亚洲成年人黄色一级片,日本香港三级亚洲三级,黄色成人小视频,国产青草视频,国产一区二区久久精品,91在线免费公开视频,成年轻人网站色直接看

治療咳嗽的藥物組合物的制作方法

文檔序號(hào):983926閱讀:210來(lái)源:國(guó)知局

專(zhuān)利名稱(chēng)::治療咳嗽的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域
:本發(fā)明涉及一種藥物組合物,具體是涉及一種治療咳嗽的藥物組合物。
背景技術(shù)
:咳嗽是呼吸系統(tǒng)疾病的主要癥狀之一。呼吸系統(tǒng)疾病發(fā)生在人體呼吸道(包括咽喉、氣管、支氣管和肺部),以咳、痰、喘、炎為其共同的特點(diǎn),其中炎癥則是疾病的起因,咳、痰、喘是繼發(fā)的癥狀??人缘牟焕饔?,是可把氣管病變擴(kuò)散到鄰近的小支氣管,使病情加重。另外,持久劇烈的咳嗽不但影響休息,還易消耗體力,并可引起肺泡壁彈性組織的破壞,誘發(fā)肺氣腫、支氣管擴(kuò)張及肺原性心臟病等。本申請(qǐng)人一直致力于止咳藥物的研究,先后提交了多項(xiàng)與止咳制劑相關(guān)的專(zhuān)利申請(qǐng)。如200410021722.1及200510200483.0,其主要保護(hù)的是在我國(guó)中醫(yī)名典《傷寒論》的麻杏石甘湯基礎(chǔ)上研制而成的克咳制劑及其微嚢、微丸、膏滋、口服液或糖漿劑的制備方法,其中所述克咳制劑是由麻黃、罌粟殼、甘草、苦杏仁、萊菔子、桔梗、石膏共七味藥組成;具有止咳、定喘、祛痰的功效,是治療各種咳嗽、急慢性支氣管炎、支氣管哮喘、老年咳喘最安全有效的治療藥之一。適用于上感咳嗽、支氣管哮喘、急慢性支氣管炎、咽喉炎、抽煙過(guò)量4引起的咳嗽、老年咳喘等癥??丝戎苿╇m然具備較佳的止咳定喘及祛痰的效果,但其主要藥物成分中含有麻黃和罌粟殼,麻黃具有宣肺解表而平喘的功效,罌粟殼具有斂肺止咳的功能,對(duì)治療久咳有較好的療效,。但是麻黃和罌粟殼的副作用也是最大的,其中麻黃中所含麻黃堿有中樞興奮作用,如大劑量和長(zhǎng)期使用,可引起頭痛、失眠、心悸、焦慮、心動(dòng)過(guò)緩等;罌粟殼含有嗎啡、可待因等成分,嗎啡對(duì)呼吸中樞有抑制作用,可通過(guò)胎盤(pán)及乳汁引起新生兒窒息;能使顱內(nèi)壓升高,其慢性中毒主要為成癮。另外可待因與麻黃堿配伍時(shí)還會(huì)產(chǎn)生欣快感,所以對(duì)于含有麻黃和罌粟殼的藥物,如果長(zhǎng)期服用,特別是不按規(guī)定隨意加大服藥量,極有可能產(chǎn)生依賴(lài)性和成癮性。目前,已有多起患者為達(dá)到暫時(shí)興奮的目的,通過(guò)長(zhǎng)期大量服用含有麻黃堿和罌粟殼的藥物,結(jié)果造成可待因、麻黃石咸慢性中毒的文獻(xiàn)才艮道。因此如何研制出一種具有與克咳制劑同等的止咳平喘祛痰功效,且可去除麻黃及罌粟殼對(duì)人體的副作用的止咳制劑是本領(lǐng)域亟待解決的重要技術(shù)難題。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明人基于本領(lǐng)域多年的工作經(jīng)驗(yàn),以及無(wú)數(shù)次的實(shí)驗(yàn)及探索,終于成功研制本發(fā)明。本發(fā)明的目的是提供一種藥物組成簡(jiǎn)單、無(wú)依賴(lài)性及成癮性等副作用的治療咳嗽的藥物組合物。為達(dá)上述目的,本發(fā)明采用了以下技術(shù)方案一種治療咳嗽的藥物組合物,由有效藥物成分和藥物中可以接受的輔料成分組成,其特征在于有效藥物成分的原料的重量比例為苦杏仁120-480份,甘草120-480份,萊菔子35-150份,桔梗35-150份,石膏35-150份。本發(fā)明還可通過(guò)以下優(yōu)選技術(shù)方案進(jìn)一步實(shí)現(xiàn)所述的治療咳嗽的藥物組合物,其中,有效藥物成分的原料的重量比例為苦杏仁240份,甘草240份,萊菔子75份,桔梗75份,石膏75份。所述的治療咳嗽的藥物組合物,其中,有效藥物成分的原料的重量比例為苦杏仁120份,甘草120份,萊菔子35份,桔梗35份,石膏35份。所述的治療咳嗽的藥物組合物,其中,有效藥物成分的原料的重量比例為苦杏仁480份,甘草480份,萊菔子150份,桔梗150份,石膏150份。所述的治療咳嗽的藥物組合物,其中,有效藥物成分的原料的重量比例為苦杏仁120份,甘草120份,萊菔子150份,桔梗150份,石膏100份。所述的治療咳嗽的藥物組合物,其中,有效藥物成分的原料的重量比例為苦杏仁480份,甘草120份,萊菔子35份,桔梗150份,石膏150份。所述的治療咳嗽的藥物組合物,其中,有效藥物成分的原料的重量比例為苦杏仁180.5份,甘草180.5份,萊菔子56.4份,桔梗56.4份,石膏56.4份。將來(lái)源于上述組成形式藥物原料的有效藥用成分,與藥物中可以接受的相應(yīng)藥用輔料進(jìn)行組合,并按照相應(yīng)的制備方法加工,可制成相劑型的藥物制劑。如制成用于口服的膠嚢劑、顆粒劑、丸劑或片劑;或者制成注射液、凍干粉針或大輸液等注射制劑。本發(fā)明的治療咳嗽的藥物組合物可通過(guò)以下方法制備而成,其包括如下步驟(a)按比例稱(chēng)取苦杏仁、甘草、萊菔子、桔梗及石膏,加入5-30倍量的水煎煮1-5次,每次0.5-5小時(shí),濾過(guò),濾液濃縮,干燥后粉碎成細(xì)粉;(b)將細(xì)粉與藥物中可接受的輔料混合;(c)以常^見(jiàn)方法制成膠嚢劑、片劑或顆粒劑。其中,制備膠囊劑是將苦杏仁、甘草、萊菔子、桔梗及石膏按比例稱(chēng)取,加入5-30倍量的水,煎煮l-5次,每次0.5-5小時(shí),濾過(guò),濾液濃縮至稠膏狀,加入制成量20-50%的《效晶纖維素混勻,再于60-70。C下干燥,粉碎成細(xì)粉或制成顆粒,分裝裝入膠嚢,即得。制備片劑是將苦杏仁、甘草、萊菔子、桔梗及石膏按比例稱(chēng)取,加入5-30倍量的水,煎煮l-5次,每次O.5-5小時(shí),濾過(guò),濾液濃縮至稠膏狀,按干浸膏加淀粉1:0.5-1.5制成軟塊,千燥后粉碎成細(xì)粉,過(guò)篩,以70%-90%的乙醇為濕潤(rùn)劑,制顆粒,60-70。C干燥,加l-3%的滑石粉均勻混合,壓片分裝,即得。制備顆粒劑是將苦杏仁、甘草、萊菔子、桔梗及石膏按比例稱(chēng)取,加入5_30倍量的水,煎煮l-5次,每次O.5-5小時(shí),濾過(guò),濾液濃縮2-5的比例均勻混合,60-7(TC干燥,即得。本發(fā)明的治療咳嗽的藥物組合物還可通過(guò)下述方法制備,該方法包括如下步驟(a)按比例稱(chēng)取苦杏仁、甘草、萊菔子、桔梗及石膏,加入5-30倍量的水,煎煮1-5次,每次0.5-5小時(shí),濾過(guò),濾液濃縮,所得清膏加入乙醇醇沉,使含醇量至40-80%,靜置10-40小時(shí),上清液回收乙醇,并濃縮成稠膏;(b)將稠膏與藥物中可接受的輔料混合;(c)以常規(guī)方法制成糖漿劑、口服制劑或注射制劑。其中,制備糖漿劑是先將苦杏仁、甘草、萊菔子、桔梗及石膏按比例稱(chēng)取,加入5-30倍量的水,煎煮1-5次,每次0.5-5小時(shí),濾過(guò),濾液濃縮,用乙醇醇沉,使含醇量至40-80%,靜置10-40小時(shí),上清液回收乙醇,濃縮備用;另取適量蔗糖加入煮沸的水中使溶解均勻,過(guò)濾,制成單糖漿;將單糖漿加入上述藥物濾液中使最終含糖量20-70%,同時(shí)加入0.06°/。-0.8%苯甲酸鈉,水浴加熱至35-70。C左右,保持該溫,攪拌下加入0.5-10%體積的1%甲殼素鹽酸溶液,繼續(xù)攪拌攪拌10-60min,濾過(guò),取上清液加水至全量,灌裝,即得。制備口服液是先將苦杏仁、甘草、萊菔子、桔梗及石膏按比例稱(chēng)取,加入5-30倍量的水,煎煮1-5次,每次0.5-5小時(shí),濾過(guò),濾液減壓濃縮,冷卻后用乙醇醇沉,使含醇量至40-80%,靜置10-40小時(shí),過(guò)濾,濾液回收乙醇,并濃縮成稠膏,加入5-20倍量的水,冷藏72小時(shí)以上,過(guò)濾備用;另取適量蔗糖入煮沸的水中使溶解均勻,過(guò)濾,制成單糖漿,將適量單糖漿加入上述藥物濾液中使最終含糖量10-60%,加入0.06%-0.8%苯甲酸鈉,煮沸溶解,加水至全量,用氬氧化鈉調(diào)PH至4-7,攪勻,濾過(guò),灌封,即得。制備注射液是先將苦杏仁、甘草、萊菔子、桔梗及石膏按比例稱(chēng)取,加入5-30倍量的水,煎煮l-5次,每次O.5-5小時(shí),濾過(guò),濾液減壓濃縮,冷卻后用乙醇醇沉,使含醇量至40-80°/。,靜置10-40小時(shí),過(guò)濾,濾液回收乙醇,并濃縮成稠膏,冷凍干燥,4分碎成80目細(xì)粉;再加入生理鹽水或葡萄糖溶解至全量并灌封;于115。C下熱壓滅菌2次以上,每次30分鐘,即得。本發(fā)明選用苦杏仁、甘草、萊菔子、桔梗及石膏進(jìn)行組合,其中石膏辛甘大寒,清泄肺胃之熱以生津;杏仁苦降肺氣,止咳平喘,又助石膏沉降下行;萊菔子降氣化痰;桔梗祛痰抗炎;甘草補(bǔ)脾益氣,滋咳潤(rùn)肺,顧護(hù)胃氣,防石膏之大寒傷胃,調(diào)和石膏之寒溫。從而達(dá)到止咳寧嗽,降逆平喘的功效,使咳嗽自止。以下通過(guò)對(duì)本發(fā)明制劑與克咳膠嚢在止咳、化痰、平喘及免疫作用上進(jìn)行比對(duì)研究的主要藥效學(xué)試驗(yàn)例來(lái)進(jìn)一步闡述本發(fā)明所述藥物的有益效果一、材料1、藥品克咳膠嚢.'市售,批號(hào)20090103。本發(fā)明膠嚢劑按照本發(fā)明的所述方法制備。2、動(dòng)物豚鼠、NIH小鼠、SD大鼠,均由貴陽(yáng)醫(yī)學(xué)院提供。二、實(shí)驗(yàn)方法及結(jié)果1、止咳實(shí)驗(yàn)取NIH小鼠36只,雌雄各半,隨機(jī)分為3組,分別為對(duì)照組,克咳膠嚢組、本發(fā)明膠嚢組。各給藥組按劑量灌胃給藥20ml/kg,對(duì)照組給予等體積蒸餾水,每天1次,連續(xù)3d。末次給藥后lh,將小鼠放入噴霧裝置內(nèi)開(kāi)始接受?chē)婌F,記錄小鼠的咳嗽潛伏期,并計(jì)算止咳率止咳率%=(給藥組咳嗽反應(yīng)時(shí)間/對(duì)照組咳p款反應(yīng)時(shí)間)x100%結(jié)果詳見(jiàn)下表:組別劑量g生藥/kg咳嗽潛伏期s止咳率%對(duì)照組一18.73±4.13一克咳"交嚢組5.432.77±12.44178.9本發(fā)明膠嚢組4.333.15±13.87179.1本發(fā)明膠嚢組與克咳膠嚢組相比,小鼠咳p軟潛伏期及止咳率相當(dāng),與對(duì)照組相比,P<0.05。2、化痰實(shí)驗(yàn)毛細(xì)玻管法,取SD大鼠30只,雌雄各半,隨機(jī)分為3組,分別為對(duì)照組,克咳膠嚢組、本發(fā)明膠嚢組。各組實(shí)驗(yàn)前禁食不禁水12h,烏拉坦lg/kg腹腔注射麻醉,仰位固定,剪開(kāi)頸中部皮膚,分離出氣管,在甲狀腺軟骨下緣正中兩軟骨之間用尖銳的注射針頭扎一小孔,然后插入內(nèi)徑0.8cm玻璃毛細(xì)管一根,使毛細(xì)管剛好接觸氣管底部表面,借以吸取氣管后部之痰液,以毛細(xì)管吸取痰液長(zhǎng)度作為評(píng)價(jià)藥物的化痰效果。記錄給藥前l(fā)h的正常分泌量后,各給藥組按劑量灌胃給藥20ml/kg,對(duì)照組給予等體積蒸餾水,記錄給藥lh各組大鼠的痰液分泌量。結(jié)果詳見(jiàn)下表。<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>本發(fā)明膠嚢組大鼠的痰液分泌量與克咳膠嚢組相當(dāng);與對(duì)照組相比P<0.01。3、平喘實(shí)驗(yàn)噴霧致喘法,取豚鼠30只,雌雄各半,隨機(jī)分為3組,分別為對(duì)照組,克咳膠嚢組、本發(fā)明膠嚢組。各給藥組按劑量灌味給藥20ml/kg,對(duì)照組給予等體積蒸餾水,每天l次,連續(xù)3d。末次給藥后lh,逐只將豚鼠置于裝置箱內(nèi),啟動(dòng)WH-96超聲霧化器,噴入lmg/ml磷酸組胺,同時(shí)開(kāi)始計(jì)時(shí),記錄自噴霧開(kāi)始至豚鼠抽搐的時(shí)間作為哮喘潛伏期,并計(jì)算哮喘抑制率。結(jié)果見(jiàn)下表。<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>本發(fā)明月交嚢組4.32.55±0.57117.2本發(fā)明膠嚢組豚鼠哮喘潛伏期與克咳膠嚢組相當(dāng),與對(duì)照組相比P復(fù)01。4、免疫實(shí)驗(yàn)取NIH小鼠36只,雌雄各半,隨機(jī)分為3組,分別為對(duì)照組,克咳膠嚢組、本發(fā)明膠嚢組。各給藥組按劑量灌胃給藥20ml/kg,對(duì)照組給予等體積蒸餾水,每天1次,連續(xù)7d。末次給藥后lh,脫頸推處死小鼠,摘取各組小鼠胸腺和脾臟,于BA61型電子稱(chēng)重,計(jì)算小鼠胸腺指數(shù)和脾臟指數(shù)。結(jié)果見(jiàn)下表:組別劑量g生藥/kg胸腺指數(shù)mg/g脾臟指數(shù)mg/g對(duì)照組-1.251±0.3793.366±0.540克咳膠嚢組5.41.831±0.4283.891±0.714本發(fā)明膠嚢組4.31.845±0.4173.986±0.856本發(fā)明膠嚢組小鼠胸腺指數(shù)及脾臟指數(shù)與克咳膠嚢組相當(dāng),與對(duì)照組相比,胸腺指數(shù)P〈0.01,脾臟指數(shù)P〈0.05。該實(shí)驗(yàn)表明本發(fā)明膠嚢組的止咳、化痰、平喘及免疫作用與克咳膠嚢相當(dāng)。本發(fā)明的藥物組合物進(jìn)一步改善了克咳制劑的藥物組成和配比,有效藥物成分中不含麻黃和巽粟殼,患者不會(huì)產(chǎn)生依賴(lài)性或成癮性,有效解決了克咳制劑副作用大的缺陷。且本發(fā)明具有宣肺清熱,止咳、平喘的功效,對(duì)上呼吸道感染、氣管炎、肺炎,咳嗽等疾病有確切的療效。并能達(dá)到與克咳膠嚢相同的效果。同時(shí)本發(fā)明藥物組成相對(duì)簡(jiǎn)單,在生產(chǎn)過(guò)程中更加容易控制藥品的質(zhì)量,還適合高血壓病人、孕婦和兒童給藥,達(dá)到了發(fā)明的目的。具體實(shí)施方式實(shí)施例1苦杏仁240g、甘草240g、萊菔子75g、桔梗75g、石膏75g工藝將苦杏仁、甘草、萊菔子、桔梗及石膏按比例稱(chēng)取,第一次加入15倍量水煎煮3小時(shí),第二次加入10倍量水煎煮2小時(shí),第三次加入8倍量水煎煮1小時(shí),濾過(guò),濾液濃縮至稠膏狀,加入100g微晶纖維素混勻,再于60-7(TC下干燥,粉碎成細(xì)粉或制成顆粒,裝入膠嚢,制成1000粒,即得膠嚢劑。用法與用量口服,一次3粒,一日2次。實(shí)施例2苦杏仁120g、甘草120g、萊菔子35g、桔梗35g、石膏35g工藝將苦杏仁、甘草、萊菔子、桔梗及石膏按比例稱(chēng)取,加入30倍量的水煎煮5小時(shí),濾過(guò),濾液濃縮至稠膏狀,按稠膏加淀粉1:1制成軟塊,干燥后粉碎成細(xì)粉,過(guò)篩,以85%的乙醇為濕潤(rùn)劑,制顆粒,60-70。C干燥,力。2%的滑石粉均勻混合,壓片分裝,即得。用法與用量口服,一次2片,一日3次。實(shí)施例3:苦杏仁480g、甘草480g、萊菔子150g、桔梗150g、石膏150g工藝將苦杏仁、甘草、萊菔子、桔梗及石膏按比例稱(chēng)取,第1次加入20倍量水煎煮3小時(shí),第2-5次分別加入5倍量水煎煮0.5小時(shí)濾過(guò),濾液濃縮至稠膏狀,按照稠膏與蔗糖粉l:3.5的比例均勻混合,60-7(TC干燥,即得。用法與用量用開(kāi)水沖服,一次1530g,一日3次。實(shí)施例4:苦杏仁120g、甘草120g、萊菔子150g、桔梗150g、石膏100g工藝將苦杏仁、甘草、萊菔子、桔梗及石膏按比例稱(chēng)取,第一次加入12倍量水煎煮4小時(shí),第二次加入8倍量水煎煮2小時(shí),濾過(guò),濾液濃縮,用乙醇醇沉,使含醇量至40%,靜置10小時(shí),上清液回收乙醇,濃縮備用;另取適量蔗糖加入煮沸的水中使溶解均勻,過(guò)濾,制成單糖漿;將單糖漿加入上述藥物濾液中使最終含糖量60%,同時(shí)加入0.3%苯曱酸鈉,水浴加熱至5(TC左右,保持該溫,攪拌下加入4%體積的1%曱殼素鹽酸溶液,繼續(xù)攪拌攪拌30min,濾過(guò),取上清液加水至總量達(dá)1000ml,灌裝,即得。用法與用量口服,一次15ml,一日3次。實(shí)施例5:苦杏仁480g、甘草120g、萊菔子35g、桔梗150g、石膏150g工藝先將苦杏仁、甘草、萊菔子、桔梗及石膏按比例稱(chēng)取,分別加入15倍量的水,煎煮2次,每次2小時(shí),濾過(guò),濾液減壓濃縮,冷卻后用乙醇醇沉,使含醇量至60%,靜置30小時(shí),過(guò)濾,濾液回收乙醇,并濃縮成稠膏,加入15倍量的水,冷藏72小時(shí)以上,過(guò)濾備用;另取適量蔗糖入煮沸的水中使溶解均勻,過(guò)濾,制成單糖漿,將適量單糖漿加入上述藥物濾液中使最終含糖量40%,加入0.2°/。苯甲酸鈉,煮沸溶解,加水至總量達(dá)1000ml,用氫氧化鈉調(diào)PH至5-6,攪勻,濾過(guò),灌封,即得。用法與用量口月l,一次15ml,一日3次。實(shí)施例6:苦杏仁180.5g、甘草ISO.5g、萊菔子56.4g、桔梗56.4g、石膏56.4g工藝將苦杏仁、甘草、菜菔子、桔梗及石膏按比例稱(chēng)取,第一次加入15倍量水煎煮3小時(shí),第二次加入10倍量水煎煮2小時(shí),笫三次加入8倍量水煎煮1小時(shí),濾過(guò),濾液減壓濃縮,冷卻后用乙醇醇沉,使含醇量至80°/。,靜置40小時(shí),過(guò)濾,濾液回收乙醇,并濃縮成稠膏,冷凍干燥,4分^晬成80目細(xì)4分;再加入生理鹽水或葡萄糖溶解至100ml并灌封;于115。C下熱壓滅菌2次以上,每次30分鐘,即得。用法與用量月幾內(nèi)注射,一次24ml,一日1~2次。以上所述,僅為本發(fā)明的較佳實(shí)施例而已,并非對(duì)本發(fā)明做任何形式上的限定。凡本領(lǐng)域的技術(shù)人員利用本發(fā)明的技術(shù)方案對(duì)上述實(shí)施例作出的任何等同的變動(dòng)、修飾或演變等,均仍屬于本發(fā)明技術(shù)方案的范圍內(nèi)。權(quán)利要求1、一種治療咳嗽的藥物組合物,由有效藥物成分和藥物中可以接受的輔料成分組成,其特征在于有效藥物成分的原料的重量比例為苦杏仁120-480份,甘草120-480份,萊菔子35-150份,桔梗35-150份,石膏35-150份。2、根據(jù)權(quán)利要求1所述的治療咳嗽的藥物組合物,其特征在于有效藥物成分的原料的重量比例為苦杏仁240份,甘草240份,萊菔子75份,桔梗75份,石膏75份。3、根據(jù)權(quán)利要求1所述的治療咳嗽的藥物組合物,其特征在于有效藥物成分的原料的重量比例為苦杏仁120份,甘草120份,萊菔子35份,桔梗35份,石膏35份。4、根據(jù)權(quán)利要求1所述的治療咳嗽的藥物組合物,其特征在于有效藥物成分的原料的重量比例為苦杏仁480份,甘草480份,萊菔子150份,桔梗150份,石膏150份。5、根據(jù)權(quán)利要求1所述的治療咳嗽的藥物組合物,其特征在于有效藥物成分的原料的重量比例為苦杏仁120份,甘草120份,萊菔子150份,桔梗150份,石膏100份。6、根據(jù)權(quán)利要求1所述的治療咳嗽的藥物組合物,其特征在于有效藥物成分的原料的重量比例為苦杏仁480份,甘草120份,萊菔子35份,桔梗150份,石膏150份。7、根據(jù)權(quán)利要求1所述的治療咳嗽的藥物組合物,其特征在于有效藥物成分的原料的重量比例為苦杏仁180.5份,甘草180.5份,萊菔子56.4份,桔梗56.4份,石膏56.4份。全文摘要本發(fā)明涉及一種治療咳嗽的藥物組合物,該藥物組合物由有效藥物成分和藥物中可以接受的輔料成分組成,其中有效藥物成分的原料的重量比例為苦杏仁120-480份,甘草120-480份,萊菔子35-150份,桔梗35-150份,石膏35-150份。該藥物具有宣肺清熱、止咳化痰、平喘等功效,可用于上呼吸道感染、氣管炎、肺炎、咳嗽等疾病的治療。文檔編號(hào)A61K36/736GK101647885SQ20091017723公開(kāi)日2010年2月17日申請(qǐng)日期2009年9月27日優(yōu)先權(quán)日2009年9月27日發(fā)明者竇啟玲申請(qǐng)人:貴州益佰制藥股份有限公司
網(wǎng)友詢(xún)問(wèn)留言 已有0條留言
  • 還沒(méi)有人留言評(píng)論。精彩留言會(huì)獲得點(diǎn)贊!
1