專利名稱：一種含有褪黑素的緩釋制劑及其制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種含有褪黑素的緩釋制劑及其制備方法。
背景技術：
褪黑素(melatonin，分子式為C13H16N202)，即N-乙?；鵢5_甲氧基色胺，屬5_羥色
胺的衍生物，是一種帶有吲哚環(huán)的生物源胺。 褪黑素在人體內主要由松果體腺分泌，它調節(jié)著晝夜節(jié)律、睡眠、內分泌、免疫及 抗衰老等多種重要生理功能。免疫調節(jié)作用，能促進T、B淋巴細胞的增殖，抑制腫瘤生長。 許多研究表明，褪黑素可以有效地改善睡眠，且起效快，毒性小，是一種新型的催眠藥。褪黑 素、 (達峰時間)為30min 50min，t1/2(消除半衰期)為lh左右。現(xiàn)在國內外上市的 品種劑型有普通片劑、膠囊及一緩釋片劑。普通片及膠囊劑存在起效快，但維持時間短；一 般緩釋片維持時間長，不良反應與普通片及膠囊比較會降低，但有時仍會有突釋現(xiàn)象，并且 受食物影響較大，對局部有一定的刺激性。制成緩釋微丸，再將緩釋微丸灌裝于硬膠囊中或 與適宜的輔料壓制成片劑可以有效地克服普通片、膠囊及緩釋片的上述的缺點。本發(fā)明目的在于提供一種在體內緩慢、穩(wěn)定、均勻釋放的褪黑素緩釋制劑及其制 備方法，該制劑具有血藥濃度穩(wěn)定、藥物發(fā)揮作用時間長、沒有突釋現(xiàn)象、不受食物影響、不 良反應輕等優(yōu)點，在提高療效的同時明顯減少用藥次數(shù)，提高患者的依從性。本發(fā)明的褪黑素多單元緩釋制劑包含多個獨立的具有藥理活性的單元體，這些獨 立的單元體可以具有不同的釋藥速率，并且可以制成微丸、顆粒、微球、微囊等多種形式。所 述單元體由含有空白丸芯、褪黑素含藥層及緩釋包衣層組成。再將緩釋微丸裝入膠囊或與 適宜的輔料壓制成片劑。一、空白丸芯作為適合本發(fā)明的空白丸芯，可提及的有蔗糖丸芯、微晶纖維素丸芯及淀粉丸芯。二、載藥層將主藥與適宜的輔料配成混懸液，將此混懸液在流化床或包衣鍋中噴至空白丸芯 表面，邊噴液邊加熱干燥即得。三、包衣層所述單元體的包衣層為整個單元體增重0_50%，其中功能性包衣材料增重為 0-40%，非功能性包衣材料增重為0-10%。進一步地，包衣層中按照重量百分比還可以含有0-60%的增塑劑和0.01% -10%

發(fā)明內容

的致孔劑。優(yōu)選地，包衣層中按照重量百分比含有0-20%的增塑劑和-6%的致孔劑。所述功能性包衣材料選自但不限于丙烯酸樹脂、乙基纖維素、醋酸纖維素酯、聚 醋酸乙烯酯、聚乙烯醇、甲基丙烯酸樹脂的水分散體和粉末等，以及商業(yè)可獲得的緩控釋 成膜材料￡11(1化§^@服300、￡11(1^§^@1 300、￡11(^^^ RS P0、Eudragit RL 30D、
Kollicoat SR 30D、Surelease 、Aquacoat 、ETH0CEL等，可以為上述一種或幾種的組
合。功能性包衣材料具有延長藥物釋放時間的作用，亦延長了藥物的作用時間，提高了治療 指數(shù)。所述非功能性包衣材料選自但不限于商業(yè)可獲得的Opadry ，Opatint , Opaspray ，Opalux 等的薄膜包衣材料及其預混粉，或用羥丙纖維素、聚乙二醇、二氧 化鈦等自行配制的包衣液，可以為上述一種或幾種的組合。所述增塑劑選自但不限于檸檬酸三乙酯、乙酰檸檬酸三乙酯、二丁基癸二酸酯、酞 酸二丁酯、甘油、甘油三醋酸酯、甘油單醋酸酯、精制椰子油、聚乙二醇、丙二醇、鄰苯二甲酸 二乙酯、聚山梨酯-80、蓖麻油等的一種或幾種的組合。所述致孔劑選自但不限于十二烷基硫酸鈉、聚乙二醇、羥丙甲基纖維素、聚維酮等 的一種或幾種的組合。再進一步地，為了調整包衣液的粘度，還可以向其中加入抗粘劑，選自但不限于滑 石粉、單硬脂酸甘油酯、微粉硅膠、高嶺士、三硅酸鎂、硬脂酸鎂中的一種或幾種，其中優(yōu)選 滑石粉。本發(fā)明的褪黑素緩釋制劑及其制備方法，包括如下四個步驟(1)空白丸芯制備或選擇用擠出滾圓法及適宜的其它方法，用微晶纖維素、淀 粉、蔗糖等適宜的方法制備空白丸芯。亦可選擇商業(yè)可獲得的空白微丸，如空白糖丸等。(2)制備載藥微丸將褪黑素、低粘度的羥丙基甲基纖維素、聚乙二醇等純化水制 成混懸液；將空白丸芯在流化床等設備中流化或在包衣鍋等設備中滾動，邊流化或滾動邊 噴包衣液，再加熱，得載藥微丸。(3)制備緩釋微丸將步驟(2)得到的載藥微丸置于流化床或其它包衣設備內，邊 噴包衣液，邊吹熱風，即得到緩釋微丸；(4)將上述(3)所得的緩釋微丸裝入膠囊中或者與適宜的輔料壓片即制成本發(fā)明 的褪黑素的緩釋制劑。優(yōu)選地，上述步驟(2) (3)可以采用包衣鍋法、流化法，其中優(yōu)選流化床包衣法，制 得的單元體是外觀成球形或近似球形的實體微丸。褪黑素在水中的溶解性為1升水中溶解800mg，屬于微溶。如用一般的粉碎方法將 主藥褪黑素粉碎用擠出滾出滾圓法制成含藥微丸或在空白丸芯上上藥制成載藥微丸再包 緩釋衣均有終點釋藥不完全的現(xiàn)象。將主藥褪黑素通過微粉化粉碎至21um以下，與緩釋輔 料通過擠出滾圓法制成緩釋微丸亦會出現(xiàn)終點釋藥不完全的現(xiàn)象。通過微粉化的褪黑素在 空白丸芯上上藥，再包緩釋衣，釋放度得到了很好的控制，終點的釋藥較完全，取得了出人 意料的效果。本發(fā)明通過在空白丸芯上上藥，再通過包緩釋衣而達到緩釋的目的，延緩了藥物的釋放，延長了藥物的作用時間，降低了藥物的峰血藥濃度。同時，無論是將緩釋微丸裝入 膠囊中或緩釋微丸與適宜的輔料壓制成多單元微丸片，由于為多單元系統(tǒng)，故而還具有如 下優(yōu)點(1)即使出現(xiàn)個別單元體中的藥物“突釋”也不會明顯影響藥物整體的效果，避免 了一單元給藥時經(jīng)常出現(xiàn)的“全或無”現(xiàn)象；(2)藥物可以較均勻地分散在胃腸道內使藥物 吸收完全，有效地避免了食物對藥物的影響，從而在不同個體中釋放、吸收的差異很小，適 用人群廣；(3)屬于分散型制劑，均分布在胃腸道，避免了對胃腸道的刺激作用，降低不良 反應；(4)藥物中可以含有不同釋藥速率的單元體，組合在一起服用既能快速達到有效治 療濃度又能長時間維持這一濃度。另外，本發(fā)明的制備方法工藝簡單，易于操作與控制。

圖1實施例1褪黑素10小時內累積藥物釋放百分量 圖2實施例2褪黑素10小時內累積藥物釋放百分量 圖3實施例3褪黑素10小時內累積藥物釋放百分量 圖4實施例4褪黑素10小時內累積藥物釋放百分量
具體實施例方式
通過以下實施例對本發(fā)明做進一步具體說明，但并不限于以下實例。 實施例1
組分
微晶纖維素空白丸芯
載藥包衣液
組分 褪黑素
HPMC (低取代)
PEG6000
純化水
緩釋包衣液
組分
Surelease
HPMC
純化水
劑量(g) 150
劑量(g)
3
4
50ml
劑量 17g 6 g 120ml
制備工藝取150g微晶纖維素空白丸芯，分別稱取處方中原輔料分別分散于純化水中，配成 褪黑素載藥包衣液及緩釋包衣液。將空白芯在流化床中處于流化狀態(tài)，依次噴入褪黑素載 藥包衣液及緩釋包衣液。載藥層包衣時包衣溫度控制在60°C，緩釋包衣層包衣溫度控制在 不超過40°C，包衣結束后再干燥5分鐘。最后將緩釋微丸裝入1000粒膠囊中制成1000粒 規(guī)格為3mg的褪黑素緩釋膠囊。
實施例2
組分
蔗糖空白丸芯
載藥包衣液
組分 褪黑素
HPMC (低取代) PEG6000
純化水
緩釋包衣液
組分
Eudragit NE30D 滑石粉
劑量(g) 100
劑量(g) 2 3
1. 5 50ml
劑量
46g
7g
130ml
純化水制備工藝取100g蔗糖空白丸芯，分別稱取處方中原輔料分別分散于純化水中，配成褪黑素 載藥包衣液及緩釋包衣液。將空白芯在流化床中處于流化狀態(tài)，依次噴入褪黑素載藥包衣 液及緩釋包衣液。載藥層包衣時包衣溫度控制在60°c，緩釋包衣層包衣溫度控制在不超過 40°C，包衣制得的微丸于40°C，烘箱中老化12小時。最后將緩釋微丸裝入1000粒膠囊中制 成1000粒規(guī)格為2mg的褪黑素緩釋膠囊。實施例3 組分 劑量(g)蔗糖淀粉空白丸芯 100載藥包衣液
組分 劑量(g)HPMC (低取代) 3 PEG6000 1.5 純化水 50ml
緩釋包衣液組分 劑量Eudragit NE30D 46g滑石粉 7g
純化水 130ml薄膜包衣層Opadry 70

制備工藝取100g蔗糖淀粉空白丸芯，分別稱取處方中原輔料分別分散于純化水中，配成褪 黑素載藥包衣液及緩釋包衣液。將空白芯在流化床中處于流化狀態(tài)，依次噴入褪黑素載藥 包衣液、緩釋包衣液及薄膜包衣層。載藥層包衣時包衣溫度控制在60°C，緩釋包衣層包衣溫 度控制在不超過40°C，包衣制得的微丸于40°C，烘箱中老化12小時。再將包緩釋衣的褪黑 素緩釋微丸在流化床中包薄膜衣，最后將緩釋微丸裝入1000粒膠囊中制成1000粒規(guī)格為 2mg的褪黑素緩釋膠囊。實施例4
組分劑量(g)
蔗糖空白丸芯100載藥包衣液

組分 褪黑素
HPMC (低取代)
PEG6000
純化水
緩釋包衣液
組分
Eudragit NE30D 滑石粉
純化水
多單元微丸片
微晶纖維素
劑量(g) 2 3
2
50ml
劑量 46g 10g 140ml
125g 1%
十八烷基富馬酸鈉制備工藝取100g蔗糖空白丸芯，分別稱取處方中原輔料分別分散于純化水中，配成褪黑素 載藥包衣液及緩釋包衣液。將空白芯在流化床中處于流化狀態(tài)，依次噴入褪黑素載藥包衣 液及緩釋包衣液。載藥層包衣時包衣溫度控制在60°C，緩釋包衣層包衣溫度控制在不超過 40°C，包衣制得的微丸于40°C，烘箱中老化12小時。最后將緩釋微丸與微晶纖維素及潤滑 劑十八烷基富馬酸鈉壓制成片，即得褪黑素多單元微丸緩釋片。
8
權利要求
一種含有褪黑素的緩釋微丸，包含空白丸芯、載藥層及緩釋包衣層。
2.根據(jù)權利要求1所述的緩釋微丸，其特征在于所述的空白丸芯為蔗糖丸芯、微晶纖 維素丸芯或淀粉丸芯。
3.根據(jù)權利要求1所述的載藥層，其特征在于所述的含藥包衣層包含活性成分褪黑 素、羥丙基纖維素及增塑劑所組成。
4.根據(jù)權利要求1所述的緩釋微丸在載藥層外還包有層緩釋衣層。
5.根據(jù)權利4所述的緩釋衣層，其特征在于所述功能性包衣材料選自丙烯酸樹脂、乙 基纖維素、醋酸纖維素酯、聚醋酸乙烯酯、聚乙烯醇、甲基丙烯酸樹脂等的水分散體和粉末 等，以及商業(yè)可獲得的緩控釋成膜材料Eudragit NE 30D、Eudragit RS 30D、Eudragit RS P0、Eudragit RL30D、Kollicoat SR 30D、Surelease 、Aquacoat 、ETHOCEL 等，可以為上述一種或幾種的組合。
6.根據(jù)權利要求4所述的緩釋微丸，其特片在于所述的抗粘劑為滑石粉。
7.根據(jù)權利4所述的緩釋微丸，其特征在于所述的致孔劑為聚乙二醇、羥內甲纖維素、 聚維酮中的一種或幾種的混合。
8.一種含有褪黑素的緩釋微丸，其特征在于包括以下步驟(1)選擇大小均勻的空白丸芯；(2)將褪黑素通過氣流粉碎至粒徑小于21um；(3)將羥丙基甲基纖維素與微粉化的褪黑素經(jīng)攪拌制成混懸液；(4)將含褪黑素的溶液包被在空白丸芯上制成載藥微丸；(5)將水不溶性聚合物、致孔劑及抗粘劑經(jīng)攪拌制成混懸液；(6)將此混懸液包被在載藥微丸上而成緩釋微丸。(7)將上述多單元微丸裝入膠囊或與適宜的輔料壓片而成褪黑素的多單元微丸制劑。
9.根據(jù)權利要求8所述的褪黑素多單元緩釋制劑的制備方法，其特征在于所述步驟 (4)步驟(6)采用包衣鍋法、流化床法，優(yōu)選流化床包衣法，制得的單元體是外觀成球形或 近似球形的實體微丸。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種褪黑素的緩釋制劑及其制備方法。先將褪黑素制成緩釋微丸，包括空白丸芯、載藥層及包衣層。再將制得的緩釋微丸充填于膠囊中制成緩釋膠囊或與適且的輔料壓制成片，該制劑能較好的控制藥物的釋放。相對于緩釋片，本褪黑素緩釋制劑避免了緩釋片有可能的“突釋”現(xiàn)象；微丸在胃腸道中均勻分布，減少了藥物對胃腸道的刺激性；對食物的影響較小，并且適用于特殊的人群，如老人與小孩；可以與不同釋放速率的單元體混合，獲得不同釋放要求的制劑。
文檔編號A61K47/38GK101874783SQ20091023469
公開日2010年11月3日 申請日期2009年11月27日 優(yōu)先權日2009年11月27日
發(fā)明者劉福雙, 沈立新, 王亞萍, 鄒濟高 申請人:無錫鼎福藥業(yè)有限公司