一種頭孢曲松鈉的合成方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種頭孢曲松鈉的合成方法，先用碳酸二甲酯和有機酸為混合溶劑，三氟化硼碳酸二甲酯為催化劑將7-ACA與三嗪環(huán)縮合生成7-ACT，再用四甲基胍作為助溶劑使7-ACT與AE活性酯反應生成頭孢曲松，最后加入乙酸鈉成鈉鹽。該發(fā)明操作方法簡單，條件溫和，原料易得，污染小、成本很低，并且最終得到的曲松鈉產(chǎn)品純度在99.6%以上，摩爾收率在94%以上。
【專利說明】一種頭孢曲松鈉的合成方法

【技術(shù)領域】
[0001]本發(fā)明涉及醫(yī)藥【技術(shù)領域】，具體涉及頭孢曲松鈉的合成方法。

【背景技術(shù)】
[0002]頭孢曲松鈉，又稱頭孢三嗪，是瑞士 Rochen公司于上個世紀80年代推廣的第三代頭孢菌素類抗生素，英文名稱是Ceftriaxone Sodium,化學名稱是(6R, 7R) _7_[ [ (2-氨基-4-噻唑基)(甲氧亞氨基)乙?；鵠氨基]-8-氧代-3-[[(1，2，5，6_四氫-2-甲基-5，6- 二氧代-1,2,4- 二嚷-3-基)硫代]甲基]-5-硫雜-氣雜雙環(huán)[4.2.0]羊~2~稀~2~竣酸二鈉鹽三倍半水合物。化學結(jié)構(gòu)式如下:
[0003]

【權(quán)利要求】
1.一種頭孢曲松鈉的合成方法，所述方法包括以下工藝步驟: (1)制備7-ACT 干燥的四頸瓶中加入碳酸二甲酯、三氟化硼碳酸二甲酯、有機酸；快速攪拌并降溫至10~12°C，加入三嗪環(huán)、7-ACA，保持1(T12°C反應約2(T30min ;取樣用HPLC(高效液相色譜)檢測7-ACA殘留小于1%時結(jié)束反應；反應結(jié)束后加入一定量冷水、EDTA-2Na、連二亞硫酸鈉保持溫度13°C以下，滴加稀釋氨水調(diào)節(jié)pH為2.3^2.6，析出白色固體；滴畢，5~10°C養(yǎng)晶Ih,過濾，分別用一定量純化水洗滌濾餅兩次，過濾；再用一定量乙醇洗滌濾餅一次，過濾，真空干燥得到產(chǎn)品； (2)制備頭抱曲松納 將上述所得固體投入到二氯甲烷和乙醇組成的二元溶劑中，降溫至-10°c以下，攪拌條件下滴加四甲基胍，保持溫度-5~-10°C，然后加入AE活性酯-5~-10°c反應4h，反應結(jié)束后升溫至1(T15°C加入一定量純化水，攪拌后靜置分層，棄去有機相，水相加入鈉鹽，攪拌使鈉鹽溶解后滴加丙酮，當有晶體析出后停止滴加丙酮，緩慢攪拌養(yǎng)晶lh，繼續(xù)滴加丙酮直至不再有晶體析出停止滴加丙酮，養(yǎng)晶2h， 過濾，用一定量丙酮洗滌濾餅，過濾后真空干燥，得到產(chǎn)物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的頭孢曲松鈉的合成方法，所述有機酸為甲磺酸或冰乙酸。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的頭孢曲松鈉的合成方法,所述鈉鹽為乙酸鈉。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的頭孢曲松鈉的合成方法，所述碳酸二甲酯與有機酸的摩爾比為 5.32~63.9:1。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的頭孢曲松鈉的合成方法，所述7-ACT與四甲基胍的摩爾比為1:2.42^3.02。
【文檔編號】C07D501/36GK104130273SQ201410406285
【公開日】2014年11月5日 申請日期:2014年8月18日 優(yōu)先權(quán)日:2014年8月18日
【發(fā)明者】王喜軍, 石成 申請人:哈藥集團制藥總廠