專利名稱：一種治療高血壓的化學藥物組合物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種藥物組合物，具體說是一種治療高血壓的降壓藥物組 合物。
背景技術：
現(xiàn)有的降壓藥主要有單方降壓藥和復方降壓藥兩種。臨床上單方降壓藥主要有鈣拮抗藥、轉(zhuǎn)換酶抑制劑、β受體阻滯劑、利尿降壓藥寸。鈣拮抗藥是一類能選擇性地減少慢通道的Ca2+內(nèi)流，因而干擾了細胞的Ca2+的濃 度而影響細胞功能的藥物。它曾稱為鈣通道阻滯藥或鈣內(nèi)流阻滯藥。主要分為選擇性Ca2+ 通道阻滯藥苯烷基胺類、二氫吡啶類、苯噻氮草類。非選擇性Ca2+通道阻滯藥哌嗪類，普 尼拉明類及其他類。轉(zhuǎn)換酶抑制劑如卡托普利及洛沙坦等。利尿降壓藥如氫氯噻嗪等。臨床上復方降壓藥主要有依那普利(轉(zhuǎn)換酶抑制劑)與氫氯噻嗪(利尿劑)合 用或以利血平及利尿劑為主藥的復方降壓片等。臨床應用以聯(lián)合用藥為多，因為單方用藥作用單一、有效率低，加大劑量雖可提高 療效，但不良反應也隨劑量增加而加重和增多，甚至引起血壓生理代償性平衡調(diào)節(jié)而影響 降壓效果，所以臨床大都采用聯(lián)合用藥。聯(lián)合用藥的用藥選擇是由醫(yī)生自由決定的，其療效 直接與醫(yī)生的水平有關，但是并不是所有的醫(yī)生都能做到合理用藥，因此藥物相互作用引 起的不良反應常有發(fā)生。復方降壓藥能夠彌補該缺點，因而受到醫(yī)生和患者的歡迎。目前市場上的復方降壓藥主要是上世紀七十年代審批推出的，良莠難分。以比較 受臨床歡迎的復方降壓片為例，其主要成分為利血平，最常見的不良反應有鼻塞、嗜睡、腹 瀉等，而且增加劑量并不能增加本品療效，還會使其副作用增加，大劑量可引起震顫麻痹。 長期應用則能引起精神抑郁癥，胃及十二脂腸病人用本品后可能引起出血等很多不良反 應。苯磺酸氨氯地平是新一代二氫吡啶類鈣通道阻滯劑(CCB)；臨床上主要用于高血 壓和心絞痛的治療，與同類型的其他藥物相比，該藥品具有三個降壓治療的優(yōu)點1、高質(zhì)量 降壓強效、平穩(wěn)、持久、有效控制晨峰血壓、更好的控制中心動脈壓，聯(lián)合降壓的理想選擇； 2、安全性高不良反應相對較少，較輕，具有較高的服藥依從性和治療持續(xù)性；3良好的靶 器官保護作用，能有效保護心、腦、腎及心血管功能。坎地沙坦酯(坎地沙坦)是繼伊貝沙坦之后上市的第5非肽類血管緊張素 II(AII)拮抗劑(ARB)，在迄今上市的一類抗高血壓藥中，它與伊貝沙坦可能為兩個最有效 的成員。AII是已知的作用最強的血管收縮物質(zhì)，它通過與各種靶器官細胞膜上的特異性 受體(All受體)結合引起各種生物學效應。按藥理學特性AII受體可分AT1和AT2兩個類 型，它們都是含有約360個氨基酸的多肽。AT1受體主要存在于腦、心血管和腎等一些重要 器官，現(xiàn)在已知其介導AII所有已知的生理學功能，包括加壓效應、血管收縮、刺激腎臟鈉 重吸收，醛固酮釋放、心肌和血管壁細胞的生長和增殖。苯磺酸氨氯地平和坎地沙坦酯均具有降血壓、擴血管等作用，可用于防治高血壓、冠心病、心力衰竭等心血管系統(tǒng)疾病。現(xiàn)在研究表明，CCB和ARB合用可有一定的協(xié)同作用，如專利文獻CNZL03150996. 7 公開了一種氨氯地平和厄貝沙坦的復方降壓藥物；CN1765362A公開了一種包含氨氯地 平和血管緊張素II受體拮抗劑(ARB)的組合物，其中提及了氨氯地平與坎地沙坦酯的 重量配比為1 10 10 1 ;W0200610;34631公開了一種氨氯地平與ARB的組合物； CN200610081591. 5公開了一種包括左旋氨氯地平可藥用鹽和ARB的治療高血壓心血管疾 病的藥物組合物。然而，從這些文獻中可以看出不同比例的氨氯地平和ARB具有不同的協(xié) 同作用效果，而氨氯地平與不同ARB合用要達到較佳協(xié)同效果的用量比例也有很大的差
已發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的在于提供一種治療高血壓的化學藥物組合物，它配比優(yōu) 化，協(xié)同作用更佳，使療效顯著提高，同時使不良反應顯著減少，提高患者的用藥依從性，降 低高血壓病人的心肌梗塞和腦率中的發(fā)病率，有效防治高血壓、冠心病、心力衰竭等心血管 系統(tǒng)疾病。本發(fā)明是將鈣離子拮抗劑與血管緊張素II拮抗劑合用，成為一種新型的復方降 壓藥。本發(fā)明通過如下方案來解決上述問題本發(fā)明藥物含有的活性成分是苯磺酸氨氯地平和坎地沙坦酯，上述苯磺酸氨氯 地平和坎地沙坦酯的重量比為5 4。上述的苯磺酸氨氯地平為左旋苯磺酸氨氯地平。上述的坎地沙坦酯為坎地沙坦環(huán)己氧羰氧乙酯。根據(jù)第15版《新編藥物學》328頁的用法用量 苯磺酸氨氯地平常用劑量為初劑量2. 5mg每日一次，根據(jù)病情可增加劑量至每 次不超過5mg，一日一次。坎地沙坦酯，成人初始劑量％ig，1次/d，維持劑量一般Smgl次ld，最大劑量16mg， 1次ld，不推薦在兒童中使用。根據(jù)《中國藥典臨床用藥須知》(2005年版)苯磺酸氨氯地平用法和用量為⑴成人常用量治療心絞痛和高血壓5 IOmg 口服，一日1次，年老瘦小患者用量肝功能不全者可以2. 5mg開始治療高血壓，而治療心 絞痛從5mg開始。(2)兒童用量尚未確定?？驳厣程辊ビ梅ê陀昧繛榭诜?1)成人常用 量4 8mg，1日1次，由一日^ig開始，必要時增至1日lang。(2)嚴重腎功能不全宜從 ang，一日1次開始。原則上治療高血壓疾病、應從小劑量開始。根據(jù)大鼠毒理試驗結果，苯磺酸氨氯地平單位劑量為0. 5 ang/kg，坎地沙坦酯 單位劑量為1 6mg/kg時，兩者的協(xié)同作用和降壓效果較佳；更佳地苯磺酸氨氯地平單位 劑量為0. 5 lmg/kg，坎地沙坦單位劑量為1 ％ig/kg，根據(jù)《藥理實驗方法學》第三版 (人民衛(wèi)生出版社)藥理實驗設計中的劑量問題，大鼠和人的換算系數(shù)為6. 25，以及上述二 者的實際使用情況苯磺酸氨氯地平用量最優(yōu)選為2. 5 5mg/人/次，坎地沙坦酯用量最優(yōu) 選為4 16mg/人/次。根據(jù)以上數(shù)據(jù)選取苯磺酸氨氯地平和坎地沙坦酯最優(yōu)選方案，重量比為5 4時 兩者的協(xié)同作用和降壓效果最佳。處方方案2. 5mg與aiig/片或5mg與^ig/片。
本發(fā)明用于治療高血壓、冠心病。服用劑量為每次1片，一日1次，根據(jù)病情可增 加每次2片，一日2次。本發(fā)明作為用于治療高血壓病的化學藥物組合物具有以下優(yōu)越性(1) 二者組合治療高血壓，較單方用量低，有效減少了不良反應的發(fā)生率。(2) 二者組合，使得高血壓病人的用量更加合理，避免了因醫(yī)生原因?qū)е碌牟缓侠?用藥。(3) 二者組合，協(xié)同作用加強。苯磺酸氨氯地平，選擇性抑制心肌和血管平滑肌跨 膜鈣離子內(nèi)流，且對血管平滑肌作用更大；坎地沙坦酯在吸收和轉(zhuǎn)化過程中完全轉(zhuǎn)化為活 性代謝產(chǎn)物坎地沙坦，使得外周血管阻力降低，醛固酮分泌減少，減少鈉潴留，同時心力衰 竭時擴張動脈和靜脈，減低前、后負荷，改善心排血量。二者組合后，同時對血管內(nèi)外產(chǎn)生作 用，達到良好的降壓效果。(4) 二者組合，協(xié)同作用不簡單是二者的加合，有資料表明，《臨床用藥須知》，第 184頁)β阻滯劑與氨氯地平同用，耐受良好，但需注意會引起過度低血壓，按低劑量給藥 就能達到較好的降壓作用。(5) 二者小劑量組合對于年老瘦小患者或肝腎功能不全者及服用單方制劑不能有 效控制血壓，服用本發(fā)明組合藥品是理想的選擇。(6) 二者作用可以起到迅速起效，緩慢持續(xù)降壓的功效，減少高血壓患者迅速降壓 帶來的不適。氨氯地平單劑高峰濃度為6 9小時，作用期M小時，而坎地沙坦口服后2 4小時達血藥濃度峰值，體內(nèi)半衰期為9小時，二者組合減少了因血藥濃度突然增高，迅速 降壓給病人帶來的瞬時低血壓危險，同時能夠M小時起作用，維持相對平衡的血壓，有利 于提高病人的用藥依從性。綜上所述，本發(fā)明藥物作為高血壓病人用藥的化學藥物組合物具有用藥人群廣 成人及年老瘦小患者或肝腎功能不全者及服用單方制劑不能有效控制血壓的可使用本品； 用藥劑量小可根據(jù)患者服藥后血壓的監(jiān)測情況，長期小劑量服用；用藥依從性好副作用 小、降壓后血壓穩(wěn)定，能夠提高用藥依從性。
具體實施例方式實施例1 左旋苯磺酸氨氯地平5g、坎地沙坦環(huán)己氧羰氧乙酯4g，輔料淀粉40g、 羧甲基淀粉鈉15g、羥丙基纖維素15g、微晶纖維素20g、硬脂酸鎂2g。工藝制法將原輔料粉碎，過100目篩后，用等量遞加法混合，乙醇制粒，壓片，制 成1000片。實施例2 苯磺酸氨氯地平5g、坎地沙坦環(huán)己氧羰氧乙酯4g，輔料淀粉60g、羧甲 基淀粉鈉log、羥丙基纖維素10g、微晶纖維素20g、硬脂酸鎂2g。工藝制法將原輔料粉碎，過100目篩后，用等量遞加法制備顆粒，裝膠囊，制成 1000 粒。以上兩處方意在說明制備片劑和膠囊劑同樣實用。實施例3 左旋苯磺酸氨氯地平2. 5g、坎地沙坦環(huán)己氧羰氧乙酯2g，輔料淀粉 50g、羧甲基淀粉鈉10g、羥丙基纖維素10g、微晶纖維素30g、硬脂酸鎂2g。制成1000片或1000粒。
工藝制法將原輔料粉碎，過100目篩后，用等量遞加法混合，乙醇制粒，壓片，裝 膠囊，即得。實施例3是低劑量藥品用于初始病人使用，效果更佳，副作用更小。以上配方組合可用于制備片劑(分散片、咀嚼片、緩釋、控釋等)、膠囊劑(軟膠囊、 硬膠囊)，還可制備成顆粒劑等。使用本發(fā)明藥物時，需注意重度肝損害和膽汁淤滯病人、孕婦和哺乳期婦女禁 用。嚴重腎損害、腎動脈狹窄、主動脈或三尖瓣狹窄和阻塞性肥大型心肌病病人慎用。
權利要求
1.一種治療高血壓的化學藥物組合物，其特征在于它含有的活性成份是苯磺酸氨 氯地平和坎地沙坦酯，上述苯磺酸氨氯地平和坎地沙坦酯的重量比為5 4。
2.根據(jù)權利要求1所述的治療高血壓的化學藥物組合物，其特征在于它的苯磺酸氨 氯地平為左旋苯磺酸氨氯地平。
3.根據(jù)權利要求1所述的治療高血壓的化學藥物組合物，其特征在于它的坎地沙坦 酯為坎地沙坦環(huán)己氧羰氧乙酯。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種治療高血壓的化學藥物組合物，它含有的活性成份是苯磺酸氨氯地平和坎地沙坦酯，上述苯磺酸氨氯地平和坎地沙坦酯的重量比為5∶4。二者組合治療高血壓，較單方用量低，有效減少了不良反應的發(fā)生率。使治療高血壓病的用量更加合理，避免了因醫(yī)生原因?qū)е碌牟缓侠碛盟?。二者組合，協(xié)同作用加強。具有用藥人群廣，成人及年老瘦小患者或肝腎功能不全者及服用單方制劑不能有效控制血壓的都可使用本品；可根據(jù)患者服藥后血壓的監(jiān)測情況，長期小劑量服用；降壓后血壓穩(wěn)定，能夠提高用藥依從性。
文檔編號A61K31/4184GK102106853SQ20091024881
公開日2011年6月29日 申請日期2009年12月23日 優(yōu)先權日2009年12月23日
發(fā)明者安文強, 楊鳳玉, 谷存 申請人:赤峰維康生化制藥有限公司