專利名稱：治療因肛門皮下的靜脈叢發(fā)生擴大或曲張所引發(fā)的痔類疾病的經皮給藥制劑及制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及生物技術與醫(yī)學應用領域，具體涉及一種治療因肛門皮下的靜脈叢發(fā) 生擴大或曲張所引發(fā)的痔類疾病的經皮給藥軟膏劑及其制備方法。
背景技術：
痔是最常見影響人們健康和生活質量的疾病之一，也是世界范圍內發(fā)病率最高的 直腸疾病之一，近年來我國的發(fā)病率每年大約以16%的幅度上升。痔是由直腸末端粘膜下 和肛門皮下的靜脈叢發(fā)生擴大或曲張引發(fā)的一個或多個柔軟的團塊(痔核)，常因靜脈內 血栓形成而造成血腫、伴明顯壓痛，臨床上多以出血、脫出、疼痛等為主要癥狀。目前，90%以上的痔瘡通常采用非手術療法進行治療。用于治療痔瘡的藥物種類 較多，化學合成類藥物多為口服劑型而易導致全身性不良反應的發(fā)生；中藥類栓劑或軟膏 劑不良反應輕，主要通過清熱解毒、止血生肌而達到消腫止痛的效果，但由于療程較長且停 藥后易反復，而致患者必須長期用藥方可顯效；且栓劑尚有使用不適、用藥時間局限等不 便，相比而言，軟膏劑型更易為患者所接受。重組鏈激酶是一種采用重組DNA技術制備的蛋白類藥物，其作用機理是與纖溶酶 原以1 1克分子比結合成復合物，然后把纖溶酶原激活成纖溶酶，纖溶酶催化血栓主要基 質纖維蛋白水解，從而有效、特異地溶解血栓，達到治療血栓性疾病的效果。目前臨床使用 劑型為凍干粉針劑，用于急性心肌梗塞、深靜脈血栓等血管再通，尚無其經皮給藥的相關報 道。

發(fā)明內容
本發(fā)明的目的是克服現(xiàn)有技術中的缺陷，提供一種新型的治療因肛門皮下的靜脈 叢發(fā)生擴大或曲張所引發(fā)的痔類疾病的經皮給藥軟膏劑。本發(fā)明采用基因工程技術制備的重組鏈激酶為原料，經過輔料的優(yōu)化，制成吸收 良好療效顯著的外用軟膏，經皮給藥用于因肛門皮下的靜脈叢發(fā)生擴大或曲張所引發(fā)的痔 類疾病的治療。本發(fā)明的治療因肛門皮下的靜脈叢發(fā)生擴大或曲張所引發(fā)的痔類疾病的 經皮給藥軟膏劑，其主藥成分是濃度為80000IU-180000IU/g的重組鏈激酶，優(yōu)選 100000IU-120000IU/g。由于重組鏈激酶蛋白存在分子量大、易失活、易降解、不易經皮滲透等缺陷，配制 軟膏在穩(wěn)定性、滲透性、吸收率等方面不易達到要求，經研究，優(yōu)化的輔料配方是將凡士林、 甘油、明膠、吐溫、司盤、聚維酮(PVP)、普羅沙姆(Poloxamer)、氮酮、肉豆蔻酸異丙酯和尼 泊金乙酯共同作為輔料，該優(yōu)化配方的軟膏劑在穩(wěn)定性、滲透性、吸收率方面均表現(xiàn)出色， 且局部刺激性、過敏性等不良反應發(fā)生率極低。較佳的，本發(fā)明的治療痔類的經皮給藥軟膏劑中包括下列重量百分含量的輔料組分
凡士林70-85%，優(yōu)選 75-85%
甘油2-20%，優(yōu)選 10-20%
明膠0. 5-5%，優(yōu)選 0. 5-1. 0%
吐溫0. 1-2%，優(yōu)選 0. 7-1%
司盤0. 1-2%，優(yōu)選 0. 1-0. 8%
聚維酮0. 1-2%，優(yōu)選 0. 2-0. 5%
普羅沙姆0. 1-2%，優(yōu)選 0. 5-1%
氮酮0. 1-1%，優(yōu)選 0. 8-1%
肉豆蔻酸異丙酯1_8%，優(yōu)選2-5%
尼泊金乙酯0. 01-0. 5%，優(yōu)選 0. 2-0. 25%。
本發(fā)明的軟I1劑的制備方法為
1)按處方量稱取已滅菌的凡士林、司盤、普羅沙姆、氮酮、肉豆蔻酸異丙酯、尼泊金
乙酯，加熱使完全熔融，攪勻，過篩去雜質，作為分散相I ；2)另取一容器，按配比稱取已滅菌的部分甘油、吐溫、聚維酮，水浴加熱，混勻后過 篩，作為分散相II。3)然后，將溫度控制在70-80°C，采用真空均質的方法，使1)，幻兩相充分混勻并 乳化，且微粒的粒徑控制在200nm-3 μ m ；4)將重組鏈激酶與余下的甘油、明膠充分混勻后，經除菌處理；5)將上述第幻項中的乳化物繼續(xù)攪拌并逐漸冷卻至30-35°C時，加入第4)項中 已經過處理的主藥成分，控制加入速率，使其充分混勻，繼續(xù)攪拌并自然冷卻至室溫即得。以上制備方法得到的軟膏劑微粒的粒徑極細，易于穿透皮膚，提高吸收率；且本發(fā) 明中使用了兩種促滲劑協(xié)同作用，使得主藥到達作用部位的濃度大大提高，增強了藥效；另 外，由于重組鏈激酶作為一種不穩(wěn)定的蛋白類藥物，極易因失活而失效，在本發(fā)明中使用了 兩種蛋白穩(wěn)定劑，對重組鏈激酶進行了保護性的預處理，能有效地防止主藥失活，對制劑的 穩(wěn)定和藥效的穩(wěn)定均起到了關鍵性的作用。本發(fā)明還進一步提供了上述軟膏劑在痔瘡治療領域的應用。本發(fā)明的軟膏劑可直 接涂抹于痔瘡部位，用于治療因肛門皮下的靜脈叢發(fā)生擴大或曲張所引發(fā)的痔類疾病，一 般的給藥方法為每天1-2次，持續(xù)7-10天為一個療程。本發(fā)明中，本發(fā)明人應用重組鏈激酶軟膏對巴豆油所致大鼠肛門腫脹模型進行了 藥效學的研究。試驗表明，采用重組鏈激酶軟膏有明顯的減輕癥狀、消除痔瘡所致腫脹的療 效，而對照組空白基質則無此療效。另一項藥效學研究采用了陽性對照組，使用普通級昆明種小鼠，采用二甲苯所致 耳廓腫脹法，來對比不同消痔軟膏的療效差異，結果顯示，重組鏈激酶軟膏高劑量組與常用 的馬應龍痔瘡膏相比，療效具有明顯差異。局部刺激性試驗和過敏試驗結果表明，使用重組鏈激酶軟膏，未見皮膚異常改變， 亦未發(fā)生過敏反應。本發(fā)明的軟膏劑，通過局部涂布于痔瘡表面，經藥物滲透，可定向作用于痔核，使 血栓溶解、血腫消融、疼痛減輕，具有療程短、療效顯著、不良反應率低的優(yōu)點。由于采用了真空均質的方法，使得該軟膏劑的微粒極為細小，而采用蛋白保護劑進行預處理的重組鏈 激酶，在制劑中則更為穩(wěn)定，在兩種促滲劑的協(xié)同作用下，極易穿透皮膚屏障，直達作用部 位，發(fā)揮良好的藥效。
具體實施例方式實施例1重組鏈激酶軟膏劑的制備
權利要求
1.一種治療因肛門皮下的靜脈叢發(fā)生擴大或曲張所引發(fā)的痔類疾病的經皮給藥軟膏 劑，其主藥成分為濃度為80000IU-180000IU/g的重組鏈激酶。
2.如權利要求1所述治療因肛門皮下的靜脈叢發(fā)生擴大或曲張所引發(fā)的痔類疾病的 經皮給藥軟膏劑，其特征在于，所述軟膏劑含有下列輔料凡士林、甘油、明膠、吐溫、司盤、 聚維酮、普羅沙姆、氮酮、肉豆蔻酸異丙酯和尼泊金乙酯。
3.如權利要求2所述治療因肛門皮下的靜脈叢發(fā)生擴大或曲張所引發(fā)的痔類疾病的 經皮給藥軟膏劑，其特征在于，所述輔料的重量百分含量分別為凡士林70-85%甘油2-20%明膠0. 5-5%吐溫0. 1-2%司盤0. 1-2%聚維酮0. 1-2%普羅沙姆0. 1-2%氮酮0. 1-1%肉豆蔻酸異丙酯1-8%尼泊金乙酯0. 01-0.
4.如權利要求3所述治療因肛門皮下的靜脈叢發(fā)生擴大或曲張所引發(fā)的痔類疾病的 經皮給藥軟膏劑，其特征在于，其主藥成分為濃度為100000IU-120000IU/g的重組鏈激酶， 所述輔料的重量百分含量分別為凡士林甘油明膠吐溫司盤聚維酮普羅沙姆氮酮肉豆蔻酸異丙酯 尼泊金乙酯75-85% 10-20% 0. 5-1. 0% 0. 7-1% 0. 1-0. 8% 0. 2-0. 5% 0. 5-1% 0. 8-1% 2-5% 0. 2-0. 25%。
5.如權利要求1-4中任一權利要求所述治療因肛門皮下的靜脈叢發(fā)生擴大或曲張所 引發(fā)的痔類疾病的經皮給藥軟膏劑的制備方法，包括下列步驟1)按處方量稱取已滅菌的凡士林、司盤、普羅沙姆、氮酮、肉豆蔻酸異丙酯、尼泊金乙 酯，加熱使完全熔融，攪勻，過篩去雜質，作為分散相I ；2)另取一容器，稱取已滅菌的部分甘油、吐溫、聚維酮，水浴加熱，混勻后過篩，作為分 散相II。3)然后，將溫度控制在70-80°C，采用真空均質的方法，使1)，幻兩相混勻并乳化且微 粒的粒徑控制在200nm-3 μ m ；4)將重組鏈激酶與余下的甘油、明膠混勻后，經除菌處理；5)將上述第3)項中的乳化物繼續(xù)攪拌并冷卻至30-35°C時，加入第4)項中已經過處 理的主藥成分，使其混勻，繼續(xù)攪拌并自然冷卻至室溫即得。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種因肛門皮下的靜脈叢發(fā)生擴大或曲張所引發(fā)的痔類疾病的經皮給藥軟膏劑及其制備方法。該軟膏劑以重組鏈激酶為主要成份，輔以凡士林、甘油、明膠、吐溫、司盤、聚維酮(PVP)、普羅沙姆(Poloxarner)、氮酮(Azone)、肉豆蔻酸異丙酯等基質成份配置而成。本發(fā)明的軟膏劑可用于因肛門皮下的靜脈叢發(fā)生擴大或曲張所引發(fā)的痔類疾病的治療。
文檔編號A61K9/06GK102091326SQ200910201168
公開日2011年6月15日 申請日期2009年12月15日 優(yōu)先權日2009年12月15日
發(fā)明者厲穎, 周永春 申請人:上海凱茂生物醫(yī)藥有限公司, 上海復星醫(yī)藥(集團)股份有限公司