專利名稱：一種含有鹽酸布替萘芬的噴霧劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥制劑領(lǐng)域，具體涉及一種含有鹽酸布替萘芬的噴霧劑。
背景技術(shù)：
淺表皮膚真菌感染性疾病在皮膚病中占有很高的比例，一般容易復(fù)發(fā)，較難治愈， 屬于頑固性皮膚病之一。臨床上常見(jiàn)的皮膚真菌感染性疾病包括手癬、足癬、股癬、體癬、頭 癬等。其癥狀主要表現(xiàn)在局部皮膚潮濕潮紅、糜爛、浸漬發(fā)白或起小水皰，皮膚瘙癢難忍、搔 抓后常因繼發(fā)感染而引起丹毒和淋巴管炎等，干涸后易角化脫屑、皸裂。引起皮膚真菌感染 的主要有紅色毛癬菌、須癬毛癬菌、石膏樣毛癬菌、紫色毛癬菌、秕糠狀鱗斑癬菌、子囊孢子 菌、絮狀表皮癬菌、白色念珠菌、犬小孢子菌、鐵銹色小孢子菌和疣狀毛癬菌等。目前臨床上治療皮膚真菌感染的藥物主要包括咪唑類、三唑類、角鯊烯環(huán)氧酶抑 制劑和多烯類。外用抗真菌藥主要涉及克霉唑、咪康唑、酮康唑、特比萘芬、環(huán)吡酮胺和布替 萘芬等的外用乳膏或霜?jiǎng)?。鹽酸布替萘芬在較低濃度時(shí)能抑制真菌角鯊烯環(huán)氧化酶活性，致真菌性內(nèi)角鯊烯 積聚及麥角固醇合成不足。角鯊烯對(duì)真菌細(xì)胞有直接的毒性作用，可致真菌快速死亡；而麥 角固醇是真菌細(xì)胞膜形成的必需成分，麥角固醇合成不足使真菌生長(zhǎng)受到抑制。鹽酸布替 萘芬的這種雙重作用引起真菌細(xì)胞膜的破裂，表現(xiàn)出強(qiáng)大的殺真菌活性。在較高濃度時(shí)此 藥對(duì)真菌細(xì)胞膜還有直接破壞作用。與咪唑類藥物不同的是，鹽酸布替萘芬不抑制細(xì)胞色 素P450酶，不影響腎上腺及性腺激素合成。專利申請(qǐng)公布說(shuō)明書(shū)CN1600301A公開(kāi)了一種鹽酸布替萘芬的噴霧劑(詳見(jiàn)說(shuō)明 書(shū)第6頁(yè)實(shí)施例2)。公開(kāi)的配方為鹽酸布替萘芬10g，丙二醇200g，乙醇300g，蒸餾水 490g。乙醇的用量高達(dá)30%，并且也沒(méi)有給出該噴霧劑治療淺表皮膚真菌感染的任何藥效 學(xué)數(shù)據(jù)。臨床上現(xiàn)有的鹽酸布替萘芬噴霧劑存在如下不良反應(yīng)局部刺激、紅斑、灼熱感、 刺痛感、接觸性皮炎等。分析主要的原因在于噴霧劑中含有較大量的乙醇(重量百分含量 一般為10% -30% )，乙醇本身對(duì)皮膚具有較大的刺激性，尤其是當(dāng)對(duì)乙醇過(guò)敏的患者使用 時(shí)，出現(xiàn)上述不良反應(yīng)的幾率更高。此外，一般使用鹽酸布替萘芬噴霧劑的治療療程較長(zhǎng)， 長(zhǎng)期使用含有較大濃度乙醇的外用制劑不利于皮膚過(guò)敏患者的康復(fù)。

發(fā)明內(nèi)容
為了克服現(xiàn)有鹽酸布替萘芬噴霧劑的以上缺陷，進(jìn)一步縮短治療療程，降低不良 反應(yīng)，本發(fā)明對(duì)鹽酸布替萘芬噴霧制劑的處方工藝進(jìn)行了優(yōu)化篩選，獲得了一種新型的鹽 酸布替萘芬噴霧劑。具體地，本發(fā)明提供的含有鹽酸布替萘芬的噴霧劑含有如下組分鹽酸布替萘芬、 羥丙基環(huán)糊精、丙二醇和水。其中水作為溶劑，丙二醇作為增溶劑，在適當(dāng)?shù)臈l件下， 羥丙基_環(huán)糊精可與鹽酸布替萘芬形成包合物，增加了藥物在水中的溶解度和穩(wěn)定性，降低了藥物的臨床用量和毒副作用，并提高了藥物的療效。又因?yàn)橐掖嫉挠昧績(jī)H僅為溶解 鹽酸布替萘芬為限，所以大大降低了乙醇的用量，從而進(jìn)一步降低了藥物的不良反應(yīng)。本發(fā) 明提供的鹽酸布替萘芬噴霧劑幾乎無(wú)刺激性。本發(fā)明還對(duì)鹽酸布替萘芬噴霧劑中的各組分之間的重量比進(jìn)行了優(yōu)選。優(yōu)選地，本發(fā)明提供的含有鹽酸布替萘芬的噴霧劑中鹽酸布替萘芬、羥丙 基_環(huán)糊精和丙二醇的重量比為鹽酸布替萘芬0.1-1.5羥丙基-0 -環(huán)糊精 5-30丙二醇2-15;進(jìn)一步優(yōu)選地，噴霧劑中鹽酸布替萘芬、羥丙基_環(huán)糊精和丙二醇的重量比 為鹽酸布替萘芬0.2-0.5羥丙基-3 -環(huán)糊精 10-25丙二醇5-10。優(yōu)選地，上述噴霧劑中還含有透皮促進(jìn)劑、保濕劑和防腐劑中的一種或多種。進(jìn)一步優(yōu)選地，所述的透皮促進(jìn)劑為尿素和/或丙三醇。再進(jìn)一步優(yōu)選地，所述的 尿素在噴霧劑中的百分含量為3-10%，再進(jìn)一步優(yōu)選地，所述的尿素的百分含量為5%。進(jìn)一步優(yōu)選地，所述的保濕劑為透明質(zhì)酸鈉，再進(jìn)一步優(yōu)選地，所述的透明質(zhì)酸鈉 的百分含量為0. 05-0. 1%。進(jìn)一步優(yōu)選地，所述的防腐劑為苯扎溴銨或醋酸氯己定。本發(fā)明通過(guò)藥物制劑部分的實(shí)施例具體詳述了本發(fā)明鹽酸布替萘芬噴霧劑的處 方及其制備工藝，具體見(jiàn)實(shí)施例l-io。本發(fā)明還進(jìn)行了實(shí)施例11鹽酸布替萘芬的羥丙基_環(huán)糊精包合物體外抗真菌 試驗(yàn)，試驗(yàn)證實(shí)了鹽酸布替萘芬的羥丙基環(huán)糊精包合物相對(duì)于鹽酸布替萘芬對(duì)紅色 毛癬菌和白色念珠菌的MIC、MBC均降低一倍，表明鹽酸布替萘芬的羥丙基-0 -環(huán)糊精包合 物相對(duì)于鹽酸布替萘芬的抗真菌藥物活性提高了一倍。本發(fā)明還進(jìn)行了實(shí)施例12鹽酸布替萘芬噴霧劑皮膚刺激性試驗(yàn)，試驗(yàn)表明與鹽 酸布替萘芬噴霧劑A組相比，本發(fā)明提供的鹽酸布替萘芬噴霧劑B、C組一次給藥和多次給 藥對(duì)完好皮膚與損傷皮膚反應(yīng)分值均具有極其顯著性的差異(p<0.01)?？梢?jiàn)，本發(fā)明提 供的鹽酸布替萘芬噴霧劑一次給藥和多次給藥的皮膚刺激性遠(yuǎn)遠(yuǎn)弱于現(xiàn)有技術(shù)提供的鹽 酸布替萘芬噴霧劑?？傊景l(fā)明提供的鹽酸布替萘芬噴霧劑與現(xiàn)有技術(shù)相比具有如下優(yōu)點(diǎn)1).對(duì)皮膚幾乎無(wú)刺激性，特別適用于對(duì)乙醇過(guò)敏的皮膚患者使用；2).抗真菌活性較普通的鹽酸布替萘芬噴霧劑明顯提高，能夠顯著降低患者的治 療療程。以下通過(guò)具體實(shí)施方式
進(jìn)一步描述本發(fā)明。
具體實(shí)施例方式第一部分藥物制劑部分
本發(fā)明鹽酸布替萘芬的噴霧劑實(shí)施例包括實(shí)施例1-10，本發(fā)明不僅僅限于該部分 的實(shí)施例。為了敘述的方便，采用表格的形式表述實(shí)施例1-10的處方，具體地，實(shí)施例1-5見(jiàn) 表1，實(shí)施例6-10見(jiàn)表2。表1實(shí)施例1-5的處方 實(shí)施例1制備工藝鹽酸布替萘芬的羥丙基_環(huán)糊精包合物的制備稱取處方量羥丙基-環(huán)糊精，置燒杯中，加水適量，在45 士 5 °C條件下制成飽和 水溶液，保溫，備用；將鹽酸布替萘芬溶于少量的乙醇中，備用；將羥丙基環(huán)糊精飽和 水溶液置于磁力攪拌器上，緩慢加入鹽酸布替萘芬的乙醇溶液，充分?jǐn)嚢?小時(shí)，置入旋轉(zhuǎn) 蒸發(fā)儀中除去大部分乙醇。裝入淺盤(pán)，置冰箱冷凍室中，預(yù)凍時(shí)間12h，溫度-50°C，抽真空， 升華干燥24h，得包合物。噴霧劑的制備將得到的鹽酸布替萘芬的羥丙基_ 0 -環(huán)糊精包合物溶解到適量的水中；再加入 處方量丙二醇，補(bǔ)加水至I00g，充分?jǐn)嚢杈鶆?；過(guò)濾，灌裝至噴霧劑鋁罐中，封接噴霧泵，即得。實(shí)施例2-5制備工藝同實(shí)施例1。表2實(shí)施例6-10的處方 實(shí)施例6制備工藝鹽酸布替萘芬的羥丙基-環(huán)糊精包合物的制備稱取處方量羥丙基-環(huán)糊精，置燒杯中，加水適量，在45 士 5 °C條件下制成飽和 水溶液，保溫，備用；將鹽酸布替萘芬溶于少量乙醇中，備用；將羥丙基環(huán)糊精飽和水 溶液置于磁力攪拌器上，緩慢加入鹽酸布替萘芬的乙醇溶液，充分?jǐn)嚢?小時(shí)，置入旋轉(zhuǎn)蒸 發(fā)儀中除去大部分乙醇。裝入淺盤(pán)，置冰箱冷凍室中，預(yù)凍時(shí)間12h，溫度-50°C，抽真空，升 華干燥24h，得包合物。噴霧劑的制備將得到的鹽酸布替萘芬的羥丙基_ 0 -環(huán)糊精包合物溶解于少量的蒸餾水中；并 加入丙二醇增加溶解度，將處方量透明質(zhì)酸鈉、尿素分別用適量水溶解后加入上述包合物 體系中，再加入處方量的苯扎溴銨，補(bǔ)加水至100g，充分?jǐn)嚢杈鶆颍贿^(guò)濾，灌裝至噴霧劑鋁 罐中，封接噴霧泵，即得。實(shí)施例7-10制備工藝同實(shí)施例6。第二部分藥效學(xué)部分實(shí)施例11鹽酸布替萘芬的羥丙基環(huán)糊精包合物體外抗真菌試驗(yàn)1.試藥與菌株1.1 試藥鹽酸布替萘芬(分析純99. 5%，魯南貝特制藥有限公司提供)；鹽酸布替萘芬的羥丙基-環(huán)糊精包合物(制備工藝同實(shí)施例3)。1. 2 菌株紅色毛癬菌、白色念珠菌2.實(shí)驗(yàn)方法MIC與MBC值的測(cè)定采用NCCLS M27-A2方案微量稀釋法測(cè)定MIC。菌懸液的制備紅色毛癬菌、白色念珠菌株分別經(jīng)2次SDA培養(yǎng)活化，用血細(xì)胞計(jì)數(shù)板將其濃度調(diào) 至3X lOcfu/ml，然后再稀釋10倍，使菌液濃度為3X lOcfu/ml (2倍終濃度)。
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抗菌藥液的制備鹽酸布替萘芬的羥丙基_環(huán)糊精包合物用無(wú)菌蒸餾水溶解制成含鹽酸布替萘 芬濃度為1280 u g/mL的貯存液，鹽酸布替萘芬用二甲亞砜制成含鹽酸布替萘芬的濃度為 1280 u g/mL的貯存液，_20°C貯存?zhèn)溆?。分別用無(wú)菌蒸餾水按倍比稀釋成1280 0. 625 u g/ mL，再分別用RPMI-1640培養(yǎng)液稀釋10倍，此時(shí)濃度分別為128 0. 0625 y g/mL?？拐婢幟魧?shí)驗(yàn)96孔微量培養(yǎng)板，第1孔為生長(zhǎng)對(duì)照，第13孔為空白。藥物濃度為128、64、32、 16、8、4、2、1、0. 5,0. 25,0. 125,0. 0625 y g/mL，菌液濃度為 1. 5 X 10cfu/mL，加蓋并密封。置 37°C培養(yǎng)箱中，46-50h察結(jié)果，在不攪動(dòng)的情況下與生長(zhǎng)對(duì)照比較，目測(cè)判斷終點(diǎn)，80%生 長(zhǎng)受到抑制的藥物濃度即MIC值。重復(fù)實(shí)驗(yàn)3次。MBC值的測(cè)定。根據(jù)MIC測(cè)定結(jié)果，將未見(jiàn)真菌生長(zhǎng)的各孔培養(yǎng)物分別吸取10ul， 接種于lmL RPMI-1640培養(yǎng)基中，置于37°C培養(yǎng)箱，培養(yǎng)觀察生長(zhǎng)情況，未見(jiàn)真菌生長(zhǎng)的最 小濃度即為MBC。受試藥物對(duì)紅色毛癬菌和白色念珠菌的MIC、MBC值測(cè)定結(jié)果見(jiàn)表3。表明包合物 的MIC、MBC值均相對(duì)較低。3.實(shí)驗(yàn)結(jié)果結(jié)果顯示(見(jiàn)表3)鹽酸布替萘芬的羥丙基環(huán)糊精包合物相對(duì)于鹽酸布替萘芬對(duì)紅色毛癬菌和白色 念珠菌的MIC、MBC均降低一倍。這表明鹽酸布替萘芬的羥丙基環(huán)糊精包合物抗真菌藥物活 性提高了 一倍。表3鹽酸布替萘芬及其包合物的最低抑菌濃度MIC值和最低殺菌濃度MBC 實(shí)施例12鹽酸布替萘芬噴霧劑皮膚刺激性試驗(yàn)1.材料與方法1. 1實(shí)驗(yàn)材料1. 1. 1受試藥物鹽酸布替萘芬噴霧劑A(0. 5%，專利申請(qǐng)公開(kāi)CN1600301A說(shuō)明書(shū)第6頁(yè)實(shí)施例 2)；鹽酸布替萘芬噴霧劑B(0. 5%，本發(fā)明實(shí)施例3)；鹽酸布替萘芬噴霧劑C(0. 5%，本發(fā)明實(shí)施例7)。1.1.2試驗(yàn)動(dòng)物
白色豚鼠，體重300士50g，雌雄各半(江南大學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心提供，合格證號(hào) SCKX (蘇)2002-005)；實(shí)驗(yàn)室溫度(25 士 1) °C，相對(duì)濕度70%。1. 2實(shí)驗(yàn)方法豚鼠皮膚準(zhǔn)備圈給藥前24h，將豚鼠背部脊柱兩側(cè)毛脫去，每側(cè)脫毛面積為 20cm2.去毛后24h檢查去毛皮膚是否因去毛而劃破，如皮膚受傷，該豚鼠不宜用作完好皮膚 的刺激性實(shí)驗(yàn)；用滅菌針尖將去毛消毒皮膚劃破，見(jiàn)有滲血為度，該豚鼠用作破損皮膚的刺 激性實(shí)驗(yàn)。1. 2. 1 一次給藥的皮膚刺激實(shí)驗(yàn)分為完整皮膚組與破損皮膚組，每組8只豚鼠，采用同體自身左右對(duì)比，左側(cè) 去毛區(qū)噴灑0. lg，右側(cè)去毛區(qū)涂基質(zhì)作為對(duì)照，用紗布和膠布固定，給受試物24h后，用溫 水去除殘留受試物，去除受試物l、24、48、72h肉眼觀察。記錄涂藥處有無(wú)紅斑和水腫等情 況，按評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)記分及強(qiáng)度標(biāo)準(zhǔn)判斷刺激強(qiáng)度。1. 2. 2多次給藥的皮膚刺激試驗(yàn)試驗(yàn)方法與觀察仍按一次給藥試驗(yàn)進(jìn)行，但每天給藥1次，連續(xù)1周，去除受試物
1、24、48、72h后肉眼觀察，記錄各組受試藥物的平均反應(yīng)分值，按評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)記分及強(qiáng)度標(biāo)準(zhǔn) 判斷刺激強(qiáng)度。1.2.3刺激性癥狀評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)紅斑勉強(qiáng)可見(jiàn)為1分、中度紅斑為2分、嚴(yán)重紅斑為3分、紫紅色紅斑并有焦痂形 成為4分，水腫勉強(qiáng)可見(jiàn)為1分、皮膚隆起輪廓清楚為2分、水腫隆起約1mm并范圍擴(kuò)大為 4分，無(wú)癥狀為0分。1.2.4刺激性強(qiáng)度評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)分值< 0. 5為無(wú)刺激性，分值< 2. 99為輕度刺激性，分值< 6. 0為中度刺激性，分 值>6.0為強(qiáng)刺激性。2.試驗(yàn)結(jié)果2. 1 一次給藥的皮膚刺激試驗(yàn)結(jié)果顯示，鹽酸布替萘芬噴霧劑B、噴霧劑C組一次給藥對(duì)完好皮膚與損傷皮膚的 反應(yīng)分值均小于0. 5，表明兩者對(duì)正常皮膚及其破損皮膚無(wú)刺激性，用藥72h后刺激性全部 消失；而鹽酸布替萘芬噴霧劑A組一次給藥對(duì)完好皮膚的反應(yīng)分值均大于0. 5，并且小于
2.99，為輕度刺激性，鹽酸布替萘芬噴霧劑A組一次給藥對(duì)損傷皮膚的反應(yīng)分值大于2. 99 且小于6. 0，為中度刺激，用藥72小時(shí)后仍舊沒(méi)有消失。組間比較，與鹽酸布替萘芬噴霧劑A組相比，鹽酸布替萘芬噴霧劑B、C組一次給藥 對(duì)完好皮膚與損傷皮膚反應(yīng)分值均具有極其顯著性的差異(P < 0.01)。試驗(yàn)表明，本發(fā)明提供的鹽酸布替萘芬噴霧劑一次給藥的皮膚刺激性遠(yuǎn)遠(yuǎn)弱于現(xiàn) 有技術(shù)提供的鹽酸布替萘芬噴霧劑。具體見(jiàn)表4。表4鹽酸布替萘芬噴霧劑一次給藥的皮膚刺激反應(yīng)分值 注**廣與噴霧劑A組相比，p < 0.01。2. 2多次給藥的皮膚刺激試驗(yàn)結(jié)果顯示，鹽酸布替萘芬噴霧劑B、噴霧劑C組多次給藥對(duì)完好皮膚與損傷皮膚的 反應(yīng)分值均小于0. 5，表明兩者對(duì)正常皮膚和破損皮膚均無(wú)刺激性，用藥72h后這種皮膚刺 激性消失；而鹽酸布替萘芬噴霧劑A組多次給藥對(duì)完好皮膚的反應(yīng)分值均大于0. 5，并且小 于2. 99，均為輕度刺激性；鹽酸布替萘芬噴霧劑A組多次給藥對(duì)損傷皮膚的反應(yīng)分值均大 于2. 99，且小于6.0，均為中度刺激性，用藥72h后這種皮膚刺激沒(méi)有消失。組間比較，與鹽 酸布替萘芬噴霧劑A組相比，鹽酸布替萘芬噴霧劑B、C組多次給藥對(duì)完好皮膚與損傷皮膚 反應(yīng)分值均具有極其顯著性的差異(P < 0. 01)。試驗(yàn)表明，本發(fā)明提供的鹽酸布替萘芬噴霧劑多次給藥的皮膚刺激性遠(yuǎn)遠(yuǎn)弱于現(xiàn) 有技術(shù)提供的鹽酸布替萘芬噴霧劑。具體見(jiàn)表5。表5鹽酸布替萘芬噴霧劑多次給藥的皮膚刺激的反應(yīng)分值 注
AA
與噴霧劑A組相比，p < 0.01. 由于已經(jīng)根據(jù)以上優(yōu)選實(shí)施例描述了本發(fā)明，任何等同替換相對(duì)于本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員來(lái)說(shuō)都是顯而易見(jiàn)的，且包含在本發(fā)明之中。
權(quán)利要求
一種含有鹽酸布替萘芬的噴霧劑，其特征在于含有如下組分鹽酸布替萘芬、羥丙基-β-環(huán)糊精、丙二醇和水。
2.如權(quán)利要求1所述的噴霧劑，其特征在于鹽酸布替萘芬被包含在羥丙基環(huán)糊精 中形成包合物。
3.如權(quán)利要求1所述的噴霧劑，其特征在于鹽酸布替萘芬、羥丙基環(huán)糊精和丙二 醇的重量比為鹽酸布替萘芬0. 1-1. 5羥丙基環(huán)糊精 5-30丙二醇2-15
4.如權(quán)利要求3所述的噴霧劑，其特征在于鹽酸布替萘芬、羥丙基-環(huán)糊精和丙二 醇的重量比為鹽酸布替萘芬0. 2-0. 5羥丙基環(huán)糊精 10-25丙二醇5-10
5.如權(quán)利要求1-4任一所述的噴霧劑，其特征在于它還含有透皮促進(jìn)劑、保濕劑和防 腐劑中的一種或多種。
6.如權(quán)利要求5所述的噴霧劑，其特征在于所述的透皮促進(jìn)劑為尿素和/或丙三醇。
7.如權(quán)利要求5所述的噴霧劑，其特征在于所述的保濕劑為透明質(zhì)酸鈉。
8.如權(quán)利要求5所述的噴霧劑，其特征在于所述的防腐劑為苯扎溴銨或醋酸氯己定。
9.如權(quán)利要求6所述的噴霧劑，其特征在于所述的尿素的百分含量為3-10%。
10.如權(quán)利要求7所述的噴霧劑，其特征在于所述的透明質(zhì)酸鈉的百分含量為 0. 05-0. 1%。
全文摘要
臨床上現(xiàn)有的鹽酸布替萘芬噴霧劑存在諸如局部刺激、紅斑、灼熱感、刺痛感、接觸性皮炎等不良反應(yīng)。為了降低不良反應(yīng)，本發(fā)明對(duì)鹽酸布替萘芬噴霧制劑的處方工藝進(jìn)行了優(yōu)化篩選，將鹽酸布替萘芬與羥丙基-β-環(huán)糊精形成包合物，增加了藥物在水中的溶解度和穩(wěn)定性，降低了藥物的臨床用量和毒副作用，并提高了藥物的療效。本發(fā)明提供的鹽酸布替萘芬噴霧劑幾乎無(wú)刺激性。
文檔編號(hào)A61K9/12GK101874777SQ200910258800
公開(kāi)日2010年11月3日 申請(qǐng)日期2009年12月15日 優(yōu)先權(quán)日2009年12月15日
發(fā)明者趙志全 申請(qǐng)人:魯南制藥集團(tuán)股份有限公司