專利名稱：相轉移催化法合成頭孢曲松鈉粗鹽的方法
技術領域：
本發(fā)明是一種相轉移催化法合成頭孢曲松鈉粗鹽的工藝方法，屬于含頭孢菌素雜
環(huán)化合物抗生素的制備方法。
背景技術：
頭孢曲松鈉為半合成的第三代頭孢菌素，它對許多革蘭氏陽性菌、革蘭氏陰性菌 和厭氧菌有殺菌作用，而且對細菌產(chǎn)生的大多數(shù)e-內(nèi)酰氨酶(青霉素酶和頭孢菌素酶) 高度穩(wěn)定，從而增強了其抗菌作用。臨床上廣泛用于對它敏感的細菌所致的呼吸道感染、泌 尿系感染(包括腎盂腎炎與淋病)、腹腔感染、盆腔感染、膽道感染、胃腸道感染、燒傷感染、 傷口感染、術后感染及手術期感染預防、皮膚組織感染、骨和關節(jié)感染、敗血癥、腦膜炎等的 治療，目前已作為治療淋病的第一線藥物。它的臨床藥理有如下特點，是個理想的抗菌藥 物。
1.頭孢曲松鈉的殺菌作用主要是抑制細菌的細胞壁合成。人體細胞無細胞壁故不
太受影響，因此相對毒性較低。 2.抗菌譜廣，對13 -內(nèi)酰氨酶穩(wěn)定。 3.半衰期長， 一次給藥24h均能發(fā)揮抗菌作用。 4.可通過血腦屏障，能用于治療腦膜炎。 5.在體內(nèi)大部分以原形從膽汁和尿液中排出，對膽道、泌尿感染效果顯著。
頭孢曲松鈉在1978年由瑞士 Roche公司化學家Refiner研制成功，1982年首次在 瑞士上市，1984年12月21日獲得FDA認證，直到1996年其專利期滿后，頭孢曲松鈉開始以 驚人的速度在我國成長。近5年來，它一直是全身抗感染用藥金額排名首位的藥物，在國內(nèi) 處方藥市場上，2006年頭孢曲松占整個抗感染用藥市場總額的10. 2%，居各種抗感染藥物 之首。據(jù)統(tǒng)計，2006年全國產(chǎn)量為2200噸，比上年增長31%，成為抗感染藥增長最快的品 種；注射粉針8.35億支。由此可見，頭孢曲松在國內(nèi)抗感染藥物市場中已經(jīng)到達一個高峰 期。是目前國家批準的22種臨床應用的頭孢類抗生素制劑品種之一。
目前關于頭孢曲松鈉粗鹽的合成，根據(jù)已報道的文獻，主要有以下幾種第一種是 以7-氨基頭孢烷酸(7-ACA)為起始原料與三嗪環(huán)在催化劑作用下，水解后在適當?shù)膒H值 下，生成中間體(6R，7R)-7-氨基-3-{[6-羥基-2-甲基-5-氧代-2， 5- 二氫-1， 2， 4-三 嗪-3-基)硫]甲基}_3-頭孢-4-羧酸(簡稱7-ACT)。工藝研究重點集中在由7-ACT(1) 同氨噻肟乙酸(2)的縮合反應。目前7-ACT和氨噻肟乙酸的縮合工藝主要有酰氯法、活性 磷酯法、活性硫酯法和Vilsmeir法。 對于已報道的合成方法，有原料成本高，且反應條件苛刻，反應時間長，不利于連 續(xù)性、大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)的缺點?；钚粤蝓シ閲鴥?nèi)外大多數(shù)廠家所采用，經(jīng)過國內(nèi)同行的 鉆研改進完善，改路線已經(jīng)達到較高的水平。第一步的摩爾收率在80%左右，第二步的收率 在90%左右。第一步收率較低，反應條件苛刻，先在無水體系下反應，然后水解生成7-ACT， 容易發(fā)生副反應。第二步，反應中產(chǎn)物與反應物不能及時分離，引起過度縮合等副反應，導致大分子量雜質(zhì)生成，使成品在旋光度、色澤等方面不合格。需要解決的問題是，縮短生產(chǎn) 周期、提高產(chǎn)品產(chǎn)率和產(chǎn)品純度，降低生產(chǎn)成本，提高制造企業(yè)的經(jīng)濟效益。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于避免上述現(xiàn)有技術中的不足之處，而提供一種產(chǎn)品收率高、質(zhì) 量好，生產(chǎn)成本低的頭孢曲松鈉粗鹽的合成方法。
本發(fā)明的相轉移催化法合成頭孢曲松鈉粗鹽的方法，包括如下步驟 (1)酶解法合成7-ACT :以7-氨基頭孢烷酸(7-ACA)和三嗪環(huán)為原料，三氟化
硼_乙腈催化劑存在下，進行親電取代反應，然后，加入羧肽酶A，并調(diào)節(jié)pH在2. 0
2.5之間，進行水解反應至pH穩(wěn)定不變?yōu)榉磻K點，結晶、過濾、干燥制得(6R，7R)-7-氨
基-3-{[6-羥基-2-甲基-5氧代-2，5-二氫-l，2，4-三嗪-3-基)硫]甲基}_3_頭
孢_4-羧酸，簡稱7-ACT，其中羧肽酶A用量為7-ACA質(zhì)量的0. 05 0. 10倍； (2) 7-ACT與AE-活性酯在有機相中加入相轉移催化劑進行N-?；磻频妙^孢
曲松酸，然后進行成鹽反應得到頭孢曲松鈉粗鹽，其中N-?；磻挠袡C相采用水與二氯
甲烷的混合溶劑，相轉移催化劑采用固載化PEG-800(即分子量為800的固載化聚乙二醇)，
用量為7-ACT質(zhì)量的8-10X。 本發(fā)明優(yōu)選的技術條件為 7-氨基頭孢烷酸(7-ACA)與三嗪環(huán)的摩爾比1 : 1. 2。三氟化硼_乙腈催化劑用 量為7-ACA質(zhì)量的5 6倍。7-ACT與AE-活性酯的摩爾比為1 : 1_1 : 2。
步驟(1)所用的羧肽酶A，用量為7-ACA質(zhì)量的的0.05-0.10倍，在水解過程中控 制pH在2. 0-2. 5. 本發(fā)明的相轉移催化法合成頭孢曲松鈉鹽的工藝方法相比現(xiàn)有技術具有突出的 實質(zhì)性特點和顯著的進步，并出現(xiàn)了如下意想不到的技術效果 提高了產(chǎn)品收率和純度，第一步用酶解法制得7-ACT，同時酶解法具有專一、高效 的特點，避免了副反應的發(fā)生，使收率提高了 8%以上可達到88%，提高了產(chǎn)品純度，是一 種綠色環(huán)保的合成方法。步驟(2)生成物通過相轉移催化劑轉移到水相，避免了與反應物 的繼續(xù)接觸，降低了大分子量雜質(zhì)的生成，使結晶過程在水相中進行，最終得到高純度、高 收率的頭孢曲松鈉粗鹽。加入相轉移催化劑使反應轉化率提高8% ，使產(chǎn)品收率提高5%以 上，可達95%以上。 (3)固載化PEG-800是近年來發(fā)展起來的三相高分子催化劑，具有清潔反應，易回 收、重復性能好等優(yōu)點。
具體實施例方式
本發(fā)明下面將結合實施例作進一步詳述 對比例 1、7-ACT的合成 在三口燒瓶中加入乙腈50g，7-ACA 20g(73. 5mmo1)，三嗪環(huán)20. 2g(127mmo1)，用 少量乙腈沖洗瓶壁，攪拌下降溫至l(TC以下加入BF3-乙腈溶液[w(BF3) = 18X]75mL，升溫 至30。C反應30min。 15min內(nèi)加入純化水150mL，升溫至1Q。C 20。C反應2h，加入氨水將反應液調(diào)至pH 1. 6 2. 0，降溫至10°C ± 1°C 。過濾，濾餅用乙腈-水、水洗滌，干燥得7-ACT 22g(58.8mmol)，摩爾收率80X [n(72ACT)/n(7—ACA) X100% ]
2、頭孢曲松鈉粗鹽的合成 在三口燒瓶中加入混合溶劑[V(水)V(二氯甲烷)二l : 2]138mL，7-ACT 22g(58. 67,1)和AE活性酯21g (59mmol)，在0°C 2。C反應2h，加入三乙胺至反應液呈 堿性后再反應7h。 lh內(nèi)加入含異辛酸鈉115g(230mmo1)的丙酮溶液78mL。升溫至25" 27t:反應2. 5h，加入丙酮330mL，lh內(nèi)降溫至15°C ± 1°C 。過濾，濾餅用丙酮洗滌，干燥得
35. 36g(53. 49mmo1)產(chǎn)品，含量摩爾收率91. 18% [n(1)/n(7-ACT) X 100% ]。
實施例1 1、7-ACT的合成 按對比例的制備步驟，加入純化水后，再加入固相羧肽酶Alg，不斷用5% (體積 分數(shù))的氨水調(diào)節(jié)PH 2.0 2.5，直至pH穩(wěn)定不變，結晶程序也同對比例。烘干后得干品 23.79g，純度(HPLC)99. 25%，摩爾收率85% [n(7-ACT)/n(7-ACA) X 100% ]。
2、頭孢曲松鈉粗鹽的合成 按對比例的制備步驟，在三口燒瓶中加入混合溶劑[V(水)V(二氯甲烷) =1 : 2]138mL，2g固載化PEG-800，7-ACT 22g(58. 67mmo1)，適量三乙胺至反應液呈堿 性，溶解后，加AE活性酯21g(59mmo1)維持5。C左右，攪拌反應4h，然后加入含異辛酸鈉 115g(230mmo1)的丙酮溶液78mL。用適量酸性水萃取反應液，分出水相，升溫至25°C 27t:反應2. 5h，加入丙酮330mL，lh內(nèi)降溫至15°C ± 1°C 。過濾、濾餅用丙酮洗滌、干燥得
36. 45g (55. 8mmo1)，純度99. 65% (HPLC法)，摩爾收率94. 00% [n (1) /n (7-ACT) X 100% ]。
實施例2 1、7-ACT的合成 按對比例的制備步驟，加入純化水后，再加入羧肽酶A1.5g，不斷用5% (體積分 數(shù))的氨水調(diào)節(jié)PH 2.0 2.5，直至pH穩(wěn)定不變，結晶程序也同對比實例。烘干后得干品 24.64g，純度(HPLC)99. 25%，摩爾收率88% [n(72ACT)/n(7—ACA) X 100% ]。
2、頭孢曲松鈉粗鹽的合成 按對比例的制備步驟，在三口燒瓶中加入混合溶劑[V(水)V(二氯甲烷)= 1 : 2]138mL，2. 2g固載化PEG-800，7-ACT 22g(58. 67mmo1)，適量三乙胺至反應液呈堿 性，溶解后，加AE活性酯21g(59mmo1)維持5"C左右，攪拌反應4h，然后加入含異辛酸鈉 115g(230mmo1)的丙酮溶液78mL。用適量酸性水萃取反應液，分出水相，升溫至25°C 27t:反應2. 5h，加入丙酮330mL，lh內(nèi)降溫至15°C ± 1°C 。過濾、濾餅用丙酮洗滌、干燥得 36. 88g (55. 8,1)，純度99. 65% (HPLC法)，摩爾收率95.12% [n (1) /n (7-ACT) X 100% ]。
權利要求
一種相轉移催化法合成頭孢曲松鈉粗鹽的方法，其特征在于包括如下步驟(1)酶解法合成7-ACT以7-氨基頭孢烷酸和三嗪環(huán)為原料，三氟化硼-乙腈催化劑存在下，進行親電取代反應，然后，加入羧肽酶A，并調(diào)節(jié)pH在2.0～2.5之間，進行水解反應至pH穩(wěn)定不變?yōu)榉磻K點，結晶、過濾、干燥制得(6R，7R)-7-氨基-3-{[6-羥基-2-甲基-5氧代-2，5-二氫-1，2，4-三嗪-3-基)硫]甲基}-3-頭孢-4-羧酸，簡稱7-ACT，其中羧肽酶A用量為7-氨基頭孢烷酸質(zhì)量的0.05～0.10倍；(2)7-ACT與AE-活性酯在有機相中加入相轉移催化劑進行N-?；磻频妙^孢曲松酸，然后進行成鹽反應得到頭孢曲松鈉粗鹽，其中N-酰化反應的有機相采用水與二氯甲烷的混合溶劑，相轉移催化劑采用固載化PEG-800，用量為7-ACT質(zhì)量的8-10％。
2. 根據(jù)權利要求1所述的相轉移催化法合成頭孢曲松鈉粗鹽的方法，其特征在于步驟 (1)中三氟化硼_乙腈催化劑用量為7-氨基頭孢烷酸質(zhì)量的5 6倍。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種頭孢曲松鈉粗鹽的合成方法。(1)以7-氨基頭孢烷酸(7-ACA)和三嗪環(huán)為原料，采用三氟化硼乙腈作為催化劑進行親電取代，最后用酶解法在適當?shù)膒H值下制得7-ACT。(2)7-ACT和AE-活性酯在有機相中加入相轉移催化劑進行N-酰化反應，成鹽析晶得到頭孢曲松鈉粗鹽。本發(fā)明用酶解法制得7-ACT，避免了副反應的發(fā)生，使收率提高，提高了產(chǎn)品純度。通過相轉移催化劑使得反應在有機相中反應，生成物轉移到水相，避免了與反應物的繼續(xù)接觸，降低了大分子量雜質(zhì)的生成，最終得到高純度、高收率的頭孢曲松鈉粗鹽。
文檔編號A61P31/04GK101747346SQ200910231279
公開日2010年6月23日 申請日期2009年12月22日 優(yōu)先權日2009年12月22日
發(fā)明者周磊, 周紅燕, 李敬濤 申請人:山東鑫泉醫(yī)藥中間體有限公司