專利名稱：一種用于直接壓片的左乙拉西坦組合物及其制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及左乙拉西坦制劑，更具體地，是一種含有左乙拉西 坦的直接壓制片劑及其制備方法。
背景技術：
左乙拉西坦(LEV)是吡拉西坦衍生物中的左旋乙基吡拉西坦， 其化學名稱為(S)-a-乙基-2-氧代-l-吡咯烷乙酰胺，怍用靶點已被證 明是中樞神經(jīng)的突觸嚢泡蛋白2(SV2)A，具有全新的抗癲癇機制。 左乙拉西坦具有起效迅速、不受食物影響、生物利用度接近100%、 蛋白結(jié)合率<10%、無藥物間相互作用、不良反應較輕、耐受性好等 特點，是目前報道的唯一具有預防癲癇發(fā)作的獨特性能的抗癲癇藥 物，臨床上將其作為廣譜抗癲癇藥物。CN101068534A >^開了 一種包括左乙拉西坦的藥物組合物及其制備方 法，該發(fā)明采用干法造粒技術制備左乙拉西坦片。本發(fā)明與^目比采用直 接粉末壓片，使用左乙拉西坦一定粒徑的結(jié)晶與適宜的可壓輔料直接壓片， 減少了工藝步驟，節(jié)約了工時。發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明目的是提供一種用于直接壓片的左乙拉西坦組合物及其制備方 法，該制劑為直接壓制左乙拉西坦結(jié)晶和藥學上可接受的輔料而成的片劑， 所述片劑符合藥劑學要求。該片劑具有制備工藝簡單、節(jié)省工時等優(yōu)點。 所述的左乙拉西坦直接壓制片劑由片芯和外層薄膜包衣組成。 片芯采用直接壓制左乙拉西坦結(jié)晶和藥學上可接受的輔料而成o所述的片芯按照重量比可以包括以下組分40-90%左乙拉西坦 結(jié)晶、5-50%藥學可接受輔料。所述的藥學可接受輔料選自適用于直接壓片的輔助材料，包括微晶 纖維素類、纖維素類、淀粉類、糖類、無機鹽類等起到崩解，粘合作用的 輔料以及作為潤滑、助流作用的輔料。所述的可用于直接壓片的微晶纖維素類輔助材料包括但不限于微晶纖 維素102，微晶纖維素12，微晶纖維素212,微粉硅膠化微晶纖維素90。所述的可用于直接壓片的纖維素類輔料包括但不限于羥丙甲基纖維素 和羥丙基阡維素。所述的可用于直接壓片的淀粉類輔助材料包括但不限于預膠化淀粉。 所述的可用于直接壓片的糖類輔助材料包括但不限于甘露醇、山梨醇、木糖醇、卡波普(卡波姆)或乳糖。所述的可用于直接壓片的無機鹽類輔助材料包括但不限于磷酸釣，碳酸鉤。所述的潤滑劑包括但不限于硬脂酸鎂、滑石粉、氫化蓖麻油、聚乙二 醇類與月桂醇硫酸鎂中的一種或多種組合，其占片重的0-5%。所述的助流劑實例為孩M分石Ji交，其占片重的0-5%。 左乙拉西坦片劑的制備過程包括1) 左乙拉西坦結(jié)晶和藥學上可接受的輔料混合均勻2) 通過壓片機直接壓制成片劑 其中左乙拉西坦的平均粒度為100~ 400um。該結(jié)晶的制備方法是在原料制備的最后步驟中使用搖擺式顆粒機將所得的濕結(jié)晶擠壓粉碎后干燥而得。該方法可以使結(jié)晶的粒徑更均勻并可加 快原料結(jié)晶的干燥，節(jié)約能耗，同時所制的結(jié)晶適用于直接壓片。具體步驟包括1) 將左乙拉西坦制備的最后步驟所得的左乙拉西坦粗品加熱溶解于乙醇 中2) 將所得的溶液冷卻得到左乙拉西坦結(jié)晶3) 通過離心或抽濾得到含有一定量乙醇的左乙拉西坦?jié)窠Y(jié)晶4) 將該濕結(jié)晶經(jīng)過搖擺式顆粒劑粉碎后所得細結(jié)晶5) 將步驟4得到的細結(jié)晶室溫晾干或低溫干燥即得到左乙拉西坦均勻的 結(jié)晶。的左乙拉西坦制劑的改善方法，以及涉及相應獲得的制劑。直接壓片是經(jīng)常用于生產(chǎn)片劑的方法，該方法簡單并且更經(jīng)濟，因此 直接壓X變得越來越重要。左乙拉西坦的常用規(guī)格為5 00m g 。因為希望確保沒有吞咽問題， 所以在左乙拉西坦片劑中的左乙拉西坦含量通常非常高。在左乙拉 西坦制劑中的高左乙拉西坦含量使得壓片混合物的性質(zhì)幾乎由左 乙拉西坦的性質(zhì)決定。 一定粒度大小的左乙拉西坦使直接壓片成為 可能。本發(fā)明的左乙拉西坦的片劑采用直接壓制而成，和濕法混合造 粒以及干法造粒相比均減少了工藝步驟，節(jié)約了工藝成本和提高了 工效。本發(fā)明中的原料左乙拉西坦結(jié)晶是在左乙拉西坦原料制備的重 結(jié)晶后使用搖擺式顆粒劑將所得到的含有部分重結(jié)晶有機溶劑的左 乙拉西坦結(jié)晶粉碎得到具有 一 定粒徑分布的左乙拉西坦小結(jié)晶，該 步驟可以減速左乙拉西坦的千燥過程，節(jié)約了能耗，同時提高了工 作效率。CN 101068534A公開了包括左乙拉西坦的藥物組合及其制備方 法，將活性成分左乙拉西坦與助流劑、崩解劑、粘合劑與潤滑劑經(jīng) 過干法制粒再壓成片.，該方法需要特殊的壓實設備，并且工藝較復 雜。包含本發(fā)明的左乙拉西坦制劑的藥物劑型可以通過常規(guī)方式混 入適宜的賦形劑，其脆碎度及溶出度符合《中國藥典》的要求。如 果需要，也可將片劑進行非功能性包衣。
具體實施方式
以下描述本發(fā)明的幾個優(yōu)選實施方式，但并非用以限定本發(fā)明。 實施例l:左乙拉西坦直壓片(壓制1000片) 按照如下配方備料左乙拉西坦(藥物活性成分，30目) 500g PROSOLV SMCC 卯(成型劑) 125g 硬脂酸鎂(潤滑劑) 3.12g Opadry (薄膜包衣材料) 12.8g將處方量的左乙拉西坦結(jié)晶、樣t晶纖維素PROSOLV SMCC 90、硬脂酸鎂均勻混合，壓片。將Opadry用適當水進行分散制得薄膜包衣液，邊噴包衣液，邊吹熱風，即得到左乙li西坦包衣片。

圖1為本實施例的左乙拉西坦直壓片在45分鐘內(nèi)的累積藥物釋 放百分量曲線。實施例2:左乙拉西坦直壓片(壓制1000片)按照如下配方備料左乙拉西坦(藥物活性成分，30目) 500gPROSOLV SMCC 90 (成型劑) 133.3gCellactose 80 33,3硬脂酸鎂(潤滑劑) 3.1gOpadry(彭(薄膜包衣材料) 13.4g將處方量的左乙拉西坦結(jié)晶、微晶纖維素PROSOLV SMCC 90、乳糖Cdlactose 80、硬脂酸鎂均勻混合，壓片。將Opadry用 適當水進行分散制得薄膜包衣液，邊噴包衣液，邊吹熱風，即得到 左乙4i西坦包衣片。圖2為本實施例的左乙拉西坦直壓片在4 5分鐘內(nèi)的累積藥物釋 放百分量曲線。實施例3:左乙拉西坦直壓片(壓制1000片)按照如下配方備料左乙拉西坦(藥物活性成分，60目) 500gPROSOLV SMCC 90 (成型劑) 125g硬脂酸鎂(潤滑劑) 3.12gOpadry (薄膜包衣材料) 12.8g將處方量的左乙拉西坦結(jié)晶、微晶纖維素PROSOLV SMCC 90、硬脂酸鎂均勻混合，壓片。將Opadry用適當水進行分散制得薄 膜包衣液，邊噴包衣液，邊吹熱風，即得到左乙拉西坦包衣片。
圖3為本實施例的左乙拉西坦直壓片在45分鐘內(nèi)的累積藥物釋 放百分量曲線。
實施例4:左乙拉西坦直壓片(壓制1000片)
按照如下配方備料
左乙拉西坦(藥物活性成分，30目) 500g
微晶纖維素212.(成型劑) 125g
微粉硅膠(助流劑) 12.5g
Opadry (薄膜包衣材料) 12.8g
將處方量的左乙拉西坦結(jié)晶、微晶纖維素212、微粉硅膠、硬脂 酸鎂均勻混合，壓片。將Opadry用適當水進行分散制得薄膜包衣液， 邊噴包衣液，邊吹熱風，即得到左乙拉西坦包衣片。
圖4為本實施例的左乙拉西坦直壓片在45分鐘內(nèi)的累積藥物釋 ;故百分量曲線。
實施例5:左乙拉西坦直壓片(壓制1000片)
按照如下配方備料
左乙拉西坦(藥物活性成分，30目) 750g
PROSOLV SMCC 90 (成型劑) 187.5g
硬脂酸鎂(潤滑劑) 4.69g
Opadry (薄膜包衣材料) 18.8g
將處方量的左乙拉西坦結(jié)晶、微晶纖維素PROSOLV SMCC 90、硬脂酸鎂均勻混合，壓片。將Opadry用適當水進行分散制得薄膜包衣液，邊噴包衣液，邊吹熱風，即得到左乙拉西坦包衣片。
圖5為本實施例的左乙拉西坦直壓片在45分鐘內(nèi)的累積藥物釋 放百分量曲線。
實施例6:左乙拉西坦直壓片(壓制1000片) 按照如下配方備料
左乙4立西坦(藥物活性成分，30目) 1000g PROSOLV SMCC 90 (成型劑) 250g 硬脂酸鎂(潤滑劑) 6.25g Opadry (薄膜包衣材料) 25g 將處方量的左乙拉西坦結(jié)晶、微晶纖維素PROSOLV SMCC 90、硬脂酸鎂均勻混合，壓片。將Opadry用適當水進行分散制得薄 膜包衣液，邊噴包衣液，邊吹熱風，即得到左乙^i西坦包衣片。
圖6為本實施例的左乙拉西坦直壓片在45分鐘內(nèi)的累積藥物釋 放百分量曲線。
權(quán)利要求
1、一種適用于直接壓制片劑的左乙拉西坦組合物，該組合物包括左乙拉西坦和其他藥學可接受的適用于直接壓片的輔助材料，其中左乙拉西坦晶體的平均粒度為100um～400um，占總片重的40～90％，其它藥學可接受輔料占總片重5％～50％。
2、 根據(jù)權(quán)利要求l的直接壓制片劑的左乙拉西坦組合物，其藥學可接 受輔料包括樣i晶維素類、纖維素、淀粉類、糖類、無機鹽類等可用于直接 壓片的材料以及其他賦形劑。
3、 權(quán)利要求2的可用于直接壓片的微晶纖維素類輔助材料包括但不限 于微晶纖維素102,微晶纖維素12,微晶纖維素212,微粉硅膠化微晶纖 維素90。
4、 權(quán)利要求2的可用于直接壓片的纖維素包括但不限于羥丙曱基纖維 素和羥丙基纖維素等。
5、 權(quán)利要求2的可用于直接壓片的淀粉類輔助材料包括但不限于預膠 化淀粉。
6、 權(quán)利要求2的可用于直接壓片的糖類輔助材料包括但不限于甘露 醇、山梨醇、木糖醇、卡波普(卡波姆)或乳糖。
7、 權(quán)利要求2的可用于直接壓片的無機鹽類輔助材料包括但不限于磷 酸4丐、碳狻釣。
8、 根據(jù)上述任一權(quán)利要求，其他賦形劑包括潤滑劑和助流劑。
9、 根據(jù)權(quán)利要求8其潤滑劑為硬脂酸鎂、滑石、，氫化蓖麻油、聚乙 二醇、月桂醇硫酸4美、十八烷基富馬酸納中的一種或多種組合。
10、 權(quán)利要求9中的潤滑劑占片重的0-5%。
11、 才艮據(jù)上述〗壬一斥又利要求，其助流劑為微粉硅膠。
12、 權(quán)利要求11中的助流劑占片重的0-5%。
13、 根據(jù)權(quán)利要求1的左乙拉西坦組合物，其中左乙拉西坦晶體的平 均粒度為100~ 400um。制備此左乙拉西坦結(jié)晶的方法如下1) 加熱含有左乙拉西坦的乙醇溶液2) 冷卻至左乙拉西坦結(jié)晶3) 離心或過濾左乙拉西坦結(jié)晶。
14、 權(quán)矛:要求13步驟III所得到的結(jié)晶經(jīng)過搖擺式顆粒機粉碎后干燥 得到粒徑分布均勻的左乙拉西坦結(jié)晶。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種用于直接壓片的左乙拉西坦組合物及其制備方法，該制劑為直接壓制左乙拉西坦和藥學上可接受的輔料而成的片劑，其中左乙拉西晶體的平均粒徑為100μm～400μm，占總片重的40～90％，其它藥學可接受輔料占總片重5％～50％，所述片劑符合藥劑學要求。
文檔編號A61K9/20GK101612135SQ20091018154
公開日2009年12月30日 申請日期2009年7月28日 優(yōu)先權(quán)日2009年7月28日
發(fā)明者劉福雙, 沈立新, 鄒濟高, 陳天花 申請人:無錫鼎福藥業(yè)有限公司