專利名稱:抗血小板粘附材料的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域:
本發(fā)明涉及一種新穎的抗血小板粘附的聚氨酯材料,其可應(yīng)用于醫(yī)療用器材的技 術(shù)領(lǐng)域,特別是作為醫(yī)療用導(dǎo)管主體材料或醫(yī)療用導(dǎo)管表面處理樹脂,以達(dá)到抗血小板粘 附的效果。
背景技術(shù):
血液在人體體內(nèi)正常狀況下是不會凝結(jié)也不會阻塞的,然而,當(dāng)如醫(yī)療用高分子 材料等外來異物侵入人體時,必會使得血液的流動狀態(tài)及血管壁的性質(zhì)發(fā)生變化。此外,倘 若材料本身有溶出物(如酸堿性物質(zhì))進入血液中時,也將使血液的性質(zhì)發(fā)生變化。這些 因素都極易啟動血液形成血栓而導(dǎo)致血管阻塞,此種現(xiàn)象常在治療病患時發(fā)生,這也將為 醫(yī)療帶來莫大的隱憂?,F(xiàn)在較常使用的醫(yī)用材料為聚氨酯(polyurethane;PU),所述材料 相較于硅酮(silicone)與聚氯乙烯(polyvinylchloride ;PVC)有更佳的生物兼容性,但在 抗血小板粘附的性質(zhì)方面仍屬不佳。目前研究改善PU抗血小板粘附的性質(zhì)的方法主要有化學(xué)與物理改良方法來修飾 材料的性質(zhì),進而達(dá)到抗血小板粘附的功能。關(guān)于物理改良方法,在1970年間學(xué)者萊曼(Lyman)已研究發(fā)現(xiàn)利用聚氨 酉旨-脲(Polyurethane-urea ;PUU)的微相分離結(jié)構(gòu)(microdomain),可降低血小板粘附 效應(yīng)(參見萊曼(D.J.Lyman),克努森(K. Knutson)和梅內(nèi)爾(B. McNeil),美國人造體 內(nèi)器官學(xué)會志(Trans Am Soc Artif Intern Organs.) ,21 49-53. (1975))。而美國第 4,687,831號專利中也揭示利用4,4' -二苯基甲烷二異氰酸酯(4,4' -diphenylmethane diisocyanate (MDI))、聚四氫呋喃(poly (tetramethylene oxide) (PTMO)) R 4,4' -二氨 基苯甲酰苯胺(4,4' -diaminobenzanilide)所合成具有微相分離結(jié)構(gòu)的PUU顯示較少的 血小板粘附且具有良好的抗血栓形成性質(zhì)及作為彈性體的機械性質(zhì),從而適合作為例如血 管、腎臟及心臟等人造器官的材料。其更進一步揭示此分離結(jié)構(gòu)須介于在10到20nm時具 有最佳的抗血小板粘附效果。雖然PU相較于其它高分子材料具有較高生物兼容性,但是其 仍舊會引起血小板粘附而形成血栓。另一種抗血小板粘附方法為化學(xué)改性,是將PU材料進行表面改性,在PU材料表面 引進具特定功能的分子,如天然抗凝血物質(zhì)、親水性基團及/或陰離子官能團等,以更加提 高材料與血液之間的生物兼容性。此類表面改性方法可分成以下幾種(1)材料表面仿生物化—般最常見方法是在高分子材料表面引進天然抗凝血因子肝素(Heparin),其 主要機制是肝素能和血液中的抗凝血酶(antithrombirOlII結(jié)合形成絡(luò)合物,抑制凝血 因子啟動而達(dá)到抗凝血作用的效果(參見法瑞德(J. Fareed),血栓形成與止血法論文集 (Seminars in Thrombosis and Hemostasis),11 (1) 1—9 (1985))。另夕卜如引進白蛋白 (Albumin)(參見芒羅(M. Munro),奎特隆(A. J. Quattrone),埃爾斯沃斯(S. R. Ellsworth), 庫爾卡尼(P. Kulkarni),美國人造體內(nèi)器官協(xié)會(American Society for ArtificialInternalOrgans),27 499-503 (1981))或雙離子性材料如磷酸膽堿(Phosphorylcholine, PC)(參見石原(K. Ishihara),新垣派(R. Aragaki),植田(T. Ueda),渡邊(A. Watenabe)禾口 中林(N. Nakabayashi),生物醫(yī)學(xué)材料研究雜志(J. Biomed. Mater. Res). 24,1069(1990)) 等,也可提高材料與血液的生物兼容性而達(dá)到抗血小板粘附效果。(2)材料表面具親水性最常見的是在一般材料表面利用等離子體(plasma)或化學(xué)接枝方法來引進親 水性基團如聚(乙二醇)(Poly (ehtylene glycol) ;PEG)、聚環(huán)氧乙烷(Polyethylene oxide ;PE0)(參見漢(D. k. Han),杰森(S. Y. Jeong)和凱姆(Y. H. Kim),生物醫(yī)學(xué)材料研究 雜志生物材料增刊(J. Biomed. Mater. Res. Appl. Biomater.) 23 (A2),211. (1989);及帕克 (K. D. Park),凱姆(W. G. Kim),雅克布(H. Hacobs),岡野(T. Okano)和凱姆(S. W. Kim),生物 醫(yī)學(xué)材料研究雜志(J. Biomed. Mater. Res.) 26,739 (1992)),這是著眼于PEG本身不具有毒 性且具有非常好的生物兼容性所致。通過在材料表面導(dǎo)入親水性PEG或ΡΕ0,可讓材料表面 形成絨毛擺動從而降低血小板粘附,達(dá)到抗血栓效果。(3)材料表面具有負(fù)電荷血液中的血小板本身是帶負(fù)電荷,因而就有研究根據(jù)電荷同性相斥原理提 出如材料表面增加其負(fù)電性即可以達(dá)到抗血小板粘附效果。也有文獻提到上述方 法中,如在親水性基團PEG末端再引入具有陰離子官能團如磺酸根,在血液中表現(xiàn)出 和天然抗凝血物質(zhì)肝素類似的生物活性,也能展現(xiàn)出良好抗血小板粘附效果(參見 尤瑟福維奇(J. Jozefonvicz)和尤瑟福維奇(M. Jozefowicz),生物材料科學(xué)雜志聚 合物版(J. Biomater. Sci. Polymer Edn) 1,147 (1990);漢(D. K. Han),李(N. Y. Lee), 帕克(K. D. Park),凱姆(Y. H. Kim),超(H. I. Cho)和米恩(B. G. Min),生物材料 (Biomaterials) 16,467 (1995);帕克(K. D. Park),李(W. K. LEE),李(J. E. LEE),凱姆 (Y. H. KIM),美國人造體內(nèi)器官學(xué)會志(ASAIO Journal) · 42 (5) 876-880 (1996);及 漢(D. K. Han),帕克(K. D. Park),凱姆(Y. H. Kim),生物材料科學(xué)雜志-聚合物版(J. of Biomaterials Science-Polymer Edition.) ,9(2) 163-174. (1998))。本發(fā)明主要是根據(jù) 材料表面帶有負(fù)電荷會具有抗血小板粘附效果的論點,進而提出一種新穎縮三脲聚氨酯材 料(polytriuret-urethane ;PTU)。由于所述PTU材料本身包含特殊的下式(I)的縮三脲 (triuret)重復(fù)結(jié)構(gòu)單元,其可提高材料負(fù)電性,根據(jù)電荷同性相斥的原理,血小板便不易 粘附于所述PTU材料表面上,從而不需再做另外接枝改性,即可達(dá)到良好抗血小板粘附的效果。
權(quán)利要求
1.一種抗血小板粘附材料,其包含實質(zhì)上由下式(I)、(II)及(III)所示重復(fù)結(jié)構(gòu)單 元所隨機組成的縮三脲聚氨酯,且以所述縮三脲聚氨酯中的所述三重復(fù)結(jié)構(gòu)單元數(shù)目總和 為100時,所述重復(fù)結(jié)構(gòu)單元⑴所占比例為約5至50
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的抗血小板粘附材料,其中每一個R獨立為C2到C12亞烷基、C6 到C15的芳香族基團或C6到C15脂環(huán)族基團;η為2到10的整數(shù);且ρ為3到100的整數(shù)。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的抗血小板粘附材料,其中每一個R獨立為C2到C6亞烷基、C6 到C15的芳香族基團或C6到C15脂環(huán)族基團;η為3到6的整數(shù);P為10到50的整數(shù)。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的抗血小板粘附材料,其中每一個R獨立為六亞甲基、1,6_亞 己基、亞丁基、三甲基六亞甲基、亞苯基、4,4'-亞甲基二苯基、亞甲苯基、亞萘基、亞環(huán)己基、4,4'-亞甲基二環(huán)己基或
5.根據(jù)權(quán)利要求1至4中任一權(quán)利要求所述的抗血小板粘附材料,其中所述縮三脲聚 氨酯的分子量為10000到200000。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的抗血小板粘附材料,其中所述縮三脲聚氨酯的分子量為 30000 到 150000。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的抗血小板粘附材料,其中所述縮三脲聚氨酯的分子量為 40000 到 100000。
8.根據(jù)權(quán)利要求1至4中任一權(quán)利要求所述的抗血小板粘附材料,其作為醫(yī)療用導(dǎo)管 主體材料或醫(yī)療用導(dǎo)管表面處理樹脂。
9.一種抗血小板粘附材料,其包含由尿素;選自C2到C16脂肪族二異氰酸酯、C6到Cm 芳香族二異氰酸酯、C6到C3tl脂環(huán)族二異氰酸酯、及其組合的二異氰酸酯;C2到C16的二醇; 及聚二元醇所合成的縮三脲聚氨酯,其中所述尿素與所述二醇及聚二元醇的使用當(dāng)量比為 約1 1至約1 19。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的抗血小板粘附材料,其中所述C2到C16脂肪族二異氰酸酯為 六亞甲基二異氰酸酯、1,6_亞己基二異氰酸酯、四亞甲基二異氰酸酯、三甲基六亞甲基二異 氰酸酯或其衍生物。
11.根據(jù)權(quán)利要求9所述的抗血小板粘附材料,其中所述C6到C3tl芳香族二異氰酸酯為 二苯基甲烷4,4' - 二異氰酸酯、甲苯二異氰酸酯、1,5-萘二異氰酸酯、對苯二異氰酸酯或其衍生物。
12.根據(jù)權(quán)利要求9所述的抗血小板粘附材料,其中所述C6到C3tl脂環(huán)族二異氰酸酯為 環(huán)己烷二異氰酸酯、異佛爾酮二異氰酸酯、氫化二苯甲烷二異氰酸酯或其衍生物。
13.根據(jù)權(quán)利要求9所述的抗血小板粘附材料,其中所述C2到Cni的二醇為乙二醇、丙 二醇、丁二醇、戊二醇、己二醇、其衍生物或其組合。
14.根據(jù)權(quán)利要求9所述的抗血小板粘附材料,其中所述聚二元醇為聚乙二醇、聚丙二 醇、聚丁二醇、其衍生物或其組合。
15.根據(jù)權(quán)利要求14所述的抗血小板粘附材料,其中所述聚二元醇具有200到9000的 分子量。
16.根據(jù)權(quán)利要求15所述的抗血小板粘附材料,其中所述聚二元醇具有200到5000分子量。
17.根據(jù)權(quán)利要求16所述的抗血小板粘附材料,其中所述聚二元醇具有200到2000的分子量。
18.根據(jù)權(quán)利要求9至17中任一權(quán)利要求所述的抗血小板粘附材料,其中所述縮三脲 聚氨酯的分子量為40000到100000。
19.根據(jù)權(quán)利要求9至17中任一權(quán)利要求所述的抗血小板粘附材料,其中所述尿素與 所述二醇及聚二元醇的使用當(dāng)量比為約1 1.8至約1 6。
20.根據(jù)權(quán)利要求9至17中任一權(quán)利要求所述的抗血小板粘附材料,其作為醫(yī)療用導(dǎo) 管主體材料或醫(yī)療用導(dǎo)管表面處理樹脂。
全文摘要
本發(fā)明提供一種抗血小板粘附材料,其包含實質(zhì)上由下式(I)、(II)及(III)所示重復(fù)結(jié)構(gòu)單元所隨機組成的縮三脲聚氨酯,且以所述縮三脲聚氨酯中的所述三重復(fù)結(jié)構(gòu)單元數(shù)目總和為100時,所述重復(fù)結(jié)構(gòu)單元(I)所占比例為約5至50其中,每一個R獨立為C2到C16的亞烷基、C6到C30的芳香族基團或C6到C30脂環(huán)族基團;n為2到16的整數(shù);及R1為-(OCmH2m)p,且m為2到5的整數(shù),p為3到150的整數(shù)。
文檔編號A61L29/08GK102085394SQ20091021194
公開日2011年6月8日 申請日期2009年12月4日 優(yōu)先權(quán)日2009年12月4日
發(fā)明者吳政達(dá), 張根源, 紀(jì)法成, 蔡英男, 陳柏仰 申請人:遠(yuǎn)東新世紀(jì)股份有限公司