專利名稱：結(jié)合雌激素組合物以及相關(guān)方法
本申請是分案申請，原申請的申請日為2004年8月27日、申請?zhí)枮?00480030954.1(PCT/US2004/028100)、發(fā)明名稱為“結(jié)合雌激素組合物以及相關(guān)方法”。
發(fā)明領(lǐng)域
本發(fā)明一般涉及結(jié)合雌激素組成物以及施用這種組合物的方法。因此，本發(fā)明覆蓋藥學、醫(yī)學、美容以及相關(guān)科學的領(lǐng)域。

背景技術(shù)：

結(jié)合雌激素(conjugaged estrogens)作為雌激素補充物已被使用許多年，用以治療或預防多種由于缺乏雌性激素而導致的或被惡化的狀況。具體而言，近絕經(jīng)期、絕經(jīng)期和絕經(jīng)后的婦女所經(jīng)受的狀況，諸如骨質(zhì)疏松癥、潮熱(hot flash)、陰道萎縮以及對心臟病發(fā)作失去保護，可以通過使用結(jié)合雌激素作為雌激素常規(guī)替代療法的一部分而得到改善。

盡管結(jié)合雌激素可以通過多種給藥途徑給藥，但傳統(tǒng)上口服片劑給藥已是最普遍的給藥方式。這些組成物(formulations)不僅包含結(jié)合雌激素，而且包含其它激素，諸如黃體酮，以平衡雌激素補充的生理效應。例如，包含結(jié)合雌激素或者結(jié)合雌激素和甲羥孕酮醋酸酯的結(jié)合物的口服雌激素替代片劑當前在市場上出售，其商品名為

PREMPROTM以及

為Wyeth-AyerstLaboratories，Inc.的產(chǎn)品。

盡管結(jié)合雌激素的口服片劑用藥法能夠取得可接受的治療效果，但已知口服片劑配方仍然存在多種缺點。這些缺點的例子包括不穩(wěn)定的藥物釋放、結(jié)合雌激素的降解以及貯藏期間片劑組成物的碎裂。

當前已知多種口服片劑組成物，其對結(jié)合雌激素的給藥既為瞬時又為持續(xù)釋放。例如，在此完整引入以作參考的美國專利5,395,627公開了口服片劑生產(chǎn)中使用的藥物顆粒以及制粒方法，其非常地抗分離，并且對某些甾族化合物表現(xiàn)出增強的穩(wěn)定性，諸如雌激素和孕激素。

在此完整引入以作參考的美國專利5,547,948公開了應用于壓制藥物片劑的糖衣組合物，該片劑用于同時遞送兩種或者多種具有藥理活性的藥劑。具體而言，該糖衣組合物包括糖、治療量的激素甾族化合物以及激素類固醇釋放控制量的微晶纖維素。片劑片心包含藥劑，其常規(guī)地與特定甾族化合物在糖衣中被共同遞送。

在此完整引入以作參考的美國專利5,720,977公開了泡騰口服組成物，其包含水溶性的并且穩(wěn)定的雌激素化合物，諸如哌嗪雌酮硫酯(estropipate)或雌酮；水溶性鈣鹽以及藥學上可接受的賦形劑。據(jù)稱，由于雌酮和其它雌激素不溶于水的性質(zhì)，片劑的泡騰行為可有助于機體對它們的吸收。更進一步地，引起泡騰的鈣成分可被用作鈣補充物，以進一步防止骨質(zhì)丟失和骨質(zhì)疏松癥。

在此完整引入以作參考的美國專利5,908,638公開了一種固體劑量單位形式，其包括低劑量的結(jié)合雌激素，口服給藥時以規(guī)律的增量被釋放(即持續(xù)釋放)。一般地，當其被包括時，雌激素和其它激素的持續(xù)釋放通過包含高分子量的羥丙基甲基纖維素而實現(xiàn)，其可進一步與其它親水的樹膠相結(jié)合。除了控制釋放之外，該專利還公開組成物中水分的嚴格控制對穩(wěn)定結(jié)合雌激素和實現(xiàn)結(jié)合雌激素的均勻釋放至關(guān)重要。

盡管已有前述，但與口服結(jié)合雌激素片劑相關(guān)的諸如不溶性、不穩(wěn)定性以及片劑碎裂的問題仍在持續(xù)。因此，通過正在進行的研究和開發(fā)努力，仍在繼續(xù)尋求能夠克服或最起碼改善這些缺點的口服片劑劑型。
發(fā)明概述
因此，本發(fā)明提供呈固體口服劑形式的藥物組合物，其在約40℃下和約75％的相對濕度下貯藏約兩個月以后也不碎裂。換言之，該組合物在大多數(shù)環(huán)境的環(huán)境條件下穩(wěn)定。一方面，該固體口服劑型可為片劑，其具有片心(core)，其中片心中含有治療有效量的結(jié)合雌激素或其激素組分、至少一種有機賦形劑、至少一種無機賦形劑?？砂喾N特定的結(jié)合雌激素及其特定的用量。然而，一方面，結(jié)合雌激素的存在量可為從約0.1mg到約3mg。另一方面，存在量可為約0.625mg。

在本口服組成物的片心中可以使用多種有機賦形劑。一方面，有機賦形劑可以包含少于約25％w/w的纖維素成分，以及少于50％的糖成分。進一步地，盡管可以使用多種無機賦形劑，但一方面，無機賦形劑可以包含少于約10％w/w的磷酸三鈣成分。

除了上述的片心之外，本發(fā)明的口服組成物可包括外面的包衣。一方面，該包衣可基本不含有激素。另一方面，該包衣可含有一種或多種糖成分。再一方面，該包衣可包含一種或多種丙烯酸聚合物。

這樣，已非常寬泛地略述了本發(fā)明較重要的特征，以使下面對其進行的詳細描述可以被更好地理解，以及對本領(lǐng)域的貢獻可被更好地了解。通過下面的本發(fā)明的詳細描述，結(jié)合所附的附圖和權(quán)利要求，本發(fā)明的其它特征將變得更加清楚，或者可通過本發(fā)明的具體實施而對其進行理解。
附圖簡述


圖1顯示與作為對照的

片劑相比較，各種糖包衣的0.625mg劑量結(jié)合雌激素片劑的比較性藥物釋放結(jié)果圖解表示。

圖2顯示與作為對照的

片劑相比較，各種丙烯酸包衣的0.625mg劑量結(jié)合雌激素片劑的比較性藥物釋放結(jié)果圖解表示。
發(fā)明詳述
在公開和描述本發(fā)明之前，應該理解本發(fā)明并不局限于在此公開的具體結(jié)構(gòu)、過程步驟或者材料，而是擴大到其等價物，正如相關(guān)領(lǐng)域普通技術(shù)人員所認識到的。也應理解，在此使用的術(shù)語僅僅是為了描述具體實施方案而使用，而并非意欲限制。
定義
下面的術(shù)語將被用來描述本發(fā)明和提出本發(fā)明的權(quán)利要求。

除非文中清楚地另外指出，否則單數(shù)形式“一個(a)”、“一個(an)”和“該(the)”包含復數(shù)的指代物。從而，例如，提及“一種聚合物(a polymer)”包含了提及一個或多個種類的聚合物，提及“一種雌激素(an estrogen)”包含提及一種或多種類型的雌激素。

術(shù)語“組成物(或者配方(formulation))”和“組合物(composition)”在此可被交換使用。

短語“治療有效量(therapeutically effective amount)”指的是結(jié)合雌激素的量，其足夠取得治療效果或足夠的激素補充效果。有效量的確定為藥學、美容以及醫(yī)學領(lǐng)域的普通技術(shù)人員所熟知。參見，例如，Meiner和Tonascia，“Clinical TrialsDesign，Conduct and Analysis，”Monographs in Epidemiology and Biostatistics，Vol.8(1986)，以其完整形式被引入作為參考。

如此處所用，“不含有(free of)”和“基本不含有(substantiallyfree of)”指的是不存在特定的試劑(或藥劑)或化合物，或者如果存在，這種試劑或化合物的存在量不產(chǎn)生可測量程度的功能性效果。例如，“不含有”或“基本不含有”激素的片劑包衣可以是完全不含激素或者含有如此微小劑量的激素，以至于其不提供可測量的生理學效果。在某些情況下，短語“完全不含有(completely free of)”可用來表示完全和徹底不存在特定試劑或化合物。

術(shù)語“給藥(administration)”指的是結(jié)合雌激素的口腔遞送。這種給藥方式和其它給藥方式為制藥領(lǐng)域的技術(shù)人員所熟知。

術(shù)語“纖維素(cellulose)”指的是多糖，其由葡萄糖酐單元組成，其中葡萄糖酐單元通過氧鍵結(jié)合，形成基本為線性的長分子鏈。許多包含特定纖維素的化合物是已知的，并在藥學領(lǐng)域用作賦形劑，其包括但不限于羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、羥丁基乙基纖維素、羥丁基甲基纖維素、乙基纖維素、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉以及其它纖維素衍生物。如此，對術(shù)語“纖維素”的陳述，一般應該被解釋為包括這些具體的纖維素化合物，以及其它未明確陳述的纖維素化合物。

術(shù)語“糖(sugar)”指的是任何類型的簡單碳水化合物(simplecarbohydrate)，諸如單糖或二糖，或其結(jié)合物，無論其為天然獲得的，從天然來源精制的，還是人工制造的。多種糖為已知并且使用在多種藥物組成物中，包括但不限于蔗糖、葡萄糖、甘露糖、果糖、乳糖等等。如此，對術(shù)語“糖”的陳述，一般應該被解釋為包含這些具體的化合物，以及其它未明確陳述的化合物。

在此可用范圍的形式表示和給出濃度、用量、溶解度以及其它數(shù)字數(shù)據(jù)。應該理解，這種范圍形式的使用僅僅是為了方便和簡潔，因而其應被靈活地解釋為不僅包含作為該范圍的界限而明確陳述的數(shù)值，也包含該范圍內(nèi)所有個體數(shù)值或其包含的子區(qū)間，就如同每個數(shù)值和子區(qū)間被明確陳述一樣。

作為說明，濃度范圍“約1％w/w到約10％w/w”應該被解釋為不僅包含明確陳述的約1％到約10％w/w的濃度，也包含所指范圍內(nèi)的個體濃度以及子區(qū)間。從而，該數(shù)字范圍包含的是個體濃度，諸如2％w/w、5％w/w和8％w/w，以及子區(qū)間，諸如從1％w/w到3％w/w、從2％w/w到4％w/w、從3％w/w到8％w/w、從5％w/w到9％w/w、從1％w/w到7％w/w等等。相同的原則適用于只陳述一個數(shù)值的范圍。

相似地，開區(qū)間范圍，其陳述如“少于約10％w/w”，應該被被解釋為包括上文詳述的“從約1％w/w到約10％w/w”范圍的所有數(shù)值和范圍。此外，應該理解，盡管未被明確陳述，對未被開區(qū)間范圍明確陳述的界限可存在功能性限制，并且該限制自然地作為本申請公開的組成部分而被包括。這個解釋的應用應當與范圍的寬度或被描述的特征無關(guān)。
發(fā)明
本發(fā)明涉及包括片心的組成物，其中片心(core)包含結(jié)合雌激素、一種或多種無機賦形劑、一種或多種有機賦形劑和一種或多種填充劑以及包衣，該包衣包含糖或一種或多種丙烯酸聚合物和/或共聚物。本發(fā)明的該口服劑配方包括，一方面，具有片心和包衣的片劑。該片劑可根據(jù)藥學領(lǐng)域的技術(shù)人員所知的多種技術(shù)制備。例如片心可含有簡單混合物，其包含如已知的顆粒或珠狀成分，或者可以提供具有特定結(jié)構(gòu)的珠狀物，諸如里面的中心是賦形劑，外面包圍著結(jié)合雌激素。其它可能的片心結(jié)構(gòu)可以很容易被本領(lǐng)域技術(shù)人員想到。

本發(fā)明的結(jié)合雌激素是被本領(lǐng)域所公知和描述的結(jié)合雌激素。參見美國藥典(USP 23)。盡管結(jié)合雌激素一般為雌激素成分的混合物，諸如雌酮和馬烯雌酮，但本發(fā)明可以利用這種混合物或者僅包含選出的或單個的雌激素成分來進行配制。這些結(jié)合雌激素可為合成的或者天然來源的。天然存在的結(jié)合雌激素從懷孕的母馬尿中獲得，然后對其進行處理并且可使其穩(wěn)定化。這些過程的例子在美國專利2,565,155和2,720,483中被提出，在此引入它們每一個作為參考?，F(xiàn)在，許多結(jié)合雌激素產(chǎn)品都可通過商業(yè)途徑獲得。

也可合成制備結(jié)合雌激素。合成制造的雌激素的例子包括哌嗪雌酮硫酯和乙炔基雌二醇?！敖Y(jié)合雌激素(conjugated estrogens)”，如此處所用，包括天然的和合成的結(jié)合雌激素，諸如上文提到的藥典(Pharmacopia)包含的化合物，以及本領(lǐng)域技術(shù)人員想到的其它雌激素。進一步地，“結(jié)合雌激素”指的是這些化合物的酯，諸如硫酸酯；這些化合物的鹽，諸如鈉鹽；以及這些化合物鹽的酯，諸如硫酸酯的鈉鹽，以及本領(lǐng)域所知的其它衍生物。某些具體的例子包括17-α和β-二氫馬烯雌酮、馬萘雌酮、17-α和β-二氫馬萘雌酮、雌酮、17-β-雌二醇以及它們的硫酸酯鈉鹽。

本發(fā)明的片劑中包含的具體結(jié)合雌激素的劑量可為獲得特定治療效果所需要的任何劑量，并且可以根據(jù)指示的特定治療，以及根據(jù)片劑中包含的具體結(jié)合雌激素而變化。然而，一般地，片劑中包含的結(jié)合雌激素劑量范圍可從約0.2mg/片到約3.0mg/片。

此外，本劑型可包含其它激素，諸如黃體制劑和雄性激素。這些激素可以被結(jié)合于本片劑的片心或包衣中，如下面進一步討論的?？墒褂玫木唧w黃體激素包括但不僅限于黃體酮、甲羥孕酮，以及多種合成的黃體激素及其鹽、酯以及衍生物，其一般為口服避孕藥領(lǐng)域所知及所用?？墒褂玫木唧w雄性激素包括但不僅限于睪酮、甲基睪酮，以及其它已知的衍生物及其酯和鹽，包括癸酸酯/鹽(deconoate)、環(huán)戊丙酸酯/鹽、丙酸酯/鹽等等。所有這些激素也可以被微粉化。

無機賦形劑包括磷酸三鈣以及碳酸鈣。磷酸三鈣以少于組合物重量的約20％存在。在某些情況下，磷酸三鈣按重量計算以少于約15％存在；在某些情況下，按重量計算少于約10％；在某些情況下，按重量計算其少于8％；以及在某些情況下，其少于組合物重量的5％。在另一方面，磷酸三鈣成分的存在含量按重量計算可為約0.5％到約20％。一方面，已發(fā)現(xiàn)，當磷酸三鈣以這些比例存在時，與美國專利5,908,638的組合物比較，例如通過減少碎裂，大大增加了貯藏期間組合物的物理穩(wěn)定性。

本發(fā)明在片劑的片心中也包含一種或多種有機賦形劑，諸如纖維素成分。一方面，纖維素可為羥丙基甲基纖維素。其它可用在組合物片心中的賦形劑包括但不僅限于羥丙基纖維素、羧甲基纖維素、乙基纖維素、甲基纖維素、它們的衍生物和鹽，以及它們的混合物。此外，也可以使用其它有機賦形劑，諸如聚乙二醇、滑石粉、乳糖、淀粉、山梨醇、甘露糖醇、聚乙烯吡咯烷酮。

在一個具體的方面下，片心中可以包含乳糖或其它糖類，其中乳糖或其它糖類以少于組成物重量的約50％存在。在一種情況下，乳糖或其它糖類的存在含量按重量計算可為約1％到約50％。在某些情況下，含量按重量計算可為約10％到約50％；在某些情況下，從約10％到約40％；在某些其它情況下，按重量計算從約10％到約30％；在另外情況下，按重量計算從約5％到約30％；在又一些其它情況下按重量計算從約5％到約50％。在一種情況下，含量按重量計算可為約20％到約30％。

盡管上面陳述了片心成分及含量，但在一方面，本發(fā)明的片劑可包含能夠形成凝膠的賦形劑，諸如多種纖維素和明膠，其含量少于組合物的約25％w/w。在使用中，這些賦形劑在水溶液中形成凝膠體，從而，當片劑包衣被消化液穿透時，片心膨脹并撐碎包衣，以促進結(jié)合雌激素的釋放。在本發(fā)明的另一方面，形成凝膠的賦形劑的含量可少于組合物的約20％w/w。在又一方面，含量可少于組合物的約15％w/w。在再一方面，用量可為約1％-25％w/w。

本發(fā)明的片劑的包衣可使用廣泛多樣的材料來制備，包括糖以及丙烯酸聚合物和共聚物。需特別注意的是，在一種情況下，包衣中不含激素。在其它情況下，除了本領(lǐng)域技術(shù)人員所知的多種其它成分，諸如增塑劑、著色劑以及溶劑或其它載體，包衣還可包含激素。值得注意的是，這些成分產(chǎn)生可最初在胃腸液中溶解的阻擋層，以達到最初的藥物釋放。作為對照，許多持續(xù)釋放的組成物，諸如美國專利5,908,638中公開的組成物，要求片劑包衣提供在至少最初的幾個小時不透胃液的包衣。這樣，一方面，本發(fā)明的片劑可包含包衣，當處于用藥者胃中時，該包衣提供最初的藥物釋放。另一方面，最初的藥物釋放可發(fā)生在給藥之后的少于約兩個小時內(nèi)。再一方面，最初的藥物釋放可發(fā)生在給藥之后少于約一個小時內(nèi)。

本發(fā)明的包衣可使用廣泛多樣的糖類，如本領(lǐng)域技術(shù)人員所知。適合的糖的例子包括但不僅限于得自多種來源的蔗糖，諸如甜菜或甘蔗來源、淀粉、糖類或多糖轉(zhuǎn)化的來源，并且其被認為適合用于藥學應用。

為本領(lǐng)域技術(shù)人員所知的許多丙烯酸聚合物或共聚物也可用于形成本發(fā)明片劑的包衣。具體聚合物的例子包括但不僅限于丙烯酸酯的聚合物，其中丙烯酸酯諸如甲基丙烯酸酯，以及甲基丙烯酸甲酯共聚物。多種可接受的聚合物可通過多種商業(yè)途徑獲得，諸如可從Rohmand Haas Corporation獲得的

聚合物。一方面，包衣可包含丙烯酸聚合物或共聚物的混合物或共混物。另一方面，該混合物存在的比例可為從約1∶10到約10∶1。再一方面，該比例可從約1∶5到5∶1。又一方面，該比例可從約1∶2到約2∶1。

本發(fā)明至少在下面的方面區(qū)別于先前所知和/或所公開的組成物 a)其在于存在乳糖或相似的糖類賦形劑，其含量，按重量計算約為或少于50％；或按重量計算從約1％到50％；或按重量計算從約5％到50％，或按重量計算從約10％到40％，或按重量計算從約10％到30％；或按重量計算從約20％到30％； b)其在于存在磷酸三鈣，其含量按重量計算，按重量計算少于20％；或按重量計算從約0.5％到20％；或按重量計算從約5％到20％；或按重量計算從約5％到15％；或按重量計算從約1％到15％；或按重量計算從約1％到10％；或按重量計算從約5％到10％； c)其在于在某些實施方案中外層包衣層不含有基本量的激素； d)其在于外層包衣層中不含有輔助控制藥物從片心中釋放的基本量的微晶纖維素； e)其在于不含有基本量的提供不透層的聚合物(即乙基纖維素)作為外層包衣，該外層包衣防止在胃的胃腸液中溶解，從而防止胃中最小量的藥物釋放；以及 f)其在于含有形成凝膠的賦形劑，其含量少于組合物的約25％w/w；組合物的20％w/w、15％w/w，或者組合物的從約1％w/w到約25％w/w。

已發(fā)現(xiàn)，當結(jié)合雌激素組合物包含上述區(qū)別特征時，在長時間的貯藏中，組合物不會碎裂，其提供的藥物釋放與商業(yè)上獲得成功的產(chǎn)品

非常相當，并且其制備簡單。先前所知或所公開的組合物，盡管已被商業(yè)化使用，但其缺乏一個或多個上述特征，從而需要被改善，以取得最佳的穩(wěn)定性和更好地為患者接納。

具體而言，美國專利號5,547,948公開了一種片心，其包含結(jié)合雌激素和賦形劑以及糖衣，該糖衣也包含激素和微晶纖維素，以控制激素從包衣中的釋放?！?48專利中的發(fā)明涉及遞送糖衣中激素，并沒有教導或暗示從片心遞送結(jié)合雌激素的組合物，其中這種組合物包含無機賦形劑，諸如磷酸三鈣，但不碎裂。與其不同，本發(fā)明不包含控制激素釋放的糖衣。

美國專利號5,395,627教導一種激素劑型，其中片心除別的以外，還由去氧孕烯、乙炔基雌二醇和乳糖以及聚乙烯吡咯烷酮組成，并教導了包括HPMC和PEG的薄膜包衣。該說明書教導了稀釋劑，諸如為組合物重量的約70％到約95％的乳糖，但并未教導包含結(jié)合雌激素。與其不同，本發(fā)明的賦形劑包含的乳糖按重量計算約為或少于約50％，而且包含無機賦形劑，諸如磷酸三鈣，并且包含結(jié)合雌激素。

美國專利號5,720,977教授了組成物，其包含哌嗪雌酮硫酯(estropipate)、甘油磷酸鈣、檸檬酸以及碳酸氫鈉，以提供泡騰作用。哌嗪雌酮硫酯也可用于本發(fā)明，其被公認為區(qū)別于天然存在的結(jié)合雌激素，因為后者對水分高度敏感，而已知哌嗪雌酮硫酯是“穩(wěn)定的”。參見第3欄，17-25行。

美國專利號5,908,638教導，為了實現(xiàn)穩(wěn)定的結(jié)合雌激素組成物a)含水量必須小于2.5％的自由水；b)不能存在無機賦形劑；c)應避免蟲膠包衣；c)片心必須以防水材料包覆。參見7，8，10和14欄。該專利教導，結(jié)合于有機賦形劑的水不引起任何對結(jié)合雌激素有害的效果。參見第8欄，第39-41行。

與這些教導內(nèi)容形成對比，本發(fā)明包含無機賦形劑，在某些實施方式中包含蟲膠包衣，并且不包括防水包衣。優(yōu)選地，只使用糖衣或丙烯酸包衣。更進一步地，不期望受任何理論約束，可以相信，上述一個或多個獨特特征的特定結(jié)合可形成結(jié)合雌激素組成物，其遞送藥物的比率與商業(yè)上獲得成功的

組成物相當。更進一步地，這種組成物在長期貯藏中穩(wěn)定而不碎裂，諸如在加速的穩(wěn)定性溫度和濕度條件下貯藏一個月，或兩個月，或更長?；蛘?，其更實際的性質(zhì)，如通過加速的穩(wěn)定性實驗所預示的，在延長的時間內(nèi)，在多種環(huán)境中出現(xiàn)的溫度和濕度的周圍條件下，本發(fā)明的組合物穩(wěn)定而不碎裂。

同樣不期望受任何理論約束，一個對本發(fā)明成功有貢獻的因素可能是比之前公開的結(jié)合雌激素組成物更低的乳糖存在量(即按重量計算，約為或者少于50％以及在此公開的其它用量)。同樣不期望受任何理論約束，另一個有貢獻的因素可能是少量(按重量計算，少于或約為20％或者在此公開的其它用量)鈣化合物的存在，諸如磷酸三鈣。也可能，一個或多個這些因素單獨地或者結(jié)合地對上文描述的期望物理性質(zhì)做出了貢獻。

本領(lǐng)域技術(shù)人員所知的多種常規(guī)方法都可用來制備本發(fā)明的片劑。這些方法的例子，諸如濕法制粒、流化床制粒、干法制粒以及直接壓制，都可以在Remmington’s Pharmaceutical Sciences，第1615-1649頁(19th ed.1995)中找到。
實施例1
在氮氣氛圍中，稱量大塊狀活性成分，并與羥丙基甲基纖維素(Methocel K-3)一起粉碎。將混合物過20目篩。在氮氣氛圍中，將得到的混合物與無水乙醇混合并干燥，其中干燥后的損失不高于2.5％。將干燥后的混合物再次過20目篩。然后同樣在氮氣氛圍中，將混合物與磷酸三鈣、乳糖(Fast-flo316)和微晶纖維素(Avicel PH 113)混合。用硬脂酸和硬脂酸鎂作為潤滑劑進一步處理混合物。然后將得到的混合物再次干燥，干燥后的損失不超過2.5％。然后用旋轉(zhuǎn)式壓片機將干燥后的混合物壓成片劑。
實施例2
如實施例1中制備的，并且具有如表1所示的片心組成的片劑被置于24”Accelacota Side Vented包衣鍋中并以蟲膠包覆。然后包覆糖衣。將得到的糖衣片劑在50℃的Nary烘箱中固化24小時。該糖衣片劑的組成在下面的表1中給出。
表1 0.625mg結(jié)合雌激素糖衣片劑的組成 實施例3
如實施例1中制備的，并且具有如表2的片心組成的片劑被置于24”Accelacota Side Vented包衣鍋中并被包覆以甲基丙烯酸共聚物。這些共聚物為商業(yè)上已知的Eudragit RL30D和Eudragit RS30D。將得到的丙烯酸包衣片劑在50℃的Nary烘箱中處理24小時。丙烯酸包衣片劑的組成在下面的表2中給出。
表2丙烯酸包衣的0.625mg結(jié)合雌激素片劑的組成 實施例4
研究了如實施例1和表1制備的糖衣片劑的穩(wěn)定性和藥物釋放率。在不同貯藏條件下監(jiān)測穩(wěn)定性。這些條件包括50℃，相對濕度75％，兩周后；40℃，相對濕度75％，一個月后；40℃，相對濕度75％，兩個月后。按照美國藥典的說明，監(jiān)測了樣品的多種活性化合物以及降解產(chǎn)物。數(shù)據(jù)如表3中所示。這些數(shù)據(jù)顯示，本發(fā)明的糖衣片劑在所有這些加速條件下穩(wěn)定。這由下述事實得出多種活性化合物和降解產(chǎn)物都在美國藥典規(guī)定的界限之內(nèi)。
表3 0.625mg(糖)包衣片劑

實施例5
對根據(jù)實施例1和表2制備的丙烯酸包衣片劑進行了穩(wěn)定性和藥物釋放率的研究。在不同貯藏條件下監(jiān)測穩(wěn)定性。這些條件包括50℃，相對濕度75％，兩周后；40℃，相對濕度75％，一個月后；40℃，相對濕度75％，兩個月后。按照美國藥典的說明，監(jiān)測了樣品的多種活性化合物以及降解產(chǎn)物。數(shù)據(jù)如表4所示。這些數(shù)據(jù)顯示，本發(fā)明的丙烯酸包衣片劑在所有這些加速條件下穩(wěn)定。這由下述事實得出多種活性化合物和降解產(chǎn)物都在美國藥典規(guī)定的界限之內(nèi)。
表4 0.625mg(丙烯酸)包衣片劑

實施例6
獲得了本發(fā)明的結(jié)合雌激素糖衣片劑的藥物釋放概圖。其依據(jù)標準的美國藥典(USP)方法，包括使用蒸餾水(900ml)、50rpm的攪拌槳。將數(shù)據(jù)進行圖示，如圖1所示。使用

作為陽性對照(positive control)，以進一步驗證數(shù)據(jù)。

這些數(shù)據(jù)顯示，本發(fā)明的至少某些糖衣片劑在某些條件下釋放結(jié)合雌激素的比率與

產(chǎn)品大體上相同。
實施例7
獲得了本發(fā)明結(jié)合雌激素的丙烯酸包衣片劑的藥物釋放概圖。其依據(jù)標準美國藥典方法，包括使用蒸餾水(900ml)、50rpm的攪拌槳。將數(shù)據(jù)進行圖示，如圖2所示。使用

作為陽性對照，以進一步驗證數(shù)據(jù)。

這些數(shù)據(jù)顯示，本發(fā)明的丙烯酸包衣片劑釋放結(jié)合雌激素的比率與

產(chǎn)品大體上相同。注意到，在測試的所有條件下，該釋放率比較接近。

當然，應該理解，上文所述僅僅是用來說明本發(fā)明原理的應用。本領(lǐng)域的技術(shù)人員可以想出多種修飾和替代方案而不偏離本發(fā)明的精神和范圍，而且所附權(quán)利要求意圖包含這些修飾和替代方案。從而，盡管上文結(jié)合目前認為是最實用和最優(yōu)選的本發(fā)明實施方式，描述了本發(fā)明的特征和細節(jié)，但對本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員顯而易見的是，可做出許多修飾而不偏離在此提出的原理和觀念，這些修飾包括但不限于尺寸、材料、形狀、形態(tài)、操作功能和操作方式、組件和用途的變化。
權(quán)利要求
1.固體口服劑形式的藥物組合物，其包括
片心，其含有治療有效量的至少一種結(jié)合雌激素或其組分，和至少一種有機賦形劑，以及至少一種無機賦形劑，其中所述至少一種有機賦形劑包含1-25％w/w的纖維素成分和1-50％w/w的糖成分，其中所述至少一種無機賦形劑包含磷酸三鈣成分，其含量為1-20％w/w；以及
藥學上可接受的包衣，其不含激素，其中所述組合物在40℃和相對濕度為75％中貯藏兩個月而不碎裂。
2.權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中所述結(jié)合雌激素的治療有效量為從0.1mg到3mg。
3.權(quán)利要求2所述的藥物組合物，其中所述治療有效量為0.625mg。
4.權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中所述包衣為糖衣。
5.權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中所述包衣為丙烯酸包衣。
6.權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中所述糖成分的存在量從5％w/w到50％w/w。
7.權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中所述糖成分的存在量從10％w/w到40％w/w。
8.權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中所述糖成分的存在量從20％w/w到30％w/w。
9.權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中所述磷酸三鈣成分的存在量從1％w/w到15％w/w。
10.權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中所述磷酸三鈣成分的存在量從5％w/w到15％w/w。
11.權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中所述磷酸三鈣成分的存在量從1％w/w到10％w/w。
12.權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中所述磷酸三鈣成分的存在量從5％w/w到10％w/w。
13.權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中所述結(jié)合雌激素為天然來源。
14.權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中所述結(jié)合雌激素為合成來源。
15.權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中所述結(jié)合雌激素為雌激素成分的混合物。
16.權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中所述結(jié)合雌激素為雌激素的酯。
17.權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中所述纖維素成分選自羥丙基纖維素、羧甲基纖維素、乙基纖維素、甲基纖維素、它們的鹽以及它們的混合物。
18.權(quán)利要求17所述的藥物組合物，其中所述纖維素成分為羥丙基纖維素。
19.權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中所述糖成分選自蔗糖、葡萄糖、甘露糖、果糖、乳糖及其混合物。
20.權(quán)利要求19所述的藥物組合物，其中所述糖成分為蔗糖。
21.權(quán)利要求20所述的藥物組合物，其中所述蔗糖得自選自下述的來源甜菜來源、甘蔗來源、糖類轉(zhuǎn)化來源及其混合來源。
22.權(quán)利要求21所述的藥物組合物，其中所述蔗糖得自甘蔗來源。
23.權(quán)利要求21所述的藥物組合物，其中所述糖類轉(zhuǎn)化來源是多糖轉(zhuǎn)化來源。
24.權(quán)利要求23所述的藥物組合物，其中所述多糖是淀粉。
全文摘要
公開和描述了口服結(jié)合雌激素組成物。一方面，該口服組成物可為片劑，其具有片心以及包覆其上的一種或多種包衣。除了結(jié)合雌激素成分，片心還可包含一種或多種有機賦形劑以及一種或多種無機賦形劑。一方面，有機賦形劑可包含少于約20％w/w的纖維素成分和少于約50％w/w的糖成分。另一方面，無機賦形劑可包含少于約10％w/w的磷酸三鈣成分。再一方面，該組成物在約40℃和相對濕度約為75％下貯藏約兩個月時不會碎裂。
文檔編號A61K31/565GK101637462SQ20091014147
公開日2010年2月3日 申請日期2004年8月27日 優(yōu)先權(quán)日2003年9月22日
發(fā)明者T·霍 申請人:華生實驗室公司