專利名稱：一種治療糖尿病腎病的中藥組合物、制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬中藥領(lǐng)域，涉及中藥組合物，具體涉及一種含黃連、大黃等中藥的治療糖 尿病腎病的組合、其制劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
糖尿病腎病(Diabetic Nephropathy DN)又稱為糖尿病腎小球硬化癥，是糖尿病 常見而難治的慢性微血管并發(fā)癥之一。是重大疑難疾病，復雜疾病，發(fā)病率高，治療難，針對 性的治療藥物少，市場上具有較大的需求。據(jù)2004年5月在北京召開的第五屆國際糖尿病聯(lián)盟西大區(qū)會議上，國際糖尿病聯(lián) 盟主席Alberti教授報告了 WHO對DN發(fā)展現(xiàn)狀和趨勢的統(tǒng)計，I型糖尿病患者DN發(fā)生率 約為33 44%，II型糖尿病患者DN發(fā)生率約為20%，由于糖尿病中90 95%為II型糖 尿病，所以II型糖尿病的DN發(fā)生率對臨床影響巨大。國內(nèi)南京對642例糖尿病病人的腎 臟病變調(diào)查表明DN的總發(fā)生率為47. 66%，其中早期DN為34%，臨床DN為13.5%。資料 還顯示DN引發(fā)的終末期腎功能衰竭(ESRF)已成為威脅糖尿病患者生命的主要原因，據(jù)美 國腎臟病數(shù)據(jù)統(tǒng)計源1996年的統(tǒng)計資料，在ESRF患者中DN患者占首位，約36. 39%, 2000 年統(tǒng)計每年新增ESRF患者中，由DN引發(fā)的已近50%。日本ESRF中DN占18%，中國臺北 ESRF中DN占12. 9%，我國大陸DN占ESRF5%，但近幾年在我國經(jīng)濟發(fā)達地區(qū)統(tǒng)計資料發(fā) 現(xiàn)DN所致ESRF的比例達15 %左右，由于我國人口基數(shù)巨大，未來DN及ESRF的患病人群必 將成為醫(yī)療和社會的重大負擔。據(jù)最新統(tǒng)計，我國目前約有5000萬人正面臨著糖尿病的威 脅。在美國，糖尿病腎病占終末期腎功能衰竭的首位，約為35-38%。I型(IDDM)糖尿病發(fā) 生糖尿病腎病比例較高，約為35-50%，II型(NIDDM)發(fā)生率約20%左右。但由于糖尿病患 者中，II型病人發(fā)病率遠超過I型，故在糖尿病腎衰透析患者中II型病人占70% -80%。糖尿病腎病在中醫(yī)學文獻中，既屬消渴病，又歸屬于腎病范疇內(nèi)的水腫，尿濁，脹 滿，關(guān)格等疾中，病機則以腎虛為主，初期精微外泄，久則氣化不利，水濕內(nèi)停，甚則濁毒內(nèi) 蘊，臟氣虛衰，易生變證，總屬本虛標實之病。鑒于糖尿病腎病的多發(fā)性和高危害性，國家明確將糖尿病及其并發(fā)癥列為重的疾 病和重大新藥攻關(guān)方向之一，但是，由于難度大，目前，臨床上幾無專門針對糖尿病腎病的 成熟產(chǎn)品應用，常見的中藥品種主要系單純治療糖尿病的藥物，市場存在空白，臨床需求不 能滿足，患者的健康乃至生命無法保障，因此，及時開發(fā)研制針對性的治療糖尿病腎病有效 中藥新藥是非常必要。糖尿病腎病的預防和治療藥物具有巨大的市場需求。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明要解決的技術(shù)問題是研究一種毒副作用小、安全有效的治療糖尿病腎病的 藥物組合物，并提供其口服制劑制備方法，以便于工業(yè)化生產(chǎn)。為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采取的技術(shù)方案是一種治療糖尿病腎病的復方制劑及 其制備方法，其特征在于它是由以下重量份的原料藥制成黃連60 210份、大黃50 150份、知母30 100份、黃芪60 210份、淫羊藿30 100份、益母草40 140份和丹參 40 140份。優(yōu)選為黃連70 150份、大黃60 120份、知母40 80份、黃芪70 150份、 淫羊藿40 80份、益母草50 100份和丹參50 100份。進一步優(yōu)選為黃連100份、大黃80份、知母50份、黃芪100份、淫羊藿50份、益 母草60份和丹參60份。本發(fā)明所述的藥物制劑的制備方法，包括下列步驟a)稱取原料藥黃連、大黃、知母、黃芪、淫羊藿、益母草和丹參備用；b)黃連、大黃兩味分別用乙醇回流提取，濾過，濾液合并，分別回收乙醇至無醇味， 干燥，得干粉；c)知母、黃芪、丹參、淫羊藿和益母草以水提取，濾過，濾液合并濃縮，醇沉放置過 夜，濾過，濾液合并，回收乙醇至無醇味，干燥，得干粉；d)上述各部分干粉混合均勻，加入糊精、乳糖、微粉硅膠、甘露醇、預膠化淀粉、羧 甲基淀粉鈉、硬脂酸鎂等，經(jīng)干法制粒制成顆?；蛞?5%乙醇濕法制粒，加入適量微粉硅膠 或滑石粉，混勻后，裝入膠囊制成膠囊劑；加入檸檬酸、阿斯巴甜、硬脂酸鎂混勻后，直接制 成顆粒劑或壓片。前述藥物復方制劑的制備方法，包括下列步驟a)稱取原料藥黃連、大黃、知母、黃芪、淫羊藿、益母草和丹參備用；b)黃連、大黃兩味分別用30 80%乙醇回流提取1 3次，溶劑用量為藥材重量 的5 15倍，提取時間為1 3小時，濾過，濾液合并，分別回收乙醇至無醇味，干燥，得干 粉；c)知母、黃芪、丹參、淫羊藿和益母草以水提取1 3次，溶劑用量為藥材重量的 5 15倍，提取時間為1 3小時，濾過，濾液合并濃縮，濃縮至50°C時相對密度為1. 00 1. 20，加入乙醇醇沉至乙醇濃度60 80%，放置過夜，濾過，濾液合并，回收乙醇至無醇味， 濃縮至50°C時相對密度為1. 05 1. 20，干燥，得干粉；d)上述各部分干粉混合均勻，加入糊精、乳糖、微粉硅膠、甘露醇、預膠化淀粉、羧 甲基淀粉鈉、硬脂酸鎂等，經(jīng)干法制粒制成顆?；蛞?5%乙醇濕法制粒，加入適量微粉硅膠 或滑石粉，混勻后，裝入膠囊制成膠囊劑；加入檸檬酸、阿斯巴甜、硬脂酸鎂混勻后，直接裝 袋制成顆粒劑或壓片。最優(yōu)選的藥物復方制劑的制備方法，包括下列步驟a)稱取原料藥黃連、大黃、知母、黃芪、淫羊藿、益母草和丹參備用；b)黃連、大黃兩味分別用70%乙醇回流提取3次，溶劑用量為藥材重量的10倍， 提取時間為1. 5小時，濾過，濾液合并，分別回收乙醇至無醇味，干燥，得干粉；c)知母、黃芪、丹參、淫羊藿和益母草以水提取次，溶劑用量為藥材重量的10倍， 提取時間為1. 5小時，濾過，濾液合并濃縮，濃縮至50°C時相對密度為1. 15，加入乙醇醇沉 至乙醇濃度80%，放置過夜，濾過，濾液合并，回收乙醇至無醇味，濃縮至50°C時相對密度 為1.10，干燥，得干粉；d)上述各部分干粉混合均勻，加入糊精、乳糖、微粉硅膠、甘露醇、預膠化淀粉、羧 甲基淀粉鈉、硬脂酸鎂等，經(jīng)干法制粒制成顆?；蛞?5%乙醇濕法制粒，加入適量微粉硅膠或滑石粉，混勻后，裝入膠囊制成膠囊劑；加入檸檬酸、阿斯巴甜、硬脂酸鎂混勻后，直接裝 袋制成顆粒劑或壓片。本發(fā)明的藥物復方制劑，可用于治療或輔助治療糖尿病腎病。其含有的藥味少，因 而藥力專，且利于制備成現(xiàn)代化制劑和便于質(zhì)量控制。本發(fā)明復方制劑毒副作用小，安全有 效。本發(fā)明所述復方制劑的制備方法適用于工業(yè)生產(chǎn)應用，其包括藥學上適于應用的 各種口服制劑，例如膠囊劑、顆粒劑、片劑。本發(fā)明中適用于口服制劑的藥用輔料有糊精、乳 糖、微粉硅膠、甘露醇、硬脂酸鎂，本領(lǐng)域相關(guān)技術(shù)人員根據(jù)需要還可選用藥典常規(guī)輔料羥 丙纖維素，微晶纖維素，淀粉，磷酸鈣，羧甲基淀粉鈉，交聯(lián)聚維酮，滑石粉，羥丙甲纖維素， 檸檬酸，乙基纖維素等。本發(fā)明復方制劑經(jīng)動物實驗結(jié)果顯示采用摘除右側(cè)腎臟加腹腔注射鏈脲佐菌素致大鼠糖尿病腎病試驗模型，觀察復方 大黃的防治作用。結(jié)果顯示，連續(xù)灌胃給藥8周，與模型對照組比較，復方大黃2. 5、5g生藥 /kg劑量組在第二周明顯降低血糖，復方大黃2. 5、5g生藥/kg劑量組明顯降低糖化血紅蛋 白，復方大黃2. 5、5g生藥/kg劑量組在給藥8周后能減小腎小球直徑，明顯減輕腎臟病變。 表明復方大黃對大鼠糖尿病腎病有明顯的防治作用。采用四氧嘧啶致小鼠高血糖試驗模型，觀察復方大黃的降糖作用。結(jié)果顯示，與模 型對照組比較，復方大黃5、10g生藥/kg劑量組連續(xù)給藥1周，血糖明顯降低，表明復方大 黃有明顯降糖作用。高糖高脂飼料致胰島素抵抗模型大鼠給藥四周后，復方大黃1. 25,2. 5、5g生藥/ kg劑量組有明顯降糖作用。2. 5、5g生藥/kg劑量組能明顯降低胰島素敏感指數(shù)。降低備血 液中甘油三脂、膽固醇水平。降低高密度、低密度脂蛋白。三個劑量都能明顯降低大鼠Mh尿量。復方大黃1. 25,2. 5、5g生藥/kg劑量都能明顯降低高粘滯血癥大鼠的全血粘度， 證明其有活血作用。
具體實施方式
下面結(jié)合具體實施方式
對本發(fā)明作進一步的詳細描述，給出的實施例為了闡明本 發(fā)明，而不是為了限制本發(fā)明的范圍。實施例1原料準備取黃連藥材10kg，用10倍量70%乙醇回流提取三次，每次1.證，濾過，合并三次提 取液，回收溶劑，濃縮至50°C相對密度約1. 10，減壓或噴霧干燥，即得提取物I ；取大黃藥材^ig，用10倍量70%乙醇回流提取三次，每次1. 0h，濾過，合并三次提 取液，回收溶劑，濃縮至50°C相對密度約1. 10，減壓或噴霧干燥，即得提取物II ；知母^g、黃芪10kg、丹參meg、淫羊藿5kg和益母草^ig以水提取三次，溶劑用量 為藥材重量的10倍，提取時間為1. 5小時，濾過，三次提取液合并濃縮，濃縮至50°C時相對 密度為1. 15，加入乙醇醇沉至乙醇濃度80%，放置過夜，濾過，濾液合并，回收乙醇至無醇 味，濃縮至50°C時相對密度為1. 10，減壓或噴霧干燥，即得提取物III ；上述三部分提取物合并，混勻，制得本發(fā)明復方提取物，用于本發(fā)明制劑的下述實施例。實施例2本發(fā)明復方制劑配方由以下組份組成復方提取物300. Og羥丙甲基纖維素30. Og糊精90. Og甘露醇30. Og阿斯巴甜l.Og檸檬酸0. 5g共制成100袋采用干法制粒工藝制備，具體的制備方法如下所述將復方提取物、羥丙甲基纖維 素、糊精、甘露醇、阿斯巴甜、檸檬酸按量稱取，混合均勻后過80目篩，干壓制粒，過20目篩 整粒，裝袋，即得本發(fā)明復方顆粒劑。實施例3本發(fā)明復方制劑配方由以下組份組成復方提取物300. Og預膠化淀粉+甘露醇+磷酸氫鈣 100. Og乙基纖維素+羥丙纖維素50. Og檸檬酸1. Og硬脂酸鎂2. Og共制成100袋采用干法制粒工藝制備，具體的制備方法如下所述將復方提取物、羥丙纖維素+ 乙基纖維素、預膠化淀粉+甘露醇+磷酸氫鈣、檸檬酸按量稱取，混合均勻后過80目篩，干 壓制粒，過20目篩整粒，然后加入潤滑劑，混勻裝袋，即得本發(fā)明復方顆粒劑。實施例4本發(fā)明復方制劑配方由以下組份組成復方提取物300. Og乳糖+ 淀粉150. Og檸檬酸2. Og滑石粉+硬脂酸鎂5. Og聚乙烯吡咯烷酮的乙醇溶液(5% ) 適量共制成100袋采用濕法制粒工藝制備，具體制備方法如下將復方提取物、乳糖+淀粉、檸檬酸 按量稱取，混合均勻后過80目篩，加聚乙烯吡咯烷酮的乙醇溶液(5%)適量制粒，40°C干燥 2小時后過20目篩整粒，然后加入潤滑劑，混勻裝袋，即得本發(fā)明復方顆粒劑。實施例5本發(fā)明復方制劑配方由以下組份組成復方提取物200. Og微晶纖維素+乳糖+淀粉+磷酸氫鈣 觀5. Og
硬脂酸鎂阿斯巴甜檸檬酸
10. Og 2. 5g l.Og聚乙烯吡咯烷酮的乙醇溶液(1% ) 適量共制成1000片采用濕法制粒后壓片工藝制備，具體制備方法如下將復方提取物、微晶纖維素+ 乳糖+淀粉+磷酸氫鈣、阿斯巴甜、檸檬酸按量稱取，混合均勻后過80目篩，加聚乙烯吡咯 烷酮的乙醇溶液(1%)適量制粒，50°C干燥1.5小時后過20目篩整粒，然后加入潤滑劑，壓 片，即得本發(fā)明復方片劑。實施例6本發(fā)明復方制劑配方由以下組份組成復方提取物200. Og乳糖+淀粉+微晶纖維素285. Og滑石粉10. Og乙基纖維素的乙醇溶液(5% ) 適量共制成1000片將復方提取物、乳糖+淀粉+微晶纖維素按量稱取，混合均勻后過80目篩，加乙基 纖維素的乙醇溶液(5%)適量制粒，60°C干燥1.5小時后過20目篩整粒，然后加入潤滑劑， 壓片，即得本發(fā)明復方片劑。實施例7本發(fā)明復方制劑配方由以下組份組成復方提取物200. Og甘露醇+淀粉四0. Og微粉硅膠+硬脂酸鎂8. Og聚乙烯吡咯烷酮的乙醇溶液(5% ) 適量共制成1000片將復方提取物、甘露醇+淀粉按量稱取，混合均勻后過80目篩，加聚乙烯吡咯烷酮 的乙醇溶液(5% )適量制粒，40°C干燥2小時后過20目篩整粒，然后加入潤滑劑，壓片，即 得本發(fā)明復方片劑。實施例8本發(fā)明復方制劑配方由以下組份組成復方提取物200. Og淀粉+乳糖+甘露醇四0. Og檸檬酸1. Og硬脂酸鎂+滑石粉5. Og聚乙烯吡咯烷酮的乙醇溶液(3% )適量共制成1000粒膠囊采用濕法制粒后裝膠囊工藝制備，具體制備方法如下將復方提取物、乳糖+淀粉 +甘露醇、檸檬酸按量稱取，混合均勻后過80目篩，加聚乙烯吡咯烷酮的乙醇溶液(3%)適量制粒，50°C干燥1. 0小時后過20目篩整粒，然后加入潤滑劑，裝膠囊，即得本發(fā)明復方膠囊劑。實施例9本發(fā)明復方制劑配方由以下組份組成乙基纖維素的乙醇溶液(1% ) +聚乙烯吡咯烷酮的乙醇溶液(1% ) 適量共制成1000粒膠囊將復方提取物、乳糖+糊精、檸檬酸按量稱取，混合均勻后過80目篩，加乙基纖維 素的乙醇溶液(1% )和聚乙烯吡咯烷酮的乙醇溶液(1% )適量制粒，55°c干燥1. 5小時后 過20目篩整粒，然后加入潤滑劑，裝膠囊，即得本發(fā)明復方膠囊劑。實施例10本發(fā)明復方制劑配方由以下組份組成復方提取物200. Og淀粉+微晶纖維素+甘露醇290. Og硬脂酸鎂+硬脂酸富馬酸鈉7. Og檸檬酸0. 5g聚乙烯吡咯烷酮的乙醇溶液) 適量共制成1000片將復方提取物、淀粉+微晶纖維素+甘露醇、檸檬酸按量稱取，混合均勻后過80目 篩，加聚乙烯吡咯烷酮的乙醇溶液適量制粒，50°C干燥2小時后過20目篩整粒，然后 加入潤滑劑，裝膠囊，即得本發(fā)明復方膠囊劑?，F(xiàn)在已經(jīng)詳細描述了本發(fā)明的實施方案，相信采用前面所公開的內(nèi)容，對本領(lǐng)域 技術(shù)人員來說很明顯可以做很多改進和變化，可最大限度的應用本發(fā)明，而不會背離本發(fā) 明的基本精神。所有這些變化和改進都認為是本發(fā)明的范圍之內(nèi)，因此，前面優(yōu)選具體實施 方式僅是舉例說明，而非以任何方式限制本發(fā)明的范圍。復方提取物乳糖+糊精微粉硅膠+蔗糖硬脂酸酯檸檬酸
200. Og 290. Og 8. Og
權(quán)利要求
1. 一種中藥組合物，其特征在于它主要是由下述重量配比的原料藥組成a、黃連60 --210 份b、大黃50 --150 份C、知母30 --100 份d、黃芪60 --210 份e、淫羊藿30 --100 份f、益母草40 --140 份g、丹參40 --140 份
2.如權(quán)利要求1所述的中藥組合物，其特征是:a、黃連70 --150 份b、大黃60 --120 份C、知母40 --80份d、黃芪70 --150 份e、淫羊藿40 --80份f、益母草50 --100 份g、丹參50 --100 份
3.如權(quán)利要求2所述的中藥組合物，其特征是a、黃連100份b、大黃80份c、知母50份d、黃芪100份e、淫羊藿50份f、益母草60份g、丹參60份
4.如權(quán)利要求1 3所述的中藥組合物，可用于制備各種口服固體制劑，包括膠囊劑、 片劑、顆粒劑。
5.一種如權(quán)利要求1 3所述的中藥組合物的制備方法，其特征在于該方法包括如 下步驟黃連、大黃、知母、黃芪、淫羊藿、益母草、丹參用濃度為0 80%的乙醇提取1 3次， 溶劑用量為藥材重量的5 15倍，提取時間為1 3小時，濾過，濾液合并，濃縮，干燥，得 活性提取物，粉碎，然后制成本領(lǐng)域各種常規(guī)制劑，如膠囊劑、片劑、顆粒劑。
6.一種如權(quán)利要求5所述的中藥組合物的制備方法，其特征在于該方法包括如下步驟黃連、大黃分別用濃度為30 80%的乙醇提取1 3次，溶劑用量為藥材重量的8 12倍，提取時間為1 3小時，濾過，濾液合并，分別濃縮，干燥，得活性提取物I、II ；其余藥味以水提取1 3次，溶劑用量為藥材重量的8 12倍，提取時間為1 3小時， 濾過，濾液合并，濃縮至50°C時相對密度為1. 00 1. 20，加入乙醇醇沉至乙醇濃度60 80%，放置過夜，過濾，濾液合并，回收乙醇至無醇味，濃縮至50°C時相對密度為1.05 1. 20，干燥，得活性提取物III，與上述活性提取物I、II合并，粉碎，然后制成本領(lǐng)域各種常規(guī)制劑，如膠囊劑、片劑、顆粒劑。
7.如權(quán)利要求5、6所述的方法，其中所述的提取方法可以是煎煮法、回流提取法、溫浸 法、滲漉法中的任一種。
8.如權(quán)利要求5、6所述的方法，其特征在于所述的干燥方法可以為真空干燥、噴霧干 燥、冷凍干燥中的一種。
9.如權(quán)利要求5、6所述的藥物組合物的顆粒劑制備方法，其特征在于該方法為 黃連用濃度為70%的乙醇回流提取3次，溶劑用量為藥材重量的10倍，提取時間為1. 5小時，濾過，濾液合并，濃縮，噴霧干燥，得活性提取物I ；大黃用濃度為70%的乙醇回流提取3次，溶劑用量為藥材重量的10倍，提取時間為 1.0小時，濾過，濾液合并，濃縮，噴霧干燥，得活性提取物II ；其余藥味以水提取3次，溶劑用量為藥材重量的10倍，提取時間為1. 5小時，濾過，濾 液合并，濃縮至50°C時相對密度為1. 15，加入乙醇醇沉至乙醇濃度70 80%，放置過夜， 過濾，濾液合并，回收乙醇至無醇味，濃縮至50°C時相對密度為1. 10，干燥，得活性提取物 III，與上述活性提取物I、II合并，粉碎，與淀粉、乳糖、微晶纖維素、甘露醇、糊精、預膠化 淀粉、阿斯巴甜、檸檬酸等輔料混合，加入PVP乙醇液制粒或干法制粒，制成顆粒劑。
10.如權(quán)利要求1 9所述任意一種中藥組合物在制備治療或輔助治療糖尿病腎病藥 物中的應用。
全文摘要
本發(fā)明屬中藥領(lǐng)域，公開了一種治療糖尿病腎病的中藥組合物、制劑及其制備方法，本組合物由黃連、大黃、知母、黃芪、淫羊藿、益母草和丹參組成，對糖尿病腎病有顯著的治療作用，且毒副作用小，療效穩(wěn)定。同時，本發(fā)明工藝操作簡單，成本低，質(zhì)量可控，適合于工業(yè)化大生產(chǎn)。
文檔編號A61K9/48GK102100834SQ20091024487
公開日2011年6月22日 申請日期2009年12月17日 優(yōu)先權(quán)日2009年12月17日
發(fā)明者只德廣, 岳南, 張鐵軍, 朱雪瑜, 田成旺, 郭鵬, 龔蘇曉 申請人:天津藥物研究院