌仍可隨唾液不斷流入胃內(nèi)， 口腔螺旋桿菌成了胃螺旋桿菌取之不盡的糧倉。胃螺旋桿菌炎癥的源頭在于口腔之中，隨著唾液流到胃內(nèi)，最后造成胃幽門螺旋桿菌炎癥。有人步認(rèn)為，螺旋桿菌寄生在牙齒和牙齦 之間的鈣質(zhì)一種叫“生物膜”(Biofilm)之內(nèi)，這種生物膜，組成為一道屏障，它阻擋了藥物 進(jìn)入這個區(qū)域，這也是為什么藥物常規(guī)劑量時可以消滅胃幽門螺旋桿菌，但沒能殺滅口腔 螺旋桿菌的原因。目前螺旋桿菌的診斷檢測技術(shù)，包括胃鏡下胃黏膜快速尿素酶法，胃黏膜組織切 片染色鏡檢，13碳、14碳尿素呼氣法等，對檢測口源性螺旋桿菌有著明顯盲區(qū)；常規(guī)的三聯(lián) 抗生素治 療，對口腔螺旋桿菌感染的作用甚微。這種困境的形成與2006年諾貝爾醫(yī)學(xué)獎有 一定關(guān)系。澳大利亞兩位醫(yī)生發(fā)現(xiàn)了幽門消化性潰瘍是螺旋桿菌造成的，這個發(fā)現(xiàn)把過去 許多胃病的原因解釋得清清楚楚，他們的貢獻(xiàn)是巨大的。但是他們把醫(yī)學(xué)界的注意力高度 集中到了胃部，甚至把此螺旋桿菌錯誤地定名為"胃螺旋桿菌"。在過去的20年期間，所 有關(guān)于螺旋桿菌的診斷檢測技術(shù)、治療方法全部局限在胃螺旋桿菌病的范圍內(nèi)，忽視了另 一個螺旋桿菌的定植地-口腔的牙斑和齦袋。正由于這樣的誤導(dǎo)，使得我們在螺旋桿菌病 研究、診斷和治療等方面都處于十分艱難的困境之中，這也許是"光環(huán)"下的一個陰影。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種殺滅口腔螺旋桿菌的藥物組合物，該藥物組合物含有 聚賴氨酸或甘油單月桂酸酯、或聚賴氨酸和甘油單月桂酸酯混合物。聚賴氨酸和甘油單月 桂酸酯是存在人體內(nèi)的自然物質(zhì)。本發(fā)明的另一目的在于提供本發(fā)明藥物組合物用于制備殺滅口腔螺旋桿菌藥物 的用途。本發(fā)明技術(shù)方案如下一種殺滅口腔螺旋桿菌的藥物組合物，其特征在于所述藥物組合物含有聚賴氨 酸或甘油單月桂酸酯、或聚賴氨酸和甘油單月桂酸酯混合物。所述藥物組合物含有聚賴氨酸。所述藥物組合物含有甘油單月桂酸酯。所述藥物組合物含有聚賴氨酸和甘油單月桂酸酯混合物，優(yōu)選所述聚賴氨酸與所 述甘油單月桂酸酯的重量比為2-10 1。所述藥物組合物的制備方法將一定重量比的所述聚賴氨酸和所述甘油單月桂酸 酯混合。所述藥物組合物還含有藥學(xué)上可接受的載體，所述藥物組合物與藥學(xué)上可接受的 載體混合制成漱口劑、口腔噴射劑、咀嚼膠、或膠囊。所述漱口劑、口腔噴射劑、咀嚼膠、或膠囊采用現(xiàn)有技術(shù)的常規(guī)方法制備。所述藥物組合物用于制備殺滅口腔螺旋桿菌藥物的用途。聚賴氨酸對革蘭氏陽性菌和陰性菌、酵母、霉菌、病毒等都有明顯的抑制作用，廣 泛應(yīng)用于食品保鮮。聚賴氨酸是賴氨酸的直接鏈狀聚合物，能在人體內(nèi)分解為賴氨酸，可以 完全被人體消化吸收，不但沒有任何毒副作用，而且可以作為一種賴氨酸的來源。甘油單月桂酸酯(Glycerol Monolaurate)可以存在人體分泌的乳汁之中，是一種 自然的人乳保鮮物質(zhì)，它具有一定的抵抗病原微生物感染的能力，作為食品添加劑添加到 食品、日用品或化妝品中，以延長其保質(zhì)期。
基于聚賴氨酸、甘油單月桂酸酯對人體是安全的，發(fā)明人想到用它們來殺滅口腔 螺旋桿菌，將聚賴氨酸、甘油單月桂酸酯按一定比例混合制成藥物組合物，這樣的聚賴氨酸 和甘油單月桂酸酯復(fù)合體的表面帶有陽電弧。當(dāng)這種氨基酸結(jié)構(gòu)的多肽和螺旋桿菌相接觸 的時候，因為螺旋桿菌帶陰電弧，這樣螺旋桿菌就緊緊貼在復(fù)合體氨基酸多肽的鍵上。這時 復(fù)合體的物理狀態(tài)不穩(wěn)定，鍵和鍵之間就會產(chǎn)生扭轉(zhuǎn)運動，在運動中，就把和它緊緊貼在一 起的螺旋桿菌的細(xì)胞膜撕裂。螺旋桿菌的細(xì)胞膜被撕裂以后，就無法生存而死亡。因為這 種多肽氨基酸復(fù)合體的擺動，純粹是一種物理性運動，螺旋桿菌不可能對這種運動產(chǎn)生抗 藥性。因此，這種多肽氨基酸對螺旋桿菌的殺傷力很強大，這是本發(fā)明的思路。經(jīng)臨床試驗、滅菌試驗表明，本發(fā)明藥物組合物具有殺滅口腔螺旋桿菌的用途， 在試驗中發(fā)明人找到本發(fā)明藥物組合物最低殺滅口腔螺旋桿菌的濃度為400mg/100ml。 聚賴氨酸殺滅口腔螺旋桿菌的濃度必須高于600mg/100ml，甘油單月桂酸酯殺滅口腔螺 旋桿菌的濃度必須高于400mg/100ml，而本發(fā)明藥物組合物殺滅口腔螺旋桿菌的濃度為 400mg/100ml時就可以達(dá)到滿意的滅菌效果。這說明本發(fā)明藥物組合物的滅菌效果并不 是聚賴氨酸與甘油單月桂酸酯的重迭作用，而是聚賴氨酸與甘油單月桂酸酯協(xié)同增效的結(jié)^ ο本發(fā)明技術(shù)方案的有益效果本發(fā)明藥物組合物具有殺滅口腔螺旋桿菌用途，殺 滅口腔螺旋桿菌的治愈率為83%，還降低了胃幽門螺旋桿菌感染及復(fù)發(fā)率，對口腔組織沒 有損害，且沒有毒副作用。
具體實施例方式實施例1雙重蒸餾水10升加熱至70°C，取30克聚賴氨酸，10克甘油單月桂酸酯加入，混合 攪拌，冷卻至室溫，加入薄荷結(jié)晶粉lOOmg，攪拌均勻，分裝，漱口劑規(guī)格4g/升/瓶。實施例2雙重蒸餾水10升加熱至70°C，取40克聚賴氨酸，10克甘油單月桂酸酯加入，混合 攪拌，冷卻至室溫，加入薄荷結(jié)晶粉lOOmg，攪拌均勻，分裝，漱口劑規(guī)格5g/升/瓶。實施例3雙重蒸餾水10升加熱至70°C，取30克聚賴氨酸，15克甘油單月桂酸酯加入，混合 攪拌，冷卻至室溫，加入薄荷結(jié)晶粉lOOmg，攪拌均勻，分裝，漱口劑規(guī)格4. 5g/升/瓶。實施例4雙重蒸餾水5升加熱至70°C，取35克聚賴氨酸，5克甘油單月桂酸酯加入，混合攪 拌，冷卻至室溫，加入薄荷結(jié)晶粉50mg，攪拌均勻，分裝，口腔噴射劑規(guī)格400mg/50毫升/ 瓶。實施例5雙重蒸餾水5升加熱至70°C，取36克聚賴氨酸，4克甘油單月桂酸酯加入，混合攪 拌，冷卻至室溫，加入薄荷結(jié)晶粉50mg，攪拌均勻，分裝，口腔噴射劑規(guī)格400mg/50毫升/ 瓶。實施例6雙重蒸餾水10升加熱至70°C，取40克聚賴氨酸，4克甘油單月桂酸酯加入，混合攪拌，冷卻至室溫，加入薄荷結(jié)晶粉lOOmg，攪拌均勻，分裝，漱口劑規(guī)格4. 4g/升/瓶。實施例7雙重蒸餾水10升加熱至70°C，取50克聚賴氨酸，10克甘油單月桂酸酯加入，混合 攪拌，冷卻至室溫，加入薄荷結(jié)晶粉lOOmg，攪拌均勻，分裝，漱口劑規(guī)格6g/升/瓶。實施例8 雙重蒸餾水10升加熱至70°C，取60克聚賴氨酸，10克甘油單月桂酸酯加入，混合 攪拌，冷卻至室溫，加入薄荷結(jié)晶粉lOOmg，攪拌均勻，分裝，漱口劑規(guī)格IOg/升/瓶。實施例9雙重蒸餾水10升加熱至70°C，取60克聚賴氨酸加入，混合攪拌，冷卻至室溫，加入 薄荷結(jié)晶粉lOOmg，攪拌均勻，分裝，漱口劑規(guī)格6g/升/瓶。實施例10雙重蒸餾水10升加熱至70°C，取40克甘油單月桂酸酯加入，混合攪拌，冷卻至室 溫，加入薄荷結(jié)晶粉lOOmg，攪拌均勻，分裝，漱口劑規(guī)格4g/升/瓶。(一 )臨床試驗受試人數(shù)105名。受試人選定a)唾液螺旋桿菌抗原檢測法(HPS)測定為陽性者；唾液螺旋桿菌抗 原檢測法是本發(fā)明人的另一個實用新型專利，它是新的非入侵性的無創(chuàng)口腔和幽門螺旋桿 菌診斷檢測方法。b)試驗期間不服用抗生素。受試人性別男性52人，女性53人。受試年齡范圍不限。治療方案受試者的HPS陽性程度是通過金標(biāo)比色卡上的數(shù)值(1-2表示陰性； 3-5表示弱陽性；6-10表示陽性；11-15表示強陽性)來顯示受試者口腔感染螺旋桿菌的程度。治療前41名受試者為強陽性，54名受試者為陽性，10名受試者為弱陽性。 治療過程受試者使用實施例1的漱口劑漱口，同時不停做漱口動作，2次/天/ 人，2分鐘/次，療程75天。治療結(jié)果87名受試者完全轉(zhuǎn)變?yōu)殛幮裕?3%為治愈，15名受試者人轉(zhuǎn)變?yōu)槿蹶?性，14. 2 %為明顯好轉(zhuǎn)，3名受試者為陽性，2. 8 %為無效。多數(shù)受試者通過使用實施例1的漱口劑治療后，從口腔螺旋桿菌感染陽性轉(zhuǎn)變?yōu)?陰性，治愈率為83%。但仍有14. 2%受試者為弱陽性，這可能是治療的依從性差，也就是受 試者可能沒有按照規(guī)定時間、次數(shù)漱口，另外有2. 8%受試者無效。( 二)滅菌試驗將螺旋桿菌培養(yǎng)瓶放置振蕩器中，頻率30次/分鐘/24小時，保持螺旋桿菌培養(yǎng) 瓶內(nèi)9%氧氣，保證每一個培養(yǎng)瓶中螺旋桿菌含量在50萬個以上，以此作為對照組。在對照 組中加入不同數(shù)量的本發(fā)明藥物組合物(所述藥物組合物含有聚賴氨酸和甘油單月桂酸 酯，所述聚賴氨酸與所述甘油單月桂酸酯的重量比為5 1，見下表1)，室溫培養(yǎng)時間7天， 觀察加入藥物組合物后不同濃度的藥物組合物滅菌效果，每個濃度重復(fù)10次試驗，結(jié)果見 表1。
表1 滅菌試驗
藥物組合物
序號滅菌試驗濃螺旋桿菌培養(yǎng)時間(天)螺旋桿菌培養(yǎng)
度
0. 3mg/100ml7細(xì)菌繁殖
~~20.4mg/100ml7細(xì)菌繁殖
0. 5mg/100ml7細(xì)菌繁殖
0.6mg/100ml7細(xì)菌繁殖
~0. 7mg/100ml7細(xì)菌繁殖
~~6lOmg/lOOml7細(xì)菌繁殖
~20mg/100ml7細(xì)菌繁殖
~~830mg/100ml7細(xì)菌繁殖
~~950mg/100ml7細(xì)菌繁殖
~10lOOmg/lOOml7細(xì)菌繁殖
~Π250mg/100ml7細(xì)菌繁殖
~12300mg/100ml7細(xì)菌繁殖
~T3350mg/100ml7部分細(xì)菌繁殖
~~14370mg/100ml7部分細(xì)菌繁殖
~~15390mg/100ml7部分細(xì)菌繁殖
" 6400mg/100ml7沒有細(xì)菌繁殖
~~17500mg/100ml7沒有細(xì)菌繁殖
~ 8600mg/100ml7沒有細(xì)菌繁殖
" θ800mg/100ml7沒有細(xì)菌繁殖
~~20lOOOmg/lOOml 7沒有細(xì)菌繁殖
試驗結(jié)果本發(fā)明藥物組合物在400mg/100ml以上濃度具有殺滅口腔螺旋桿菌的作用。(三)聚賴氨酸的滅菌試驗將螺旋桿菌培養(yǎng)瓶放置振蕩器中，頻率30次/分鐘/24小時，保持螺旋桿菌培養(yǎng) 瓶內(nèi)9%氧氣，保證每一個培養(yǎng)瓶中螺旋桿菌含量在50萬個以上，以此作為對照組。在對照 組中加入不同數(shù)量的聚賴氨酸，室溫培養(yǎng)時間7天，觀察加入聚賴氨酸后不同濃度的聚賴 氨酸的滅菌效果，每個濃度重復(fù)10次試驗，結(jié)果見表2。表2聚賴氨酸滅菌試驗
權(quán)利要求
1.一種殺滅口腔螺旋桿菌的藥物組合物，其特征在于所述藥物組合物含有聚賴氨酸 或甘油單月桂酸酯、或聚賴氨酸和甘油單月桂酸酯混合物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于所述藥物組合物含有聚賴氨酸。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于所述藥物組合物含有甘油單月桂酸酯。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于所述藥物組合物含有聚賴氨酸和 甘油單月桂酸酯混合物。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的藥物組合物，其特征在于所述聚賴氨酸與所述甘油單月桂 酸酯的重量比為2-10 1。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5之一的藥物組合物，其特征在于所述藥物組合物與藥學(xué)上可接 受的載體混合制成漱口劑、口腔噴射劑、咀嚼膠、或膠囊。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-5之一的藥物組合物用于制備殺滅口腔螺旋桿菌藥物的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種殺滅口腔螺旋桿菌的藥物組合物及其應(yīng)用。所述藥物組合物含有聚賴氨酸或甘油單月桂酸酯、或聚賴氨酸和甘油單月桂酸酯混合物，本發(fā)明藥物組合物具有殺滅口腔螺旋桿菌的用途，殺滅口腔螺旋桿菌的治愈率為83％，還降低了胃幽門螺旋桿菌感染及復(fù)發(fā)率，對口腔組織沒有損害，且沒有毒副作用。
文檔編號A61P1/02GK102100687SQ20091026092
公開日2011年6月22日 申請日期2009年12月17日 優(yōu)先權(quán)日2009年12月17日
發(fā)明者葉國欽 申請人:美利泰格診斷試劑(嘉興)有限公司