專利名稱：：一種單硝酸異山梨酯氯化鈉注射液的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種單硝酸異山梨酯氯化鈉注射液，屬于醫(yī)藥制劑領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
：?jiǎn)蜗跛岙惿嚼骢ナ且环N治療冠心病和心絞痛的常用藥物，首先由德國(guó)BoehringerMannheimGmb.h公司研制，并于1981年上市，經(jīng)多年臨床使用，療效確切。其主要作用機(jī)理為擴(kuò)張靜脈容量血管和外周阻力血管，使心臟前后負(fù)荷下降，而減少心肌耗氧量。該藥具有生物利用度高，個(gè)體差異小，半衰期長(zhǎng)，療效顯著的特點(diǎn)，對(duì)冠心病和心絞痛的預(yù)防優(yōu)于消心痛和硝酸甘油。近年的研究表明，單硝酸異山梨酯的擴(kuò)冠作用在抗心絞痛，特別是抗心肌梗塞方面具有重要作用。這是因?yàn)樵擃愃幬锏臄U(kuò)冠作用主要發(fā)生在粗大冠脈，正常情況下，粗大冠脈對(duì)血流的阻力僅占總冠阻力的5%，其變化對(duì)冠脈流量無(wú)明顯影響。但當(dāng)冠狀動(dòng)脈硬化致器質(zhì)性高度狹窄和痙攣時(shí)，其阻力占冠脈阻力的比例明顯增加，是導(dǎo)致急性心肌梗塞的重要原因。故此時(shí)粗大冠脈的擴(kuò)張力是阻止心肌梗塞的重要途徑。目前，單硝酸異山梨酯的制劑有片劑、滴丸、膠囊、注射劑等。單硝酸異山梨酯的片劑、滴丸、膠囊等口服制劑經(jīng)口服后，血藥濃度迅速上升至400ng/ml，大大超過(guò)最低有效作用劑量(100ng/ml)，造成病人出現(xiàn)較重的頭痛、惡心、嘔吐、循環(huán)型虛脫等副作用，發(fā)生率達(dá)14%左右，而且在長(zhǎng)期服用時(shí)，常出現(xiàn)耐受性，降低療效。單硝酸異山梨酯水針劑雖然克服了口服制劑藥效慢、生物利用度低、不適于不能口服給藥的患者的缺點(diǎn)，但應(yīng)用時(shí)需加到氯化鈉注射液或葡萄糖注射液中使用，給醫(yī)務(wù)人員帶來(lái)操作上的麻煩和發(fā)生差錯(cuò)的可能，且在操作中較容易造成藥液污染。另外，現(xiàn)有技術(shù)的單硝酸異山梨酯注射液處方中，均未提及單硝酸異山梨酯在大容量注射劑中的最適的沉淀PH值、穩(wěn)定pH值和發(fā)揮最佳療效的pH值，所選用的適宜pH調(diào)節(jié)劑。中國(guó)專利CN1679537A僅僅公開了一種治療冠心病和心絞痛的單硝酸異山梨酯氯化鈉注射液，沒有公開其所選用的pH調(diào)節(jié)劑，也沒有公開最適的沉淀pH值、穩(wěn)定pH值和發(fā)揮最佳療效的pH值，其注射液具有不穩(wěn)定的缺點(diǎn)。中國(guó)專利CN1634084A公開了一種包括注射液、凍干粉針、無(wú)菌粉針和大容量輸液的復(fù)方單硝酸異山梨酯阿司匹林注射劑及其制備方法。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明提供了一種特定pH范圍的單硝酸異山梨酯氯化鈉注射液，控制藥液pH值在最佳范圍內(nèi)，并通過(guò)系統(tǒng)的穩(wěn)定性考察試驗(yàn)，確保單硝酸異山梨酯氯化鈉注射液的產(chǎn)品安全性、有效性和穩(wěn)定性。本發(fā)明的單硝酸異山梨酯氯化鈉注射液，由有效量的如下成分組成單硝酸異山梨酯10-40mg氯化鈉450-1800mgpH調(diào)節(jié)劑將pH調(diào)至4.07.0注射用水加至100ml優(yōu)選地，將所述單硝酸異山梨酯氯化鈉注射液的pH調(diào)至5.56.5。進(jìn)一步優(yōu)選地，將所述單硝酸異山梨酯氯化鈉注射液的pH調(diào)至6.06.5。上述單硝酸異山梨酯氯化鈉注射液，所述pH調(diào)節(jié)劑為鹽酸溶液、枸櫞酸_枸櫞酸鈉緩沖液、醋酸_醋酸鹽緩沖液或氫氧化鈉溶液；上述單硝酸異山梨酯氯化鈉注射液，所述pH調(diào)節(jié)劑為0.012mol/L鹽酸溶液、pH4.06.2的枸櫞酸-枸櫞酸鈉緩沖液、pH3.56.0的醋酸-醋酸鹽緩沖液或0.015mol/L氫氧化鈉溶液；優(yōu)選地，上述單硝酸異山梨酯氯化鈉注射液，所述pH調(diào)節(jié)劑為pH5.56.2的枸櫞酸_枸櫞酸鈉緩沖液、pH5.56.0醋酸-醋酸鹽緩沖液、pH5.06.8的磷酸鹽緩沖液或0.052.5mol/L氫氧化鈉溶液；進(jìn)一步優(yōu)選地，上述單硝酸異山梨酯氯化鈉注射液，所述pH調(diào)節(jié)劑為p朋.2的枸櫞酸_枸櫞酸鈉緩沖液、pH6.0的醋酸-醋酸鈉緩沖液、pH6.0的醋酸-醋酸銨緩沖液或0.052.5mol/L的氫氧化鈉溶液。本發(fā)明提供的單硝酸異山梨酯氯化鈉注射液具有以下優(yōu)點(diǎn)(1)本發(fā)明提供的單硝酸異山梨酯氯化鈉注射液在pH4.07.0的穩(wěn)定范圍內(nèi)，產(chǎn)品質(zhì)量的穩(wěn)定性高，顯著優(yōu)于中國(guó)專利CN1679537A公開的單硝酸異山梨酯氯化鈉注射液。另外，發(fā)明人優(yōu)選注射液的pH至5.56.5，進(jìn)一步地優(yōu)選注射液的pH至6.06.5，使產(chǎn)品的穩(wěn)定性更穩(wěn)定(見具體實(shí)施例13)。(2)本發(fā)明通過(guò)大量試驗(yàn)由常用的pH調(diào)節(jié)劑優(yōu)選出適合單硝酸異山梨酯氯化鈉注射液的PH調(diào)節(jié)劑，有力地保證了產(chǎn)品質(zhì)量的穩(wěn)定性(見具體實(shí)施例13)。(3)本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)是制備工藝簡(jiǎn)單，三廢處理簡(jiǎn)單，單硝酸異山梨酯的生物利用度高，不需稀釋，可直接靜脈滴注，避免了臨床使用時(shí)的二次污染。具體實(shí)施例方式以下通過(guò)實(shí)施例進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明，但這些實(shí)施例不以任何方式限制本發(fā)明。實(shí)施例1單硝酸異山梨酯10mg氯化鈉450mg0.05mol/L氫氧化鈉溶液適量注射用水加至100ml制備工藝先制得氯化鈉濃配溶液過(guò)濾，加入單硝酸異山梨酯攪拌使溶解，注射用水加至全量，用適量0.05mol/L氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)藥液pH值為4.3，灌裝滅菌，即得。實(shí)施例2單硝酸異山梨酯20mg氯化鈉900mg0.05mol/L氫氧化鈉溶液適量注射用水加至100ml制備工藝先制得氯化鈉濃配溶液過(guò)濾，加入單硝酸異山梨酯攪拌使溶解，注射用水加至全量，用適量0.05mol/L氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)藥液pH值為5.7，灌裝滅菌，即得。實(shí)施例3單硝酸異山梨酯20mg氯化鈉900mg0.lmol/L氫氧化鈉溶液適量注射用水加至100ml制備工藝先制得氯化鈉濃配溶液過(guò)濾，加入單硝酸異山梨酯攪拌使溶解，注射用水加至全量，用適量0.lmol/L氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)藥液pH值為6.2，灌裝滅菌，即得。實(shí)施例4單硝酸異山梨酯20mg氯化鈉900mg0.lmol/L氫氧化鈉溶液適量注射用水加至100ml制備工藝先制得氯化鈉濃配溶液過(guò)濾，加入單硝酸異山梨酯攪拌使溶解，注射用水加至全量，用適量0.lmol/L氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)藥液pH值為6.8，灌裝滅菌，即得。實(shí)施例5單硝酸異山梨酯20mg氯化鈉900mg0.5mol/L氫氧化鈉溶液適量注射用水加至100ml制備工藝先制得氯化鈉濃配溶液過(guò)濾，加入單硝酸異山梨酯攪拌使溶解，注射用水加至全量，用適量0.5mol/L氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)藥液pH值5.5，灌裝滅菌，即得。實(shí)施例6單硝酸異山梨酯20g氯化鈉900gp朋.2的枸櫞酸_枸櫞酸鈉緩沖液適量注射用水加至100ml制備工藝先制得氯化鈉濃配溶液過(guò)濾，加入單硝酸異山梨酯攪拌使溶解，注射用水加至全量，用適量P朋.2的枸櫞酸-枸櫞酸鈉緩沖液調(diào)節(jié)藥液pH值6.5，灌裝滅菌，即得。實(shí)施例7單硝酸異山梨酯20mg氯化鈉900mg0.5mol/L氫氧化鈉溶液適量注射用水加至100ml制備工藝先制得氯化鈉濃配溶液過(guò)濾，加入單硝酸異山梨酯攪拌使溶解，注射用水加至全量，用適量0.5mol/L氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)藥液pH值6.9，灌裝滅菌，即得。實(shí)施例8單硝酸異山梨酯40mg氯化鈉1800mg2.5mol/L氫氧化鈉溶液適量注射用水加至100ml制備工藝先制得氯化鈉濃配溶液過(guò)濾，加入單硝酸異山梨酯攪拌使溶解，注射用水加至全量，用適量2.5mol/L氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)藥液pH值6.3，灌裝滅菌，即得。實(shí)施例9單硝酸異山梨酯20mg氯化鈉900mg枸櫞酸鹽緩沖液(pH6.2)適量注射用水加至100ml制備工藝先制得氯化鈉濃配溶液過(guò)濾，加入單硝酸異山梨酯攪拌使溶解，注射用水加至全量，用適量枸櫞酸鹽緩沖液(PH6.2)調(diào)節(jié)藥液pH值為6.2，灌裝滅菌，即得。實(shí)施例10單硝酸異山梨酯20mg氯化鈉900mg枸櫞酸-枸櫞酸鈉緩沖液適量注射用水加至100ml制備工藝先制得氯化鈉濃配溶液過(guò)濾，加入單硝酸異山梨酯攪拌使溶解，注射用水加至全量，用適量枸櫞酸_枸櫞酸鈉緩沖液調(diào)節(jié)藥液PH值為6.0，灌裝滅菌，即得。實(shí)施例11單硝酸異山梨酯20mg氯化鈉900mg醋酸-醋酸鈉緩沖液(pH6.0)適量注射用水加至100ml制備工藝先制得氯化鈉濃配溶液過(guò)濾，加入單硝酸異山梨酯攪拌使溶解，注射用水加至全量，用適量醋酸-醋酸鈉緩沖液(PH6.0)調(diào)節(jié)藥液pH值為6.0，灌裝滅菌，即得。實(shí)施例12單硝酸異山梨酯20mg氯化鈉900mg醋酸-醋酸銨緩沖液(pH6.0)適量注射用水加至100ml制備工藝先制得氯化鈉濃配溶液過(guò)濾，加入單硝酸異山梨酯攪拌使溶解，注射用水加至全量，用適量醋酸-醋酸銨緩沖液(PH6.0)調(diào)節(jié)藥液pH值為6.0，灌裝滅菌，即得。實(shí)施例13單硝酸異山梨酯氯化鈉注射液的穩(wěn)定性研究試驗(yàn)1、樣品與對(duì)照品1.1樣品來(lái)源按照本發(fā)明的實(shí)施例1、實(shí)施例2、實(shí)施例3、實(shí)施例4的處方工藝制備而得。1.2對(duì)照品來(lái)源按照中國(guó)專利CN1679537A實(shí)施例1公開的處方工藝制備而得。2、評(píng)價(jià)指標(biāo)外觀性狀、可見異物、pH值、含量、有關(guān)物質(zhì)。3、評(píng)價(jià)方法①外觀性狀目測(cè)；②可見異物同中國(guó)藥典2000年版二部附錄IXH;③pH值同中國(guó)藥典2000年版二部附錄VIH;含量同質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)WS「(X-059)-2004Z方法；⑤有關(guān)物質(zhì)同質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)WSr(X-059)-2004Z方法；4、考察項(xiàng)目①光照試驗(yàn)將本品除去外包裝，在4500士500Lx照度下放置10天，分別于第5天和第10天取樣一次進(jìn)行測(cè)定。結(jié)果見表l。表l光照試驗(yàn)結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>結(jié)果表明經(jīng)光照試驗(yàn)，對(duì)照品與各樣品的外觀性狀、可見異物、pH值、含量、有關(guān)物質(zhì)、無(wú)菌等各項(xiàng)指標(biāo)均符合標(biāo)準(zhǔn)要求，說(shuō)明本品對(duì)光穩(wěn)定。實(shí)施例2與實(shí)施例3的結(jié)果優(yōu)于實(shí)施例1、實(shí)施例4及對(duì)照品的結(jié)果；實(shí)施例3的結(jié)果優(yōu)于實(shí)施例2的結(jié)果。②高溫試驗(yàn)將本品在6(TC、飽和食鹽水條件下置于干燥烘箱中10天，分別于第5天和第IO天各取樣一次進(jìn)行測(cè)定，結(jié)果見表2。表2高溫試驗(yàn)結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>結(jié)果表明經(jīng)高溫試驗(yàn)，對(duì)照品與各樣品的外觀性狀、可見異物、pH值、含量、有關(guān)物質(zhì)、無(wú)菌等各項(xiàng)指標(biāo)均符合標(biāo)準(zhǔn)要求，說(shuō)明本品對(duì)高溫穩(wěn)定。實(shí)施例2與實(shí)施例3的結(jié)果優(yōu)于實(shí)施例1、實(shí)施例4及對(duì)照品的結(jié)果；實(shí)施例3的結(jié)果優(yōu)于實(shí)施例2的結(jié)果。③加速試驗(yàn)將本品置于4(TC/朋75%的恒溫恒濕箱內(nèi)貯存6個(gè)月，分別于第1、2、3、6個(gè)月末取樣一次檢查。結(jié)果見表3。表3加速試驗(yàn)結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>結(jié)果表明經(jīng)加速試驗(yàn)，對(duì)照品與各樣品的外觀性狀、可見異物、pH值、含量、有關(guān)物質(zhì)、無(wú)菌等各項(xiàng)指標(biāo)均符合標(biāo)準(zhǔn)要求。實(shí)施例2與實(shí)施例3的結(jié)果優(yōu)于實(shí)施例1、實(shí)施例4及對(duì)照品的結(jié)果；實(shí)施例3的結(jié)果優(yōu)于實(shí)施例2的結(jié)果。長(zhǎng)期試驗(yàn)將本品置于25士2。C/朋60±10%的環(huán)境條件下存放，分別于第3、6、9、12、18、24個(gè)月末取樣一次檢查。結(jié)果見表4。表4長(zhǎng)期試驗(yàn)結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>結(jié)果表明經(jīng)長(zhǎng)期試驗(yàn)考察24個(gè)月，對(duì)照品與各樣品的外觀性狀、可見異物、pH值、含量、有關(guān)物質(zhì)、無(wú)菌等各項(xiàng)指標(biāo)均符合標(biāo)準(zhǔn)要求，說(shuō)明本品對(duì)光穩(wěn)定。實(shí)施例2與實(shí)施例3的結(jié)果優(yōu)于實(shí)施例1、實(shí)施例4及對(duì)照品的結(jié)果；實(shí)施例3的結(jié)果優(yōu)于實(shí)施例2的結(jié)果。5、試驗(yàn)結(jié)論經(jīng)影響因素試驗(yàn)、加速試驗(yàn)、長(zhǎng)期試驗(yàn)，結(jié)果表明，產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定，各項(xiàng)指標(biāo)均符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)果重現(xiàn)性良好，能夠保證藥品的安全性、有效性和穩(wěn)定性。1權(quán)利要求一種單硝酸異山梨酯氯化鈉注射液，其特征在于，它由有效量的如下成分組成單硝酸異山梨酯10-40mg氯化鈉450-1800mgpH調(diào)節(jié)劑將pH調(diào)至4.0～7.0注射用水加至100ml。2.如權(quán)利要求1所述的單硝酸異山梨酯氯化鈉注射液，其特征在于，將pH調(diào)至5.56.5。3.如權(quán)利要求2所述的單硝酸異山梨酯氯化鈉注射液，其特征在于，將pH調(diào)至6.06.5。4.如權(quán)利要求1所述的單硝酸異山梨酯氯化鈉注射液，其特征在于，所述pH調(diào)節(jié)劑為鹽酸溶液、枸櫞酸_枸櫞酸鈉緩沖液、醋酸_醋酸鹽緩沖液或氫氧化鈉溶液。5.如權(quán)利要求1所述的單硝酸異山梨酯氯化鈉注射液，其特征在于，所述pH調(diào)節(jié)劑為0.012mol/L鹽酸溶液、pH4.06.2的枸櫞酸-枸櫞酸鈉緩沖液、pH3.56.0的醋酸_醋酸鹽緩沖液或0.015mol/L氫氧化鈉溶液。6.如權(quán)利要求2所述的單硝酸異山梨酯氯化鈉注射液，其特征在于，所述pH調(diào)節(jié)劑為pH5.56.2的枸櫞酸-枸櫞酸鈉緩沖液、pH5.56.0醋酸-醋酸鹽緩沖液、pH5.06.8的磷酸鹽緩沖液或0.052.5mol/L氫氧化鈉溶液。7.如權(quán)利要求3所述的單硝酸異山梨酯氯化鈉注射液，其特征在于，所述pH調(diào)節(jié)劑為pH6.2的枸櫞酸-枸櫞酸鈉緩沖液、pH6.0的醋酸-醋酸鈉緩沖液、pH6.0的醋酸-醋酸銨緩沖液或0.052.5mol/L的氫氧化鈉溶液。全文摘要本發(fā)明涉及一種單硝酸異山梨酯氯化鈉注射液，屬于醫(yī)藥制劑領(lǐng)域。本發(fā)明的單硝酸異山梨酯氯化鈉注射液，由10-40mg的單硝酸異山梨酯、450-1800mg的氯化鈉、適量的pH調(diào)節(jié)劑將pH調(diào)至4.0～7.0，注射用水定容至100ml制備而成。本發(fā)明的單硝酸異山梨酯氯化鈉注射液穩(wěn)定性高，制備工藝簡(jiǎn)單。文檔編號(hào)A61K47/02GK101708157SQ20091023123公開日2010年5月19日申請(qǐng)日期2009年12月8日優(yōu)先權(quán)日2009年12月8日發(fā)明者趙志全申請(qǐng)人:魯南制藥集團(tuán)股份有限公司