專利名稱：：乳酸咯萘啶及其藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明屬于醫(yī)藥
技術(shù)領(lǐng)域：
，涉及一種新的咯萘啶鹽。具體地說，本發(fā)明涉及咯萘啶的乳酸鹽，本發(fā)明還涉及包含該乳酸鹽的藥物組合物，包含該乳酸鹽和青蒿素類似物的復(fù)方藥物組合，包括該乳酸鹽和青蒿素類似物的藥盒產(chǎn)品，以及所述該乳酸鹽、藥物組合物或復(fù)方藥物組合在制備用于預(yù)防和/或治療癡疾的藥物中的用途。
背景技術(shù)：
：瘧疾是世界上流行最廣，發(fā)病率和死亡率最高的熱帶寄生蟲傳染病，據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，癡疾流行于卯多個(gè)國家和地區(qū)，臨床病例數(shù)達(dá)3-5億人次/年，全球每年有150到270萬人死于瘧疾，其中一半為五歲以下的兒童。特別是在撒哈拉以南地區(qū)顯示出最高的感染率、患病率和死亡率。如今，由于戰(zhàn)爭(zhēng)、環(huán)境破壞、再度移民、氣候變化等對(duì)抗痗藥產(chǎn)生了耐藥性，而使痗疾變得更加嚴(yán)重，特別是對(duì)氯喹和乙胺嘧勿磺胺多辛的耐藥性增強(qiáng)。治療和預(yù)防瘧疾需要依賴WHO提供的氯喹類藥物。但是，由于對(duì)氯喹的耐藥性增強(qiáng)，急切地需要發(fā)展新的藥物來有效對(duì)抗對(duì)氯會(huì)耐藥的惡性瘧疾原蟲和間日癡原蟲。在發(fā)展出新藥物以后，必須考慮將藥物制備成什么形式。取代氯喹的首選是可口服的形式，因?yàn)樗鼘?duì)于公共醫(yī)療機(jī)構(gòu)組織例如WHO或者邊遠(yuǎn)地區(qū)的居民是容易接受的，易于給藥，有效，并且比其它形式更為安全。然而，可以用于人的抗痗疾藥物并不多，有效的抗痗疾藥物之一是咯萘啶，它是1970年在中國合成用作血中裂殖體殺滅劑的?，F(xiàn)在，在中國藥典中列出了咯萘啶(磷酸鹽形式，其為可口服形式和注射形式)，在市場(chǎng)上的名稱為Malaridine。但是它僅在中國使用，在給藥的開始階段并不能#>快顯示它的作用，而且非常昂貴。在青蒿素衍生物中，青蒿琥酯在中國和越南的應(yīng)用最廣。它可以有效對(duì)抗對(duì)其他抗癡劑耐藥的惡性癡疾原蟲和間日瘧原蟲?，F(xiàn)在，somg的青蒿琥酯片劑在越南(Mediplantex和KhanhHoa)和中國的市場(chǎng)上銷售，同時(shí)以ArsumaxR的名稱在非洲的一些地區(qū)限制性地銷售。此外，青蒿素、雙氫青蒿素、蒿甲醚等青蒿素衍生物也是控制瘧疾癥狀的有效藥物。當(dāng)給感染了對(duì)一些氯喹耐藥的約氏瘧原蟲的小鼠聯(lián)合給藥咯萘啶和青蒿素時(shí)，證明了其具有協(xié)同作用。同時(shí)，當(dāng)治療對(duì)許多抗瘧劑耐藥的惡性瘧原蟲時(shí)，聯(lián)合給藥咯萘啶和青蒿素衍生物來進(jìn)行臨床初步研究。結(jié)果，當(dāng)咯萘啶與雙氫青蒿素或蒿甲醚聯(lián)合給藥時(shí)，在7天和28天的隨訪研究中沒有發(fā)生復(fù)發(fā)情況，盡管每組的患者數(shù)量有限(40人，包括成人和兒童)。同時(shí)，在分別給藥雙氫青蒿素和咯萘啶與聯(lián)合給藥的比較效果的研究中，據(jù)報(bào)道單獨(dú)給藥32mg/kg的咯萘啶或聯(lián)合給藥16mg/kg的咯萘啶和6mg/kg的雙氫青蒿素是非常有效的，并具有較高的耐藥性。CN1238950A(中國專利申請(qǐng)?zhí)?8115332.1,公開日1999年12月22日)公開了由青蒿素類藥物與咯萘啶的復(fù)方抗瘧疾藥物，所述的青蒿素類藥物包括青蒿素、雙氫青蒿素、蒿甲醚等。CN1283458A(中國專利申請(qǐng)?zhí)?9109669.X,公開曰2001年2月14日)也公開了由青蒿素類藥物與咯萘啶的復(fù)方抗瘧疾藥物。盡管將咯萘啶與青蒿素類藥物組合成復(fù)方制劑具有諸多益處并使得這種組合有望廣泛應(yīng)用。然而，咯萘啶的口服生物利用度較低，約為40%(參見，例如，陳新謙，等，新編藥物學(xué)，15版，北京，人民衛(wèi)生出版社，2003:140)。這種低生物利用度的藥物對(duì)于廣大t艮中國家言將是一個(gè)巨大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。因此，特別需要對(duì)耐藥林有效但幾乎沒有經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)的全新抗瘧藥，因?yàn)閷?duì)現(xiàn)有的抗瘧劑的耐藥性一直在增加，而且爆發(fā)區(qū)主要是不發(fā)達(dá)國家例如非洲。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明人意外發(fā)現(xiàn)，將咯萘啶制成乳酸鹽，該乳酸鹽具有比現(xiàn)有的咯萘咬磷酸鹽高得多的生物利用度，從而為克服現(xiàn)有咯萘啶臨床用藥缺陷提供了可能，本發(fā)明人基于該發(fā)現(xiàn)而得以完成本發(fā)明。此外，本發(fā)明人還發(fā)現(xiàn)，將乳酸咯萘啶與青蒿素或其衍生物例如雙氫青蒿素組合，組合的復(fù)方制劑不但可以提高各活性成分的生物利用度，而且可以產(chǎn)生極其顯著的協(xié)同作用和增效作用。因此，本發(fā)明第一方面提供一種式I化合物I其中，n為1至4,或其溶劑合物、結(jié)晶型、無定形物。通俗地講，本發(fā)明式I化合物可稱之為乳酸咯萘啶。根據(jù)本發(fā)明第一方面的式I化合物，其中n為l至4的整數(shù)。根據(jù)本發(fā)明第一方面的式I化合物，其中n為l至3;優(yōu)選的，其中n為l至3的整數(shù)。根據(jù)本發(fā)明第一方面的式I化合物，其中n為l至2;優(yōu)選的，其中n為1至2的整數(shù)。根據(jù)本發(fā)明第一方面的式I化合物，其中n為l。本發(fā)明第二方面提供一種制備本發(fā)明第一方面所述式I化合物的方法，其包括使咯萘啶與乳酸在有機(jī)溶劑中形成鹽的步驟。根據(jù)本發(fā)明第二方面的方法，其中所述的有機(jī)溶劑選自甲醇、乙醇、丙酮、乙二醇、乙酸乙酯、丙醇、異丙醇、丙二醇、正丁醇、1,3-丁二醇、聚乙二醇、氯仿、爺醇、苯甲酸千酯、苯和環(huán)己烷。優(yōu)選的，所述的有機(jī)溶劑選自乙醇、乙酸乙酯和丙酮。根據(jù)本發(fā)明第二方面的方法，其中所述的形成鹽的步驟是在室溫到100。C的溫度下進(jìn)行回流。根據(jù)本發(fā)明第二方面的方法，其中所述的形成鹽的步驟是在溶劑室溫到100。C的溫度下進(jìn)行回流。根據(jù)本發(fā)明第二方面的方法，其中所述的形成鹽的步驟是在50-卯。C的溫度下進(jìn)行回流。根據(jù)本發(fā)明第二方面的方法，其中所述的形成鹽的步驟是在60-80。C的溫度下進(jìn)行回流。根據(jù)本發(fā)明第二方面的方法，其中所述的回流時(shí)間可以根據(jù)反應(yīng)溫度、反應(yīng)溶劑、反應(yīng)物性質(zhì)等確定。根據(jù)本發(fā)明第二方面的方法，其中所述的回流優(yōu)選進(jìn)行0.3至10小時(shí)。根據(jù)本發(fā)明第二方面的方法，其中所述的回流優(yōu)選進(jìn)行0.5至2小時(shí)。根據(jù)本發(fā)明第二方面的方法，其包括如下步驟(1)取預(yù)定量咯萘啶和乳酸，放入加有機(jī)溶媒的容器中；(2)在60-80。C下回流0.5-2小時(shí)；(3)真空濃縮，收集結(jié)晶，干燥，獲得式I化合物所示的乳酸咯萘啶。本發(fā)明第三方面提供一種藥物組合物，其包含預(yù)防和/或治療有效量的至少一種本發(fā)明第一方面任一項(xiàng)所述的式I化合物，和任選的藥學(xué)可接受的載體或賦形劑。根據(jù)本發(fā)明第三方面所述的藥物組合物，其為單位劑量形式。根據(jù)本發(fā)明第三方面所述的藥物組合物，其中所述的單位劑量形式選自片劑、膠嚢劑、顆粒劑、注射液、注射用粉劑、透皮貼劑、軟骨劑、凝膠劑、栓劑、口服溶液、口服混懸液、注射用乳劑、口服乳劑等、緩釋片劑、控釋片劑等。根據(jù)本發(fā)明第三方面所述的藥物組合物，其中所述的式I化合物在所述單位劑量形式中的量，以咯萘啶(即式I化合物的堿基，C29H32aN502W"i*，為10~1000mg。根據(jù)本發(fā)明第三方面所述的藥物組合物，其中所述的式I化合物在所述單位劑量形式中的量，以咯萘啶(即式I化合物的堿基，C29H32C1N502^+,為20~800mg。根據(jù)本發(fā)明第三方面所述的藥物組合物，其中所述的式I化合物在所述單位劑量形式中的量，以咯萘啶(即式I化合物的堿基，C29H32C1N502)計(jì)，為25~500mg。才艮據(jù)本發(fā)明第三方面所述的藥物組合物，其中所述的式I化合物在所述單位劑量形式中的量，以咯萘啶(即式I化合物的堿基，C29H32ClN502^"h為50250mg。根據(jù)本發(fā)明第三方面所述的藥物組合物，其中所述的式I化合物在所述單位劑量形式中的量，以咯萘啶(即式I化合物的堿基，C29H32ClN502^"h為80~150mg。根據(jù)本發(fā)明第三方面所述的藥物組合物，其中所述的式I化合物在所述單位劑量形式中的量，以咯萘啶(即式I化合物的堿基，C29H32C1N502)計(jì)，為50mg或lOOmg。另外，基于本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)乳酸咯萘咬與青蒿素或其衍生物例如雙氫青蒿素組合后可以產(chǎn)生極其顯著的協(xié)同增效作用。因此，本發(fā)明第四方面提供一種復(fù)方藥物組合，其包含a)預(yù)防和/或治療有效量的至少一種本發(fā)明第一方面任一項(xiàng)所述的式I化合物，b)預(yù)防和/或治療有效量的至少一種青蒿素類似物，和c)任選的藥學(xué)可接受的載體或賦形劑。根據(jù)本發(fā)明第四方面所述的復(fù)方藥物組合，其中所述的青蒿素類似物選自青蒿素、雙氫青蒿素、蒿甲醚、蒿乙醚、青蒿琥酯、蒿醚林酸。根據(jù)本發(fā)明第四方面所述的復(fù)方藥物組合，其中所述的青蒿素類似物選自青蒿素、雙氫青蒿素、蒿甲醚、蒿乙醚、青蒿琥酯。根據(jù)本發(fā)明第四方面所述的復(fù)方藥物組合，其中所述的青蒿素類似物選自青蒿素、雙氫青蒿素。根據(jù)本發(fā)明第四方面所述的復(fù)方藥物組合，其中所述的青蒿素類似物為雙氫青蒿素。根據(jù)本發(fā)明第四方面任一項(xiàng)所述的復(fù)方藥物組合，其中所述的式I化合物按咯萘啶計(jì)與蒿素類似物的重量比為6:1至1:1。根據(jù)本發(fā)明第四方面任一項(xiàng)所述的復(fù)方藥物組合，其中所述的式I化合物按咯萘啶計(jì)與蒿素類似物的重量比為5:1至1:1。才艮據(jù)本發(fā)明第四方面任一項(xiàng)所述的復(fù)方藥物組合，其中所述的式I化合物按咯萘啶計(jì)與蒿素類似物的重量比為4:1至1:1。根據(jù)本發(fā)明第四方面任一項(xiàng)所述的復(fù)方藥物組合，其中所述的式I化合物按咯萘啶計(jì)與蒿素類似物的重量比為3:1至1:1。根據(jù)本發(fā)明第四方面任一項(xiàng)所述的復(fù)方藥物組合，其中所述的式I化合物按咯萘啶計(jì)與蒿素類似物的重量比為3:1、2.5:1、2:1、1.5:1、或1:1。根據(jù)本發(fā)明第四方面任一項(xiàng)所述的復(fù)方藥物組合，其中所述的式I化合物按咯萘啶計(jì)與蒿素類似物的重量比為3:1、或根據(jù)本發(fā)明第四方面任一項(xiàng)所述的復(fù)方藥物組合，其中所述的蒿素類似物呈環(huán)糊精包合物的形式。根據(jù)本發(fā)明第四方面任一項(xiàng)所述的復(fù)方藥物組合，其中所述的環(huán)糊精選自a-環(huán)糊精類、(3-環(huán)糊精類、，環(huán)糊精類。根據(jù)本發(fā)明第四方面任一項(xiàng)所述的復(fù)方藥物組合，其中所述的環(huán)糊精為(3-環(huán)糊精類。根據(jù)本發(fā)明第四方面任一項(xiàng)所述的復(fù)方藥物組合，其中所述的環(huán)糊精選自|5-環(huán)糊精、曱基-p-環(huán)糊精、二甲基-p-環(huán)糊精、三曱基-p-環(huán)糊精、羥丙基-p-環(huán)糊精、2-羥丙基+環(huán)糊精、3-羥丙基-p-環(huán)糊精、2,3-二羥丙基-p-環(huán)糊精、羥乙基-p-環(huán)糊精、2-羥乙基-P-環(huán)糊精、3-羥乙基-p-環(huán)糊精、2，3-二羥乙基-p-環(huán)糊精、3-羥基-卩-環(huán)糊精。根據(jù)本發(fā)明第四方面任一項(xiàng)所述的復(fù)方藥物組合，其中所述的環(huán)糊精選自羥丙基-p-環(huán)糊精、2-羥丙基-P-環(huán)糊精、3-羥丙基-(5-環(huán)糊精、2，3-二羥丙基-p-環(huán)糊精、羥乙基-p-環(huán)糊精、2-羥乙基-p-環(huán)糊精、3-羥乙基-p-環(huán)糊精、2，3-二羥乙基-p-環(huán)糊精、3-羥基-p-環(huán)糊精。根據(jù)本發(fā)明第四方面任一項(xiàng)所述的復(fù)方藥物組合，其中所述的環(huán)糊精選自羥丙基+環(huán)糊精、2-羥丙基-(3-環(huán)糊精、3-羥丙基-(5-環(huán)糊精、2,3-二羥丙基-p-環(huán)糊精、3-羥基-p-環(huán)糊精。根據(jù)本發(fā)明第四方面任一項(xiàng)所述的復(fù)方藥物組合，其為單位劑量形式。根據(jù)本發(fā)明第四方面所述的復(fù)方藥物組合，其中所述的單位劑量形式選自片劑、膠嚢劑、顆粒劑、注射液、注射用粉劑、透皮貼劑、軟骨劑、凝膠劑、栓劑、口服溶液、口服混懸液、注射用乳劑、口服乳劑等、緩釋片劑、控釋片劑等。根據(jù)本發(fā)明第四方面所述的復(fù)方藥物組合，其中所述的式I化合物在所述單位劑量形式中的量，以咯萘咬(即式I化合物的堿基，C29H32C1N502^1"，為101000mg。根據(jù)本發(fā)明第四方面所述的復(fù)方藥物組合，其中所述的式I化合物在所述單位劑量形式中的量，以咯萘啶(即式I化合物的堿基,C29H32C1N502)計(jì)，為20800mg。根據(jù)本發(fā)明第四方面所述的復(fù)方藥物組合，其中所述的式I化合物在所述單位劑量形式中的量，以咯萘啶(即式I化合物的堿基，C29H32ClN502^i"，為25~500mg。才艮據(jù)本發(fā)明第四方面所述的復(fù)方藥物組合，其中所述的式I化合物在所述單位劑量形式中的量，以咯萘啶(即式I化合物的堿基，C29H32C1N502^+，為50250mg。根據(jù)本發(fā)明第四方面所述的復(fù)方藥物組合，其中所述的式I化合物在所述單位劑量形式中的量，以咯萘啶(即式I化合物的堿基，C29H32ClN502^"h為50~150mg。根據(jù)本發(fā)明第四方面所述的復(fù)方藥物組合，其中所述的式I化合物在所述單位劑量形式中的量，以咯萘啶(即式I化合物的堿基，C29H32ClN502^+，為50mg或100mg。根據(jù)本發(fā)明第四方面任一項(xiàng)所述的復(fù)方藥物組合，其中所述的青蒿素類似物在所述單位劑量形式中的量可以根據(jù)本發(fā)明前述兩類成分的配比以及上述具體含量容易地確定，例如，本發(fā)明復(fù)方藥物組合的單位劑量形式中，式I化合物(以堿基計(jì))與青蒿素類似物的重量比為3:1，并且每單位劑量形式中式I化合物(以減基計(jì))的量為150mg，則該單位劑量形式中青蒿素類似物的量為50mg。此外，如果本發(fā)明復(fù)方藥物組合中的青蒿素類似物是呈環(huán)糊精包合物的形式存在，則青蒿素類似物的量是以青蒿素類似物本身的重量計(jì)，而不是以環(huán)糊精包合物形式的重量計(jì)。本發(fā)明第五方面提供制備本發(fā)明第四方面任一項(xiàng)所述的復(fù)方藥物組合的方法，其包括使至少一種本發(fā)明第一方面任一項(xiàng)所述的式I化合物、b)至少一種青蒿素類似物、和c)任選的藥學(xué)可接受的載體或賦形劑致密混合的步驟。根據(jù)本發(fā)明第六方面的方法，其中還包括在所述混合步驟之前將所述青蒿素類似物制成環(huán)糊精包合物的步驟。根據(jù)本發(fā)明第六方面的方法，其中所述制備環(huán)糊精包合物的步驟包括以下操作(l)取一定量青蒿素類似物，放入加有溶劑的容器中，再加入l-3倍克分子量的環(huán)糊精(例如|3-環(huán)糊精，如3-羥丙基-p-環(huán)糊精)，攪拌3-5小時(shí)；(2)真空回收溶劑；(3)殘留物加水溶解，濾過；(4)濾液低溫千燥，獲得青蒿素類似物的環(huán)糊精包合物。本發(fā)明第七方面提供一種藥盒產(chǎn)品，其包括至少一個(gè)第一藥物制劑單元和至少一個(gè)第二藥物制劑單元，所述第一藥物制劑單元和第二藥物制劑單元任選相互獨(dú)立地存在于該藥盒產(chǎn)品中，所述第一藥物制劑單元包含預(yù)防和/或治療有效量的至少一種本發(fā)明第一方面任一項(xiàng)所述的式I化合物和任選的藥學(xué)可接受的載體或賦形劑，所述第二藥物制劑單元包含預(yù)防和/或治療有效量的至少一種青蒿素類似物和任選的藥學(xué)可接受的載體或賦形劑。根據(jù)本發(fā)明第七方面所述的藥盒產(chǎn)品，其中所述的青蒿素類似物選自青蒿素、雙氫青蒿素、蒿甲醚、蒿乙醚、青蒿琥酯、蒿醚林酸。根據(jù)本發(fā)明第七方面所述的藥盒產(chǎn)品，其中所述的青蒿素類似物選自青蒿素、雙氫青蒿素、蒿甲醚、蒿乙醚、青蒿琥酯。根據(jù)本發(fā)明第七方面所述的藥盒產(chǎn)品，其中所迷的青蒿素類似物選自青蒿素、雙氫青蒿素。根據(jù)本發(fā)明第七方面所述的藥盒產(chǎn)品，其中所述的青蒿素類似物為雙氫青蒿素。根據(jù)本發(fā)明第七方面任一項(xiàng)所迷的藥盒產(chǎn)品，其中每個(gè)第一藥物制劑單元中的式I化合物按咯萘啶計(jì)與每個(gè)第二藥物制劑單元中的蒿素類似物的重量比為6:1至1:1，優(yōu)選5:1至1:1，優(yōu)選4:1至1:1，優(yōu)選3:1至1:1。根據(jù)本發(fā)明第七方面任一項(xiàng)所述的藥盒產(chǎn)品，其中每個(gè)第一藥物制劑單元中的式I化合物按咯萘啶計(jì)與每個(gè)第二藥物制劑單元中的蒿素類似物的重量比為3:1、2.5:1、2:1、1.5:1、或1:1，優(yōu)選3:1、或1.5:1。根據(jù)本發(fā)明第七方面任一項(xiàng)所述的藥盒產(chǎn)品，其中第二藥物制劑單元中的蒿素類似物可以呈環(huán)糊精包合物的形式。該環(huán)糊精包合物的形式的特征可以任選與本發(fā)明第四方面所述復(fù)方藥物組合中所述環(huán)糊精包合物的形式的特征相同。本發(fā)明第八方面提供本發(fā)明第一方面任一項(xiàng)所述的式I化合物或本發(fā)明第三方面任一項(xiàng)所述的藥物組合物或本發(fā)明第四方面任一項(xiàng)所述的復(fù)方藥物組合在制備用于預(yù)防和/或治療瘧疾的藥物中的用途。雖然咯萘啶通常主要是用作控制瘧疾的抗瘧藥，而不是預(yù)防用藥，但是可以將咯萘啶與預(yù)防痗疾的藥物聯(lián)合應(yīng)用，以產(chǎn)生預(yù)防效果。本發(fā)明第九方面提供在罹患瘧疾的哺乳動(dòng)物中預(yù)防和/或治療瘧疾的方法，其包括給所述哺乳動(dòng)物施用預(yù)防和/或治療有效量的本發(fā)明第一方面任一項(xiàng)所述的式I化合物或本發(fā)明第三方面任一項(xiàng)所述的藥物組合物或本發(fā)明第四方面任一項(xiàng)所述的復(fù)方藥物組合。下面更進(jìn)一步地描述本發(fā)明。如本文使用的，術(shù)語"治療"具有其一般含義，并且在本文特別地是指對(duì)已經(jīng)罹患癡疾的哺乳動(dòng)物采用本發(fā)明的式I化合物或藥物組合物或復(fù)方藥物組合進(jìn)行處理，以期對(duì)所述瘧疾產(chǎn)生治療、治愈、緩解、減輕等作用。類似地，如本文使用的，術(shù)語"預(yù)防，，具有其一般含義，并且在本文特別地是指對(duì)可能罹患本發(fā)明所述癡疾或者對(duì)本發(fā)明所述癡疾具有罹患風(fēng)險(xiǎn)的哺乳動(dòng)物采用本發(fā)明的式I化合物或藥物組合物或復(fù)方藥物組合進(jìn)行處理，以期對(duì)所述癡疾產(chǎn)生防止、預(yù)防、阻止、隔斷等作用。如本文使用的，術(shù)語"藥學(xué)可接受的，，通常是指制藥領(lǐng)域可使用，對(duì)產(chǎn)品或者對(duì)哺乳動(dòng)物無害，或具有合理的或可接受的利益/風(fēng)險(xiǎn)比。如本文使用的，術(shù)語"載體，，和"賦形劑"可以是制藥領(lǐng)域中任何常規(guī)的栽體和賦形劑。具體的載體和賦形劑的選擇將取決于用于治療特定患者的給藥方式或疾病類型和狀態(tài)。用于特定給藥模式的合適藥物組合物的制備方法完全在藥物領(lǐng)域技術(shù)人員的知識(shí)范圍內(nèi)。例如，可以作為藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑包括藥學(xué)領(lǐng)域常規(guī)的載體、賦形劑、稀釋劑、填充劑、溶劑、支持劑、粘合劑、濕潤(rùn)劑、崩解劑、吸收促進(jìn)劑、表面活性劑、吸附載體和潤(rùn)滑劑等。必要時(shí)，還可以包括香味劑、防腐劑和甜味劑等。如本文使用的，術(shù)語"瘧疾"具有其醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的一般含義，例如由原蟲(如間日瘧原蟲、蛋形痦原蟲、三日癡原蟲、和惡性痗原蟲)引起的瘧疾。如本文使用的，術(shù)語"有效量，，是指本發(fā)明所述活性成份的量，該量可以對(duì)本發(fā)明所述痗疾進(jìn)行有效的預(yù)防和/或治療。如本文使用的，術(shù)語"藥物組合物"或"復(fù)方藥物組合"或藥盒產(chǎn)品中的"第一藥物制劑單元，，和"第二藥物制劑單元"具有其一般含義，并且在本文中可以狹義地指藥物制劑或藥物劑型，其可以包含或不包含藥用輔料?？舍娪弥扑庮I(lǐng)域特別是制劑領(lǐng)域中的常規(guī)技術(shù)，來制備本發(fā)明的藥物組合物或復(fù)方藥物組合。根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物，其為可以適用于口服給藥、胃腸外給藥或局部給藥、外用給藥的藥物劑型。根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物，所述的藥物劑型包括但不限于片劑、膠囊劑、顆粒劑、粉劑、注射液、注射用粉劑、透皮貼劑、軟骨劑、凝膠劑、栓劑、口服溶液、口服混懸液、注射用乳劑、口服乳劑等、緩釋片劑、控釋片劑等。上述各種劑型的藥物均可以按照藥學(xué)領(lǐng)域的常規(guī)方法制備。如本文使用的，術(shù)語"哺乳動(dòng)物，，(或者，可以稱為"個(gè)體，，)具有其一般含義，并且在本文中可以指,限患或可能罹患本發(fā)明所述疾疾的個(gè)體或哺乳動(dòng)物，還可以指為了某種目的例如為了科學(xué)研究目的而使用的哺乳動(dòng)物。具體地說，所述的哺乳動(dòng)物例如是人、豬、狗、貓、牛、羊、馬、大鼠、小鼠、家兔、豚鼠、猴等。更具體地說，本發(fā)明所述的哺乳動(dòng)物是人。當(dāng)本發(fā)明的藥物組合物或復(fù)方藥物組合或藥盒產(chǎn)品中的"第一藥物制劑單元"和"第二藥物制劑單元，，作為藥物施用于受試動(dòng)物患者時(shí)，它們可以以其本身給予，即不加任何的上述藥學(xué)可接受的載體，將本發(fā)明的藥物組合物或復(fù)方藥物組合以原形直接施用于患者；或者可以是以含有例如199%(更優(yōu)選例如10~90%)的式I化合物的與藥學(xué)可接受的載體組合成藥物組合物或復(fù)方藥物組合后給予人或動(dòng)物。在本發(fā)明的式I化合物或藥物組合物或復(fù)方藥物組合或藥盒產(chǎn)品中的"第一藥物制劑單元"和"第二藥物制劑單元"中的活性成分，其實(shí)際的劑量水平和施用的時(shí)程可以改變，以便獲得一種活性成分的量，該量對(duì)于特定的受試個(gè)體、組合物和施用方法而言，可以有效地獲得期望的治療應(yīng)答，而對(duì)受試個(gè)體無毒性。人用的示例性劑量范圍可以參考文獻(xiàn)(例如，陳新謙，等，新編藥物學(xué)，15版，北京，人民衛(wèi)生出版社，2003:140)中針對(duì)咯萘啶和青蒿素類似物的常用劑量確定，這對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言是容易確定的。當(dāng)然，可改變本發(fā)明或藥盒產(chǎn)品中的"第一藥物制劑單元"和"第二藥物制劑單元"中各活性成分的實(shí)際劑量水平，以便所得的活性化合物量能有效針對(duì)具體患者、組合物和給藥方式得到所需的治療反應(yīng)。應(yīng)當(dāng)認(rèn)識(shí)到，本發(fā)明式I化合物或藥物組合物或復(fù)方藥物組合或藥盒產(chǎn)品中的"第一藥物制劑單元"和"第二藥物制劑單元，，的總曰用量須由主診醫(yī)師在可靠的醫(yī)學(xué)判斷范圍內(nèi)作出決定。對(duì)于任何具體的患者，具體的治療有效劑量水平須根據(jù)多種因素而定，所述因素包括所治療的障礙和該障礙的嚴(yán)重程度；所釆用的具體化合物的活性；所采用的具體組合物；患者的年齡、體重、一般健康狀況、性別和飲食；所釆用的具體化合物的給藥時(shí)間、給藥途徑和排泄率；治療持續(xù)時(shí)間；與所采用的具體化合物組合使用或同時(shí)使用的藥物；及醫(yī)療領(lǐng)域公知的類似因素。本發(fā)明的式I化合物或藥物組合物或復(fù)方藥物組合或藥盒產(chǎn)品中的"第一藥物制劑單元"和"第二藥物制劑單元"，如上文所述，它們的具體劑量可由本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員根據(jù)已有知識(shí)來確定。如果需要，有效的日劑量可出于給藥目的分成多劑量；因此，單劑量組合物或藥物制劑單元可含有這種數(shù)量或其分劑量，以構(gòu)成日劑量。對(duì)于本發(fā)明藥盒產(chǎn)品而言，其中的"第一藥物制劑單元"和"第二藥物制劑單元"依照一定的時(shí)間順序施用于受試個(gè)體，例如將二者同時(shí)施用、以任選順序的間隔施用等。本發(fā)明藥物組合物或復(fù)方藥物組合或藥盒產(chǎn)品中的"第一藥物制劑單元"和"第二藥物制劑單元"可特別專門配制成以固體或液體形式供口服給藥、供胃腸外注射或供直腸給藥。本發(fā)明藥物組合物或復(fù)方藥物組合或藥盒產(chǎn)品中的"第一藥物制劑單元，，和"第二藥物制劑單元，，可通過口服、直腸、胃腸外、池內(nèi)、陰道內(nèi)、腹膜內(nèi)、局部(如通過散劑、軟骨劑或滴劑)、口頰給予人類和其他哺乳動(dòng)物，或者作為口腔噴霧劑或鼻腔噴霧劑給予。本文所用術(shù)語"胃腸外"指包括靜脈內(nèi)、肌肉內(nèi)、腹膜內(nèi)、胸骨內(nèi)、皮下和關(guān)節(jié)內(nèi)注射和輸液的給藥方式。在另一個(gè)方面，本發(fā)明藥物組合物或復(fù)方藥物組合或藥盒產(chǎn)品中的"第一藥物制劑單元，，和"第二藥物制劑單元，，可以與一種或多種無毒生理可耐受或可接受的稀釋劑、載體、輔料或媒介物(本文可將它們統(tǒng)稱為載體)一起配制成組合物，以供胃腸外注射、鼻內(nèi)傳遞、以固體或液體形式口服給藥、直腸或局部給藥等等。適合于胃腸外注射的本發(fā)明藥物組合物或復(fù)方藥物組合或藥盒產(chǎn)品中的"第一藥物制劑單元，，和"第二藥物制劑單元，，可包括生理上可接受的無菌含水或非水溶液劑、分散劑、混懸劑或乳劑，及供重構(gòu)成無菌可注射溶液劑或分散劑的無菌散劑。合適的含水或非水載體、稀釋劑、溶劑或媒介物的實(shí)例包括水、乙醇、多元醇(丙二醇、聚乙二醇、甘油等)、植物油(如橄欖油)、可注射有機(jī)酯如油酸乙酯及它們的合適混合物。本發(fā)明藥物組合物或復(fù)方藥物組合或藥盒產(chǎn)品中的"第一藥物制劑單元"和"第二藥物制劑單元"也可含有輔料，如防腐劑、濕潤(rùn)劑、乳化劑和^:劑。通過各種抗細(xì)菌劑和抗真菌劑，例如尼泊金酯類、三氯叔丁醇、苯酚、山梨酸等，可確保防止微生物的作用。還期望包括等滲劑，例如糖類、氯化鈉等。通過使用能延遲吸收的物質(zhì)，例如單硬脂酸鋁和明膠，可達(dá)到可注射藥物形式的延長(zhǎng)吸收?；鞈覄┲谐钚曰衔锿膺€可含有懸浮劑，例如乙氧基化異十八醇、聚氧乙烯山梨醇和聚氧乙烯失水山梨糖醇酯、微晶纖維素、偏氫氧化鋁、膨潤(rùn)土、瓊脂和黃蓍膠或者這些物質(zhì)的混合物等。本發(fā)明藥物組合物或復(fù)方藥物組合或藥盒產(chǎn)品中的"第一藥物制劑單元，，和"第二藥物制劑單元，，可以呈可注射制劑的形式，該可注射制劑可例如通過用濾菌器過濾或通過摻入無菌固體組合物形式的滅菌劑來滅菌，所述固體組合物可在臨用前溶解或^:于無菌水或其他無菌可注射介質(zhì)。本發(fā)明藥物組合物或復(fù)方藥物組合或藥盒產(chǎn)品中的"第一藥物制劑單元，，和"第二藥物制劑單元，，可以呈供口服給藥的固體劑型，所述供口服給藥的固體劑型包括膠囊劑、片劑、丸劑、散劑和顆粒劑。在此類固體劑型中，活性化合物可與至少一種惰性的藥物可接受賦形劑或栽體如檸檬酸鈉或磷酸二鈣和/或以下物質(zhì)混合a)填充劑或增量劑如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇和硅酸；b)粘合劑如羧甲基纖維素、海藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯樹膠；c)保濕劑如甘油；d)崩解劑如瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸鹽和碳酸鈉；e)溶液阻滯劑如石蠟；f)吸收加速劑如季銨化合物；g)濕潤(rùn)劑如鯨蠟醇和甘油單硬脂酸酯；h)吸附劑如高呤土和膨潤(rùn)土以及i)潤(rùn)滑劑如滑石粉、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、十二烷基硫酸鈉和它們的混合物。在膠嚢劑、片劑和丸劑的情況下，所述劑型中也可包含緩沖劑。本發(fā)明藥物組合物或復(fù)方藥物組合或藥盒產(chǎn)品中的"第一藥物制劑單元"和"第二藥物制劑單元，，可以呈供口服給藥的液體劑型，所述供口服給藥的液體劑型包括藥物可接受的乳劑、溶液劑、混懸劑、糖漿劑和酏劑。液體劑型除含有活性化合物外還可含有本領(lǐng)域常用的惰性稀釋劑，例如水或其他溶劑，增溶劑和乳化劑例如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、節(jié)醇、苯甲酸節(jié)酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基曱酰胺、油類(特別是棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄欖油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氫糠醇(tetrahydrofurfurylalcohol)、聚乙二醇和脫水山梨糖醇的脂肪酸酯及它們的混合物。本發(fā)明提供的式I化合物、藥物組合物、復(fù)方藥物組合和藥盒產(chǎn)品經(jīng)過藥效學(xué)、毒理學(xué)、一般藥理學(xué)試驗(yàn)、制備工藝、質(zhì)量檢測(cè)和穩(wěn)定性考察等研究。本發(fā)明人經(jīng)過反復(fù)實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)本發(fā)明式I所示的乳酸咯萘啶與磷酸咯萘啶比較，生物利用度可提高3倍多，雙氫青蒿素3-羥基(5-環(huán)糊精包合物與雙氫青蒿素比較，生物利用度提高1.5倍多。研究結(jié)果表明本發(fā)明安全性良好，對(duì)癡疾有較好的治療作用，工藝簡(jiǎn)單，穩(wěn)定性好，尤其是采用乳酸咯萘啶和雙氫青蒿素包合物組合，可明顯減少用藥量，降低了成本，并能適合制成固體和液體劑型，實(shí)際應(yīng)用價(jià)值大。特別地發(fā)現(xiàn)乳酸咯萘啶與雙氫青蒿素按1.5份1份組合或乳酸咯萘啶與雙氫青蒿素3-羥基P-環(huán)糊精包合物按3份1份合適比例組方，能起到極顯著的協(xié)同作用和增效作用，增效指數(shù)達(dá)到7以上。此外，本發(fā)明復(fù)方藥物組合或藥盒產(chǎn)品還具有下述優(yōu)點(diǎn)1、與咯萘啶和雙氫青蒿素的組合(例如4:l的組合)比較，或與磷酸咯萘啶和雙氫青蒿素的組合(例如4:l的組合)比較，本發(fā)明復(fù)方藥物組合或藥盒產(chǎn)品中的各活性成分的生物利用度可穩(wěn)定提高1.5倍以上，從而可以減少用藥量；2、成本低，每人份用藥下降l倍多；3、乳酸咯萘啶與雙氫青蒿素3-羥基p-環(huán)糊精包合物理化性質(zhì)穩(wěn)定，特別是溶解性好，適合制成固體和液體制劑；4、與咯萘咬和雙氫青蒿素的組合(例如2-10:35-80的組合)比較，本發(fā)明復(fù)方藥物組合或藥盒產(chǎn)品具有退熱時(shí)間更短，且未見復(fù)燃；5、本發(fā)明復(fù)方藥物組合的退熱時(shí)間為9-42小時(shí)，優(yōu)于咯萘啶單用組的19-49小時(shí)，顯著快于雙氫青蒿素單用組的15-75小時(shí)；本發(fā)明復(fù)方藥物組合的無性體原蟲消失時(shí)間為20-33小時(shí)，優(yōu)于雙氫青蒿素單用組的25-42小時(shí)，顯著快于咯萘啶單用組的27-65小時(shí)；本發(fā)明復(fù)方藥物組合的配子體出現(xiàn)率、持續(xù)時(shí)間和密度分別為9.1%、5.2天和2個(gè)/nL血，優(yōu)于雙氫青蒿素單用組的10.3%、5.8天和3個(gè)/nL血，明顯少于咯萘咬單用組的44.5%、13.8天和ll個(gè)/jiL血；治后28天內(nèi)本發(fā)明復(fù)方藥物組合與咯萘啶單用組均無復(fù)燃，雙氫青蒿素單用組惡性瘧原蟲復(fù)燃率為16.7%。具體實(shí)施例方式為表明本發(fā)明藥物對(duì)瘧疾的治療效果，下面通過具體的實(shí)施例或試驗(yàn)例進(jìn)一步說明本發(fā)明，但是，應(yīng)當(dāng)理解為，這些實(shí)施例或試驗(yàn)例僅僅是用于更詳細(xì)具體地說明之用，而不應(yīng)理解為用于以任何形式限制本發(fā)明。本發(fā)明對(duì)試驗(yàn)中所使用到的材料以及試驗(yàn)方法進(jìn)行一般性和/或具體的描述。雖然為實(shí)現(xiàn)本發(fā)明目的所使用的許多材料和操作方法是本領(lǐng)域公知的，但是本發(fā)明仍然在此作盡可能詳細(xì)描述。本領(lǐng)域技術(shù)人員清楚，在下文中，如果未特別說明，本發(fā)明所用材料和操作方法是本領(lǐng)域公知的?；衔镏苽淅齦:乳酸咯萘啶的制備精密取咯萘啶O.lmol,1升95%乙醇，加熱溶解，再加乳酸0.13mo1,回流1.5小時(shí)，真空濃縮，靜置12-24小時(shí)，收集沉淀，干燥，得到乳酸咯萘咬。檢測(cè)結(jié)果乳酸咯萘啶，無定型粉末，n=l，分子量608，熔點(diǎn)113。C，IRi)-cm":3500(NH)，3334(OH)，1740(C-O);質(zhì)譜m/z:518。化合物制備例2:乳酸咯萘啶的制備精密取咯萘啶O.lmol，l升乙酸乙酯，置容器中，加熱溶解，再加乳酸0.13mo1,回流1,5小時(shí)；真空濃縮，靜置12-24小時(shí)，收集結(jié)晶，干燥，得到乳酸咯萘啶。檢測(cè)結(jié)果乳酸咯萘啶，無定型粉末，n=l，分子量608，IR"^cm":3500(NH)，3334(OH)，1740(C-O);質(zhì)鐠m/z:518。化合物制備例3:乳酸咯萘啶的制備精密取咯萘啶O.lmol，l升乙酸乙酯，置容器中，加熱溶解，再加乳酸0.26mol;回流2小時(shí)；真空濃縮，靜置12-24小時(shí)，收集沉淀，干燥，得到乳酸咯萘咬。檢測(cè)結(jié)果乳酸咯萘咬，粘稠狀，n-2，分子量698,IRi)^cm":3500(NH)，3334(OH)，1740(C-O);質(zhì)謙m/z:518。化合物制備例4:乳酸咯萘啶的制備精密取咯萘啶O.lmol，l升乙酸乙酯，置容器中，加熱溶解，再加乳酸0.39mol;回流2小時(shí)；真空濃縮，靜置12-24小時(shí)，收集沉淀，千燥，得到乳酸咯萘啶。檢測(cè)結(jié)果乳酸咯萘啶，粘稠狀，n=3，分子量788，IRt):cm":3500(NH)，3334(OH)，1740(C-O);質(zhì)諳m/z:518?；衔镏苽淅?:乳酸咯萘啶的制備精密取咯萘啶O.lmol，l升乙酸乙酯，置容器中，加熱溶解，再19加乳酸0.52mol;回流2小時(shí)；真空濃縮，靜置12-24小時(shí)，收集沉淀，干燥，得到乳酸咯萘啶。檢測(cè)結(jié)果乳酸咯萘啶，粘稠狀，n-4，分子量878，IRv:cm":3500(NH)，3334(OH)，1740(C-O);質(zhì)語m/z:518。乳酸咯萘啶制劑例l:乳酸咯萘啶注射液的制備分別采用"化合物制備例l-4"制得的乳酸咯萘啶為原料，制備乳酸咯萘啶注射液。1000支的配方如下<table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table>取乳酸咯萘啶(按咯萘啶計(jì))80克，置于容器中，加注射用水適量，攪拌使溶解，加注射用水至全量2000ml，除菌過濾，分裝，包裝即可。乳酸咯萘啶制劑例2:注射用乳酸咯萘啶的制備優(yōu)選地，以"化合物制備例l，，制得的乳酸咯萘咬為原料，制備注射用乳酸咯萘咬。1000瓶的配方如下<table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table>取以"化合物制備例l，，制得的乳酸咯萘啶無菌粉末，無菌條件下分裝，包裝即可。乳酸咯萘啶制劑例3:乳酸咯萘啶片劑的制備分別采用"化合物制備例1-4"制得的乳酸咯萘啶為原料，制備乳酸咯萘啶片，1000粒片劑的配方如下<table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table>將原、輔料混合，研成細(xì)粉，過100目篩，按配方取量，壓片成型，包裝即可。乳酸咯萘啶制劑例4:乳酸咯萘^嚢的制備分別采用"化合物制備例1-4"制得的乳酸咯萘咬為原料，制備乳酸咯萘啶膠囊，1000粒膠嚢的配方如下<table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table>將原、輔料混合，研成細(xì)粉，過100目篩，按配方取量，制粒、包裝即可。復(fù)方乳酸咯萘啶制劑例l:優(yōu)選地以"化合物制備例l，，制得的乳酸咯萘啶和雙氫青蒿素為原料，制備復(fù)方膠嚢制劑，1000粒膠嚢的配方如下乳酸咯萘咬(以咯萘^:4^計(jì))<table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table>將原、輔料進(jìn)行粉碎，過100目篩，按配方取量，將各組分混合均勻，裝膠嚢，包裝即可。本制劑例制備的復(fù)方乳酸咯萘啶膠嚢的推薦用法和劑量可以為成人一療程2天，每天3粒。經(jīng)過100多例臨床試驗(yàn)確證本藥物具有速效、高效、安全、療程短和用藥量相對(duì)少特點(diǎn)，且療效優(yōu)于目前國內(nèi)外同類藥。復(fù)方乳酸咯萘啶制劑例2:優(yōu)選地以"化合物制備例1，，制得的乳酸咯萘啶和雙氫青蒿素環(huán)糊精包合物為原料，制備復(fù)方片制劑，1000片的配方如下<table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table>將原、輔料進(jìn)行粉碎，過100目篩，按配方取量，將各組分混合均勻制粒、壓片成型，包裝即可。其中，雙氫青蒿素環(huán)糊精包合物的制備方法如下(1)取一定量雙氫青蒿素0.03mo1，放入加有1000ml95%乙醇的容器中，再加入0.1克分子量的3-羥丙基-p-環(huán)糊精，攪拌3小時(shí)；(2)真空回收溶劑；(3)殘留物加水溶解，濾過；(4)濾液低溫干燥，獲得雙氫青蒿素環(huán)糊精包合物。本制劑例制備的復(fù)方乳酸咯萘啶片的推薦用法和劑量可以為成人一療程2天，每天3粒。經(jīng)過100多例臨床試驗(yàn)確證本藥物具有速效、高效、安全、療程短和用藥量相對(duì)少特點(diǎn)，且療效優(yōu)于目前國內(nèi)外同類藥。復(fù)方乳酸咯萘啶制劑例3:優(yōu)選地以"化合物制備例1，，制得的乳酸咯萘啶和雙氫青蒿素為原料，制備復(fù)方片制劑，1000片的配方如下<table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table>取乳酸咯萘啶、雙氫青蒿素與淀粉混勻，用8-10%的淀粉漿作粘合劑，制成軟材，過12-14目篩制粒，70-80。C干燥，整粒，加硬脂酸鎂混勻后壓片成型，包裝即可。本制劑例制備的復(fù)方乳酸咯萘啶片的推薦用法和劑量可以為口服，成人每天1次，每次服5片，療程為2天。復(fù)方乳酸咯萘啶制劑例4:優(yōu)選地以"化合物制備例l"制得的乳酸咯萘啶和雙氫青蒿素環(huán)糊精包合物為原料，制備復(fù)方片制劑，1000片的配方如下乳酸咯萘啶(以咯萘咬堿基計(jì))30g雙氫青蒿素包合物(以雙氫青蒿素計(jì))10g淀粉100g取乳酸咯萘啶、雙氫青蒿素包合物與淀粉混勻，用8-10%的淀粉漿作粘合劑，制成軟材，過12-14目篩制粒，70-80。C干燥，整粒，加硬脂酸鎂混勻后壓片成型，包裝即可。本制劑例制備的復(fù)方乳酸咯萘啶片的推薦用法和劑量可以為口服，成人每天1次，每次服5片，療程為2天。其中，雙氫青蒿素環(huán)糊精包合物的制備方法如下(l)取一定量雙氫青蒿素0.03mo1，；^v加有1000ml95。/。乙醇的容器中，再加入0.1克分子量的3-羥丙基+環(huán)糊精，攪拌3小時(shí)；(2)真空回收溶劑；(3)殘留物加水溶解，濾過；(4)濾液低溫干燥，獲得雙氫青蒿素環(huán)糊精包合物。復(fù)方乳酸咯萘啶制劑例5:優(yōu)選地以"化合物制備例l，，制得的乳酸咯萘啶和雙氬青蒿素環(huán)糊精包合物為原料，制備復(fù)方膠嚢制劑，1000粒膠囊的配方如下乳酸咯萘啶(以咯萘咬堿基計(jì))30g雙氫青蒿素包合物(以雙氫青蒿素計(jì))10g聚乙二醇500ml23將各成分混合，配制成藥液，另取明膠100g，甘油55ml，水120ml，混合配成明膠液，在28土2。C，相對(duì)濕度40%條件下，藥液與明膠用自動(dòng)旋轉(zhuǎn)扎囊機(jī)制成1000粒；并在28土2。C，相對(duì)濕度40。/。條件下，將膠嚢干燥20小時(shí)，即得。本制劑例制備的復(fù)方乳酸咯萘咬膠嚢的推薦用法和劑量可以為口服，成人每天1次，每次服5粒，療程為2天。其中，雙氫青蒿素環(huán)糊精包合物的制備方法如下(l)取一定量雙氫青蒿素0.03mo1,放入加有1000ml95。/o乙醇的容器中，再加入0.1克分子量的3-羥丙基+環(huán)糊精，攪拌3小時(shí)；(2)真空回收溶劑；(3)殘留物加水溶解，濾過；(4)濾液低溫千燥，獲得雙氫青蒿素環(huán)糊精包合物。復(fù)方乳酸咯萘啶制劑例6:優(yōu)選地以"化合物制備例1，，制得的乳酸咯萘啶和雙氫青蒿素環(huán)糊精包合物為原料，制備復(fù)方自微乳化釋藥軟膠嚢制劑，1000粒膠嚢的配方如下乳酸咯萘咬(以咯萘咬堿基計(jì))30g雙氫青蒿素包合物(以雙氫青蒿素計(jì))10g聚乙二醇500ml辛酸75ml乳化劑OP50ml聚乙二醇400375ml將各成分混合，混合配制成藥液，另取明膠100g，甘油55ml，水120ml，混合配成明膠液，在28土2。C，相對(duì)濕度40%條件下，藥液與明膠用自動(dòng)旋轉(zhuǎn)扎嚢機(jī)制成1000粒；并且在28土2。C，相對(duì)濕度40%條件下，將膠囊干燥20小時(shí)，即得。本制劑例制備的復(fù)方乳酸咯萘咬膠囊的推薦用法和劑量可以為口服，成人每天l次，每次服4粒，療程為2天。其中，雙氫青蒿素環(huán)糊精包合物的制備方法如下(l)取一定量雙氫青蒿素0.03mo1，放入加有1000ml95o/。乙醇的容器中，再加入0.1克分子量的3-羥丙基+環(huán)糊精，攪拌3小時(shí)；(2)真空回收溶劑；(3)殘留物加水'溶解，濾過；(4)濾液低溫干燥，獲得雙氫青蒿素環(huán)糊精包合物。復(fù)方乳酸咯萘啶制劑例7:優(yōu)選地以"化合物制備例1，，制得的乳酸咯萘啶和青蒿素環(huán)糊精包合物為原料，制備復(fù)方片制劑，1000片的配方如下乳酸咯萘咬(以咯萘咬堿基計(jì))30g青蒿素包合物(以青蒿素計(jì))10g淀粉100g取乳酸咯萘啶、雙氫青蒿素包合物與淀粉混勻，用8-10%的淀粉漿作粘合劑，制成軟材，過12-14目篩制粒，70-80。C干燥，整粒，加硬脂酸鎂混勻后壓片成型，包裝即可。其中，青蒿素環(huán)糊精包合物的制備方法如下(1)取青蒿素0.03mo1,放入加有1000ml95。/o乙醇的容器中，再加入0.1克分子量的3-幾丙基-(5-環(huán)糊精，攪拌3小時(shí)；(2)真空回收溶劑；(3)殘留物加水溶解，濾過；(4)濾液低溫干燥，獲得青蒿素環(huán)糊精包合物。復(fù)方乳酸咯萘啶制劑例8:優(yōu)選地以"化合物制備例1，，制得的乳酸咯萘啶和青蒿素為原料，制備復(fù)方片制劑，1000片的配方如下乳酸咯萘啶(以咯萘咬堿基計(jì))30g青蒿素20g淀粉70g取乳酸咯萘啶、青蒿素與淀粉混勻，用8-10%的淀粉漿作粘合劑，25制成軟材，過12-14目篩制粒，70-80。C干燥，整粒，加硬脂酸鎂混勻后壓片成型，包裝即可。復(fù)方乳酸咯萘咬制劑例9:優(yōu)選地以"化合物制備例l"制得的乳酸咯萘啶和蒿甲醚環(huán)糊精包合物為原料，制備復(fù)方片制劑，1000片的配方如下乳酸咯萘啶(以咯萘咬堿基計(jì))30g蒿甲醚包合物(以蒿甲醚計(jì))10g淀粉100g取乳酸咯萘啶、蒿甲醚包合物與淀粉混勻，用8-10%的淀粉漿作粘合劑，制成軟材，過12-14目篩制粒，70-80。C干燥，整粒，加硬脂酸鎂混勻后壓片成型，包裝即可。其中，蒿甲醚環(huán)糊精包合物的制備方法如下(1)取蒿甲醚0.03mo1,放入加有1000mlSJ5。/o乙醇的容器中，再加入0.1克分子量的3-羥丙基+環(huán)糊精，攪拌3小時(shí)；(2)真空回收溶劑；(3)殘留物加水溶解，濾過；(4)濾液低溫干燥，獲得蒿甲醚環(huán)糊精包合物。復(fù)方乳酸咯萘啶制劑例10:優(yōu)選地以"化合物制備例1，，制得的乳酸咯萘咬和蒿甲醚為原料，制備復(fù)方片制劑，1000片的配方如下乳酸咯萘啶(以咯萘咬堿基計(jì))<table>tableseeoriginaldocumentpage26</column></row><table>取乳酸咯萘啶、蒿甲醚與淀粉混勻，用8-10°/。的淀粉漿作粘合劑，制成軟材，過12-14目篩制粒，70-80。C干燥，整粒，加硬脂酸鎂混勻后壓片成型，包裝即可。復(fù)方乳酸咯萘啶制劑例ll:優(yōu)選地以"化合物制備例1，，制得的乳酸咯萘啶和青蒿素琥酯環(huán)糊精包合物為原料，制備復(fù)方片制劑，1000片的配方如下<table>tableseeoriginaldocumentpage27</column></row><table>取乳酸咯萘啶、蒿甲醚包合物與淀粉混勻，用8-10%的淀粉漿作粘合劑，制成軟材，過12-14目篩制粒，70-80。C干燥，整粒，加硬脂酸鎂混勻后壓片成型，包裝即可。其中，青蒿素琥酯環(huán)糊精包合物的制備方法如下(1)取蒿曱醚0.03mo1，放入加有1000ml95。/。乙醇的容器中，再加入0.1克分子量的3-羥丙基-p-環(huán)糊精，攪拌3小時(shí)；(2)真空回收溶劑；(3)殘留物加水溶解，濾過；(4)濾液低溫干燥，獲得青蒿素琥酯環(huán)糊精包合物。復(fù)方乳酸咯萘啶制劑例12:優(yōu)選地以"化合物制備例l"制得的乳酸咯萘啶和青蒿素琥酯為原料，制備復(fù)方片制劑，IOOO片的配方如下<table>tableseeoriginaldocumentpage27</column></row><table>取乳酸咯萘啶、青蒿素琥酯與淀粉混勻，用8-10%的淀粉漿作粘合劑，制成軟材，過12-14目篩制粒，70-80'C干燥，整粒，加硬脂酸鎂混勻后壓片成型，包裝即可。復(fù)方乳酸咯萘啶制劑例13:優(yōu)選地以"化合物制備例l，，制得的乳酸咯萘啶和青蒿素琥酯鈉為原料，制備復(fù)方片制劑，1000片的配方如下乳酸咯萘咬(以咯萘咬堿基計(jì))30g青蒿素琥酯鈉(以青蒿素計(jì))20g淀粉70g取乳酸咯萘啶、青蒿素琥酯與淀粉混勻，用8-10%的淀粉漿作粘合劑，制成軟材，過12-14目篩制粒，70-8(TC干燥，整粒，加硬脂酸鎂混勻后壓片成型，包裝即可。生物學(xué)實(shí)施例l:乳酸咯萘啶的生物利用度比較"化合物制備例l"制得的乳酸咯萘啶和磷酸咯萘啶，按1.56g/kg(以咯萘啶計(jì))灌胃給藥昆明種小鼠，5、10、15、30、60、90、120、240、360、480、720、1440分鐘取血、釆用高效液相色語測(cè)定血藥濃度，計(jì)算生物利用度，以磷酸咯萘啶為基準(zhǔn)計(jì)算其相對(duì)生物利用度，試驗(yàn)結(jié)果統(tǒng)計(jì)如下處理相對(duì)生物利用度磷酸咯萘咬1乳酸咯萘咬3.2"化合物制備例l"制得的乳酸咯萘啶和磷酸咯萘啶，按0.56g/kg(以咯萘啶計(jì))灌胃給藥家兔，5、10、15、30、60、90、120、240、360、480、720、1440分鐘馭血、釆用高效液相色i瞽測(cè)定血藥濃度，計(jì)算生物利用度，以磷酸咯萘啶為基準(zhǔn)計(jì)算其相對(duì)生物利用度，試驗(yàn)結(jié)果統(tǒng)計(jì)如下處理相對(duì)生物利用度磷酸咯萘啶1乳酸咯萘啶3生物學(xué)實(shí)施例2:雙氫青蒿素包合物的生物利用度比較以雙氫青蒿素包合物和雙氫青蒿素，按225mg/kg分別灌胃給藥家28兔，然后在5、10、15、30、60、90、120、240、360、480、720、1440分鐘取血、采用高效液相色i普測(cè)定血藥濃度，以雙氫青蒿素最大血藥濃度為標(biāo)準(zhǔn)，計(jì)算其相對(duì)生物利用度，試驗(yàn)結(jié)果統(tǒng)計(jì)如下<table>tableseeoriginaldocumentpage29</column></row><table>以雙氫青蒿素包合物和雙氫青蒿素，按750mg/kg(以雙氫青蒿素計(jì))分別灌胃給藥昆明種小鼠，然后在5、10、15、30、60、卯、120、240、360、480、720、1440分鐘取血、采用高效液相色鐠測(cè)定血藥濃度，以雙氫青蒿素組平均最大血藥濃度為標(biāo)準(zhǔn)，計(jì)算其相對(duì)生物利用度，試驗(yàn)結(jié)果統(tǒng)計(jì)如下<table>tableseeoriginaldocumentpage29</column></row><table>生物學(xué)實(shí)施例3:復(fù)方乳酸咯萘咬的增效作用將88例現(xiàn)癥惡性癡患者隨機(jī)分成4組，口服給藥。第1組22例為咯萘啶，3天療程，每天服400mg，第l天服2次，總劑量為1600mg。第2組22例為雙氫青蒿素，8天療程，每天服雙氫青蒿素80mg，總劑量為640mg。第3組22例為雙氫青蒿素與磷酸咯萘咬伍用治療組，2天療程，總劑量為雙氫青蒿素300mg和咯萘咬800mg。第4組22例為雙氫青蒿素與乳酸咯萘咬伍用治療組，2天療程，總劑量為雙氬青蒿素200mg和咯萘咬300mg。試驗(yàn)結(jié)果統(tǒng)計(jì)如下<table>tableseeoriginaldocumentpage30</column></row><table>以退熱時(shí)間為指標(biāo)進(jìn)行分析，本發(fā)明的藥物組合協(xié)同增效作用也十分明顯，其指數(shù)達(dá)到7以上。試驗(yàn)結(jié)果統(tǒng)計(jì)如下<table>tableseeoriginaldocumentpage30</column></row><table>協(xié)同增效指數(shù)-S(A+B)/(SA+SB-S^SB),>1表示有協(xié)同增效作用。權(quán)利要求1、式I化合物其中，n為1至4，或其溶劑合物、結(jié)晶型、無定形物。2、權(quán)利要求1的化合物，其中n為1至4的整數(shù)。3、一種藥物組合物，其包含預(yù)防和/或治療有效量的至少一種權(quán)利要求l至2任一項(xiàng)所述的式I化合物，和任選的藥學(xué)可接受的載體或賦形劑。4、權(quán)利要求3的藥物組合物，其為單位劑量形式，優(yōu)選的，其中所述的單位劑量形式選自片劑、膠嚢劑、顆粒劑、注射液、注射用粉劑、透皮貼劑、軟骨劑、凝膠劑、栓劑、口服溶液、口服混懸液、注射用乳劑、口服乳劑等、緩釋片劑、控釋片劑等。5、一種復(fù)方藥物組合，其包含a)預(yù)防和/或治療有效量的至少一種權(quán)利要求1至2任一項(xiàng)所述的式I化合物，b)預(yù)防和/或治療有效量的至少一種青蒿素類似物，和c)任選的藥學(xué)可接受的栽體或賦形劑。6、權(quán)利要求5的復(fù)方藥物組合，其中所述的青蒿素類似物選自青蒿素、雙氫青蒿素、蒿甲醚、蒿乙醚、青蒿琥酯、蒿醚林酸；優(yōu)選的，其中所述的青蒿素類似物選自青蒿素、雙氫青蒿素、蒿甲醚、蒿乙醚、青蒿琥酯；更優(yōu)選的，其中所述的青蒿素類似物選自青蒿素、雙氫青蒿素；再更優(yōu)選的，其中所述的青蒿素類似物為雙氫青蒿素。7、權(quán)利要求5至6任一項(xiàng)所述的復(fù)方藥物組合，其中所述的式I化合物按咯萘啶計(jì)與蒿素類似物的重量比為6:1至1:1;優(yōu)選的，其中所述的式I化合物按咯萘啶計(jì)與蒿素類似物的重量比為5:1至1:1;更優(yōu)選的，其中所述的式I化合物按咯萘啶計(jì)與蒿素類似物的重量比為4:1至1:1;再更優(yōu)選的，其中所述的式I化合物按咯萘啶計(jì)與蒿素類似物的重量比為3:1至1:1;仍然更優(yōu)選的，其中所述的式I化合物按咯萘啶計(jì)與蒿素類似物的重量比為3:1、2.5:1、2:1、1.5:1、或1:1;再仍然更優(yōu)選的，其中所述的式I化合物按咯萘啶計(jì)與蒿素類似物的重量比為3:1、或1.5:1。8、權(quán)利要求5至7任一項(xiàng)所述的復(fù)方藥物組合，其中所述的蒿素類似物呈環(huán)糊精包合物的形式；優(yōu)選的，其中所述的環(huán)糊精選自(x-環(huán)糊精類、p-環(huán)糊精類、"環(huán)糊精類；更優(yōu)選的，其中所述的環(huán)糊精為p-環(huán)糊精類；仍然更優(yōu)選的，其中所述的環(huán)糊精選自p-環(huán)糊精、甲基-P-環(huán)糊精、二曱基-p-環(huán)糊精、三甲基-p-環(huán)糊精、羥丙基-p-環(huán)糊精、2-羥丙基-p-環(huán)糊精、3-羥丙基-p-環(huán)糊精、2,3-二羥丙基-p-環(huán)糊精、羥乙基-P-環(huán)糊精、2-羥乙基-(5-環(huán)糊精、3-羥乙基-p-環(huán)糊精、2，3-二羥乙基-P-環(huán)糊精、3-羥基-p-環(huán)糊精；再仍然更優(yōu)選的，其中所述的環(huán)糊精選自羥丙基-p-環(huán)糊精、2-羥丙基+環(huán)糊精、3-幾丙基-p-環(huán)糊精、2，3-二羥丙基-p-環(huán)糊精、羥乙基+環(huán)糊精、2-羥乙基-p-環(huán)糊精、3-羥乙基-(3-環(huán)糊精、2，3-二羥乙基-p-環(huán)糊精、3-羥基-p-環(huán)糊精；再進(jìn)一步優(yōu)選的，其中所述的環(huán)糊精選自羥丙基-j3-環(huán)糊精、2-羥丙基-(5-環(huán)糊精、3-羥丙基-(3-環(huán)糊精、2，3-二羥丙基-p-環(huán)糊精、3-羥基-p-環(huán)糊精。9、一種藥盒產(chǎn)品，其包括至少一個(gè)第一藥物制劑單元和至少一個(gè)第二藥物制劑單元，所述第一藥物制劑單元和第二藥物制劑單元任選相互獨(dú)立地存在于該藥盒產(chǎn)品中，所述第一藥物制劑單元包含預(yù)防和/或治療有效量的至少一種權(quán)利要求1至2任一項(xiàng)所述的式I化合物和任選的藥學(xué)可接受的載體或賦形劑，所述第二藥物制劑單元包^防和/或治療有效量的至少一種青蒿素類似物和任選的藥學(xué)可接受的載體或賦形劑。10、權(quán)利要求1至2任一項(xiàng)所述的式I化合物或權(quán)利要求3至4任一項(xiàng)所述的藥物組合物或權(quán)利要求5至8任一項(xiàng)所述的復(fù)方藥物組合在制備用于預(yù)防和/或治療疾疾的藥物中的用途。全文摘要本發(fā)明提供了乳酸咯萘啶及其藥物組合物。具體地說，本發(fā)明提供了式I化合物，其中n為1至4，或其溶劑合物、結(jié)晶型、無定形物。本發(fā)明還提供了包含式I化合物的藥物組合物，包含式I化合物和青蒿素類似物的復(fù)方藥物組合，包括式I化合物和青蒿素類似物的藥盒產(chǎn)品，以及所述式I化合物、藥物組合物或復(fù)方藥物組合在制備用于預(yù)防和/或治療瘧疾的藥物中的用途。本發(fā)明式I化合物具有更高的生物利用度，并且本發(fā)明式I化合物與青蒿素類似物組合具有更高的增效作用。文檔編號(hào)A61P33/06GK101544638SQ20091013638公開日2009年9月30日申請(qǐng)日期2009年5月12日優(yōu)先權(quán)日2009年5月12日發(fā)明者慧周,胥修英,鄭一敏,韓玉梅申請(qǐng)人:重慶通天藥業(yè)有限公司