專利名稱：：具有抗微生物聚氨酯涂層的醫(yī)療器械的制作方法具有抗微生物聚氨酯涂層的醫(yī)療器械相關(guān)申請(qǐng)本申請(qǐng)要求2008年4月8日提交的歐洲專利申請(qǐng)第08154207.8號(hào)的權(quán)益，對(duì)于所有可用的目的其全部?jī)?nèi)容通過參考結(jié)合于此。
背景技術(shù)：
：本發(fā)明涉及具有抗菌(抗微生物)聚氨酯涂層的醫(yī)療器械。本發(fā)明還提供生產(chǎn)具有抗菌(抗微生物)聚氨酯涂層的醫(yī)療器械的方法，以及該醫(yī)療器械的應(yīng)用。所述醫(yī)療器械優(yōu)選由聚氨酯脲溶液生產(chǎn)。由塑料和金屬制成的物品常用于醫(yī)療行業(yè)。這類材料的例子是植入物、插管或?qū)Ч堋Ｅc這些產(chǎn)品使用相關(guān)的問題是這些材料的表面容易被微生物寄居。使用被細(xì)菌寄居的制品(例如植入物、插管或?qū)Ч?的后果是常常由于形成生物膜而導(dǎo)致感染。這種感染在使用了導(dǎo)管的中心靜脈導(dǎo)管區(qū)域和泌尿系統(tǒng)區(qū)域內(nèi)特別嚴(yán)重。過去人們已經(jīng)進(jìn)行了許多嘗試，以防止表面被細(xì)菌寄居，從而導(dǎo)致感染。通常，已經(jīng)嘗試用抗生素浸漬醫(yī)療植入物或?qū)Ч艿谋砻?。但是，在此情況中，必須考慮抗性細(xì)菌的形成和篩選問題。當(dāng)使用植入物或?qū)Ч軙r(shí)，另一種預(yù)防感染的方法是使用金屬或金屬合金，例如在使用導(dǎo)管的情況中。在此方面具有特別意義的是銀的抗菌效應(yīng)。多年來人們?cè)缂褐楞y和銀鹽是具有抗微生物活性的物質(zhì)。含銀表面的抗微生物效應(yīng)得益于銀離子的釋放。銀的優(yōu)點(diǎn)包括即使在極低濃度下，對(duì)細(xì)菌也具有高毒性。Hardes等在Biomaterials28(2007)2869-2875中報(bào)導(dǎo)了銀在低至35ppb濃度下的殺菌活性。相反，即使在明顯更高的濃度下，銀對(duì)于哺乳動(dòng)物細(xì)胞仍然沒有毒性。另一個(gè)優(yōu)點(diǎn)是細(xì)菌對(duì)于銀產(chǎn)生抗性的趨勢(shì)很低。在該文獻(xiàn)中描述了各種使醫(yī)療器械(例如導(dǎo)管)帶有銀的方法。一種方法4是在導(dǎo)管表面上使用金屬銀。US3800087描述了在外壁上包含涂銀表面的導(dǎo)管。缺點(diǎn)是在面臨嚴(yán)重情況時(shí)銀在導(dǎo)管上的粘附性差，例如在體液(例如尿)中儲(chǔ)存時(shí)、在引入體內(nèi)和從體內(nèi)取出過程中發(fā)生摩擦?xí)r、或者在導(dǎo)管反復(fù)彎曲時(shí)。DE4328999描述了對(duì)導(dǎo)管塑料上銀涂層的粘附性的改進(jìn)，具體的做法是在塑料和銀涂層之間施加具有更好粘附性的金屬層。對(duì)于所描述的產(chǎn)品，通過在真空室中進(jìn)行氣相沉積、通過濺射、或者通過離子注入法來施涂銀。這些方法非常復(fù)雜，并且成本很高。另一個(gè)缺點(diǎn)是通過氣相沉積施加的元素銀的量較高，但是只有極少量的活性銀離子被遞送到周圍的流體。此外，這些方法只能用于涂布植入物或?qū)Ч艿耐獠俊５?，已?jīng)知道細(xì)菌還很容易附著到導(dǎo)管的內(nèi)部，導(dǎo)致生物膜的形成，造成患者感染。但是，醫(yī)療器械上的金屬涂層不僅具有與導(dǎo)管材料粘附性差的缺點(diǎn)，而且將金屬涂層施加到導(dǎo)管的內(nèi)部至少是非常麻煩的。許多應(yīng)用涉及銀鹽在施加到醫(yī)療植入物或?qū)Ч艿目刮⑸锿繉又械膽?yīng)用。與金屬銀相比，銀鹽的缺點(diǎn)在于，在浸漬的涂料中，除了活性銀外還可能存在一些陰離子，這些陰離子在某些情況下是有毒的，例如硝酸銀中的硝酸根離子。另一個(gè)問題是銀離子從銀鹽中釋放的速率。某些銀鹽(例如硝酸銀)在水中具有高溶解性，因此從表面涂層遞送到周圍介質(zhì)中的速率可能太快。其它銀鹽(例如氯化銀)在水中的溶解性又太差，以致于銀離子遞送到流體的速率太慢。其它出版物，例如WO2004/017738A、WO2001/043788A和US2004/0116551A描述了一種將不同銀鹽組合在一起形成連續(xù)釋放銀離子的含銀涂料的觀點(diǎn)。將各種銀鹽與不同的聚合物(例如聚氨酯)混合，以某種方式調(diào)節(jié)具有不同水溶性的銀鹽的組合，使得在使用經(jīng)過涂布的器械的整個(gè)過程中都能恒定地釋放銀。這些方法由于需要使用多種銀鹽和多種聚合物，因此是非常復(fù)雜的。WO2001/037670A和US2003/0147960A中描述了使用銀離子的其它方法。WO2001/037670A描述了在沸石中絡(luò)合了銀離子的抗微生物制劑。US2003/0147960A描述了銀離子被束縛在親水性聚合物和疏水性聚合物的混合物中的涂料。5所描述的使用銀鹽的方法不僅具有上述缺點(diǎn)，而且實(shí)施起來非常復(fù)雜，因此，生產(chǎn)成本很高，所以仍然需要尋找在生產(chǎn)工藝和活性方面得到改進(jìn)的含銀涂料。人們非常關(guān)心的一種給塑料賦予抗微生物性的可能方法是使用納米晶銀顆粒。與含金屬銀的涂料相比的優(yōu)勢(shì)在于納米晶銀的表面積，與其體積相比該表面積非常大；因此與金屬銀涂料相比，納米晶銀涂料的銀離子釋放增強(qiáng)。Furno等在JournalofAntimicrobialChemotherapy2004,54,第1019-1024頁中描述了使用超臨界二氧化碳將納米晶銀浸漬到硅樹脂表面中的方法。由于該浸漬操作復(fù)雜，因此該方法的成本很高，不容易實(shí)施。另外，還有許多已知的將納米晶銀引入塑料中的方法。例如，WO01/09229Al、WO2004/024205Al、EP0711113A和Mtinstedt等的AdvancedEngineeringMaterials2000，2(6),第380-386頁中描述了將納米晶銀引入熱塑性聚氨酯中的方法。將商購的熱塑性聚氨酯小球浸泡在含膠體銀的溶液中。為了增強(qiáng)抗微生物活性，WO2004/024205Al和DE10351611Al進(jìn)一步提及可以使用硫酸鋇作為添加劑。然后，通過擠出由經(jīng)過摻雜的聚氨酯小球產(chǎn)生相應(yīng)的產(chǎn)品，例如導(dǎo)管。這些出版物中描述的這種方法的缺點(diǎn)是，在浸漬后保留在聚氨酯小球上的銀的量不恒定，并且/或者無法事先預(yù)測(cè)。因此，所得產(chǎn)品的有效銀含量必須事后確定，也就是在己經(jīng)制得了最終產(chǎn)品后確定。相反，由這些出版物無法得知可以預(yù)測(cè)所得最終產(chǎn)品將包含的有效的銀的量的方法。EP0433961A描述了類似的方法。在此，同樣將熱塑性聚氨酯(Pellethane)、銀粉和硫酸鋇的混合物混合，然后擠出。該方法的缺點(diǎn)在于大量的銀分布在整個(gè)塑料元件中。因此，該方法成本很高，而且由于膠體銀被引入整個(gè)塑料基質(zhì)中，因此銀的釋放太慢，在某些情況中無法達(dá)到足夠的活性。通過加入硫酸鋇改進(jìn)銀的釋放又是一個(gè)高成本的處理步驟。WO2006/032497A描述了一種用于生產(chǎn)脈管假體(vascularprostheses)的涂料溶液，該溶液包含存在于有機(jī)溶劑中的熱塑性聚氨酯和納米晶銀。聚氨酯的結(jié)構(gòu)不進(jìn)一步限定，但是考慮到熱塑性的要求，可以設(shè)想使用無脲的聚氨酯。通過比較測(cè)試元件和對(duì)照表面上附著的表皮葡萄球菌的生長情況來確定抗菌效應(yīng)。但是，發(fā)現(xiàn)檢測(cè)的含銀涂料的抗菌作用被評(píng)定為弱，這是因?yàn)橄鄬?duì)于對(duì)照表面，最大生長延遲僅僅為33.2小時(shí)(從規(guī)定的閥值生長開始)。因此，對(duì)于作為植入物或?qū)Ч艿拈L期使用，這種涂料制劑并不合適。上述出版物中提到銀是非常令人感興趣的抗微生物材料，但是關(guān)于用于植入物或?qū)Ч艿目刮⑸锉砻娴纳a(chǎn)所提出的技術(shù)建議還沒有得到令人滿意的解決方案。有機(jī)溶液形式的聚氨酯脲是非常重要的涂布材料，因?yàn)榻?jīng)過設(shè)計(jì)該涂布材料實(shí)際上可以獲得各種膜性質(zhì)?；蛘?，還可以制備水性分散體形式的聚氨酯脲。盡管從一定的毒物學(xué)角度考慮，這種純水性體系確實(shí)代表了另一種選擇，但是經(jīng)驗(yàn)表明也可以從有機(jī)溶液生產(chǎn)聚氨酯脲的涂料，而沒有殘余的溶劑含量，因此也沒有這些殘余的有機(jī)溶劑導(dǎo)致的毒性性質(zhì)。然而，現(xiàn)有技術(shù)中已知的涂料在表面平滑度、形成的涂層的強(qiáng)度以及活性抗微生物物質(zhì)的釋放性能方面仍然不能令人滿意。因此，本發(fā)明的一個(gè)目的是提供一種具有了涂層的醫(yī)療器械，該涂層優(yōu)選沒有上述的那些缺點(diǎn)。所述醫(yī)療器械應(yīng)該特別包括優(yōu)選具有平滑表面的涂層。此外，所述醫(yī)療器械應(yīng)該包括優(yōu)選具有足夠強(qiáng)度的涂層。最后，所述醫(yī)療器械應(yīng)該包括優(yōu)選具有令人滿意的釋放活性抗微生物物質(zhì)性能的涂層。發(fā)明實(shí)施方式本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式是包括由包含至少一種非離子型聚氨酯脲和至少一種含銀組分的溶液得到的涂層的醫(yī)療器械。本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方式是上述醫(yī)療器械，其中所述聚氨酯脲用包含聚環(huán)氧乙烷和聚環(huán)氧丙烷的共聚物單元封端。本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方式是上述醫(yī)療器械，其中所述聚氨酯脲涂層至7少由以下合成組分合成a)至少一種大分子多元醇；b)至少一種多異氰酸酯；C)至少一種二胺或氨基醇；d)至少一種用包含聚環(huán)氧乙烷和聚環(huán)氧丙烷的共聚物單元封端的單官能聚氧化烯醚；和h)至少一種含銀組分。本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方式是上述醫(yī)療器械，其中所述至少一種含銀組分選自高孔隙率銀粉、被載體材料負(fù)載的銀或膠體銀溶膠。本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方式是上述醫(yī)療器械，其中所述涂層包含平均粒度為1-1000納米的納米晶銀顆粒。本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方式是上述醫(yī)療器械，其中以固體非離子型聚氨酯脲的量為基準(zhǔn)計(jì)并且以Ag和Ag+計(jì)算，所述涂層中銀的量為0.1重量％至10重量％。本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方式是生產(chǎn)包括至少一種涂層的醫(yī)療器械的方法，包括將包含至少一種非離子型聚氨酯脲和至少一種含銀組分的溶液施涂到所述醫(yī)療器械上。本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方式是上述方法，包括通過刮涂、打印、轉(zhuǎn)移涂布、噴涂、旋涂或浸涂將所述溶液施涂到所述醫(yī)療器械上。本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方式是包括由上述方法得到的涂層的醫(yī)療器械。本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方式是上述醫(yī)療器械，其中所述醫(yī)療器械選自下組接觸鏡；插管；導(dǎo)管；泌尿系統(tǒng)導(dǎo)管；導(dǎo)尿管；輸尿管導(dǎo)管；中心靜脈導(dǎo)管；靜脈導(dǎo)管；引入導(dǎo)管；引出導(dǎo)管；擴(kuò)張氣囊；用于血管成形術(shù)的導(dǎo)管；用于活組織檢査的導(dǎo)管；用于引入支架的導(dǎo)管；用于引入栓塞濾器的導(dǎo)管；用于引入腔靜脈濾器的導(dǎo)管；氣囊導(dǎo)管；可膨脹醫(yī)療器械；內(nèi)窺鏡；喉鏡；氣管器械；氣管內(nèi)插管；呼吸器；氣管吸引術(shù)器械；支氣管肺泡灌洗導(dǎo)管；用于冠狀動(dòng)脈血管成形術(shù)的導(dǎo)管；導(dǎo)桿；插入引導(dǎo)器械；脈管塞；起搏器組件；耳蝸植入物；用于給料的牙科植入管；引流管；導(dǎo)絲；手套；支架；植入物;體外輸血管線；膜；透析膜；血液過濾器；用于循環(huán)支持的器械；用于處理傷口的敷料；尿袋；造口袋；包含醫(yī)療活性劑的植入物；包含醫(yī)療活性劑的支架；包含醫(yī)療活性劑的氣囊表面；包含醫(yī)療活性劑的避孕用具；內(nèi)窺鏡；喉鏡和飼管。發(fā)明詳述通過提供一種醫(yī)療器械實(shí)現(xiàn)該目的，該醫(yī)療器械具有至少一個(gè)由包含至少一種非離子型聚氨酯脲和至少一種含銀組分的溶液得到的涂層。本發(fā)明設(shè)想的基于非離子型聚氨酯脲和含銀組分的涂層由相應(yīng)的包含含銀組分的聚氨酯脲溶液產(chǎn)生。依據(jù)本發(fā)明，己經(jīng)發(fā)現(xiàn)通過使用已經(jīng)添加了含銀組分的存在于有機(jī)溶劑中的聚氨酯脲，可以生產(chǎn)在表面平滑度、形成的涂層的強(qiáng)度和活性抗微生物物質(zhì)的釋放性能方面令人滿意的用于醫(yī)療器械的涂料。在下文中將描述支持該發(fā)現(xiàn)的依據(jù)本發(fā)明的相應(yīng)實(shí)驗(yàn)以及相應(yīng)的對(duì)比實(shí)驗(yàn)。用于本發(fā)明的聚氨酯脲是包含以下重復(fù)單元的聚合化合物(a)含有至少兩個(gè)具有以下一般結(jié)構(gòu)的氨基甲酸酯基的重復(fù)單元，O—N^~o—H和(b)至少一個(gè)含脲基的重復(fù)單元OHH。本發(fā)明的醫(yī)療器械具有基于基本上沒有離子改性的聚氨酯脲的涂層。在本發(fā)明上下文中，這表示，用于本發(fā)明的聚氨酯脲基本上沒有離子基團(tuán)，例如，更具體地說就是沒有磺酸根、羧酸根、磷酸根和膦酸根基團(tuán)。在本發(fā)明上下文中，術(shù)語"基本上沒有離子基團(tuán)"或"非離子型"表示所得聚氨酯脲涂層所含的離子基團(tuán)的比例一般不超過2.50重量％，更優(yōu)選不超過2.00重量％，更優(yōu)選不超過1.50重量％，更優(yōu)選不超過1.00重量9%，更優(yōu)選不超過0.50重量％，甚至更優(yōu)選沒有離子基團(tuán)。因此，特別優(yōu)選的是聚氨酯脲不含任何離子基團(tuán)，原因在于，有機(jī)溶液中存在高濃度的離子會(huì)導(dǎo)致聚合物不再能有效地溶解，因此無法得到穩(wěn)定的溶液。如果依據(jù)本發(fā)明使用的聚氨酯確實(shí)含有離子基團(tuán)，則該離子基團(tuán)優(yōu)選是羧酸根。依據(jù)本發(fā)明提供的用于醫(yī)療器械涂料的聚氨酯脲優(yōu)選基本上是線型分子，但是也可以是支化的，不過后者不大優(yōu)選?；旧鲜蔷€型分子表示該體系只有輕微程度的初期交聯(lián)，該體系包含作為合成組分的大分子多元醇組分，該組分優(yōu)選自聚醚多元醇、聚碳酸酯多元醇和聚酯多元醇，平均官能度優(yōu)選為1.7-2.3，更優(yōu)選為1.8-2.2，更優(yōu)選為1.9-2.1。如果像下文中詳細(xì)描述的一樣，聚氨酯脲中已經(jīng)使用了大分子多元醇和(如果合適的)多元醇的混合物，則所述官能度指由大分子多元醇和/或多元醇全體得到的平均值。優(yōu)選依據(jù)本發(fā)明使用的聚氨酯脲的數(shù)均分子量?jī)?yōu)選為1000-200000，更優(yōu)選為5000-100000。在此，數(shù)均分子量是在30。C以聚苯乙烯作為標(biāo)準(zhǔn)在二甲基乙酰胺中測(cè)得的。聚氨酯脲下面將更詳細(xì)地描述依據(jù)本發(fā)明在醫(yī)療器械上使用的基于聚氨酯脲的涂料體系。依據(jù)本發(fā)明在醫(yī)療器械涂層中使用的聚氨酯脲通過至少一種大分子多元醇組分、至少一種多異氰酸酯組分、優(yōu)選至少一種聚氧化烯醚、至少一種二胺和/或氨基醇和根據(jù)需要的多元醇組分反應(yīng)而形成。所述醫(yī)療器械上的涂層優(yōu)選由這些聚氨酯脲溶液生產(chǎn)。(a)大分子多元醇組分依據(jù)本發(fā)明提供的聚氨酯脲的組合物包括源自作為合成組分的至少一種大分子多元醇組分的單元。該大分子多元醇組分通常選自下組聚醚多元醇、聚碳酸酯多元醇、聚酯多元醇和它們的合乎需要的任意混合物。在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式中，該合成組分由聚醚多元醇或聚碳酸10酯多元醇形成，也可以由聚醚多元醇和聚碳酸酯多元醇的混合物形成。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方式中，大分子多元醇合成組分由聚醚多元醇、更優(yōu)選由聚醚二醇形成?？紤]銀釋放方面時(shí)，特別優(yōu)選聚醚多元醇，特別是聚醚二醇。下文中描述了支持這些發(fā)現(xiàn)的本發(fā)明的相應(yīng)實(shí)驗(yàn)。在下文中，更詳細(xì)地描述了各種大分子多元醇合成組分，本發(fā)明包括僅僅包含一種一般選自聚醚多元醇、聚酯多元醇和聚碳酸酯多元醇的合成組分的聚氨酯脲，本發(fā)明還包括包含這些合成組分的混合物的聚氨酯脲。此外，依據(jù)本發(fā)明提供的聚氨酯脲還可以包含一種或多種不同的這些類型合成組分。在聚氨酯脲中含有兩種或更多種不同的大分子多元醇和多元醇或多胺(在以下C)和e)中進(jìn)一步描述)時(shí)，上述定義的依據(jù)本發(fā)明提供的聚氨酯脲的官能度應(yīng)理解為是指平均官能度。所討論的含羥基的聚醚是那些通過以下方法制備的聚醚環(huán)氧乙垸、環(huán)氧丙垸、環(huán)氧丁烷、四氫呋喃、氧化苯乙烯或表氯醇之類的環(huán)醚在BF3或堿性催化劑存在下自身發(fā)生聚合，或者這些環(huán)化合物(如果合適作為混合物或相繼地)與含反應(yīng)性氫原子的起始劑組分發(fā)生加成反應(yīng)，所述起始劑組分例如醇和胺或氨基醇，例如水、乙二醇、1,2-丙二醇或1,3-丙二醇。優(yōu)選的含羥基聚醚是那些基于環(huán)氧乙烷、環(huán)氧丙烷或四氫呋喃或這些環(huán)醚的混合物的聚醚。特別優(yōu)選的含羥基聚醚是那些基于聚合的四氫呋喃的聚醚。還可以加入其它含羥基聚醚，例如那些基于環(huán)氧乙烷或環(huán)氧丙垸的聚醚，但是在該情況中，基于四氫呋喃的聚醚的含量?jī)?yōu)選至少為50重量%。褒薪虔磨多i摩合適的含羥基聚碳酸酯是通過OH值測(cè)得的分子量?jī)?yōu)選為400-6000克/摩爾、更優(yōu)選為500-5000克/摩爾、更優(yōu)選為600-3000克/摩爾的聚碳酸酯，該聚碳酸酯可通過碳酸二苯酯、碳酸二甲酯或光氣之類的碳酸衍生物與多元醇、優(yōu)選與二醇反應(yīng)制得。合適的這類二醇的例子包括乙二醇、1,2-和1,3-丙二醇、1,3-和1，4-丁二醇、1,6-己二醇、1，8-辛二醇、新戊二醇、1,4-二羥基甲基環(huán)己烷、2-甲基-l,3-丙二醇、2，2，4-三甲基戊烷-1,3-二醇、二甘醇、三甘醇、四甘醇、雙丙甘醇、聚丙二醇、二丁二醇、聚丁二醇、雙酚A、四溴雙酚A、以及內(nèi)酯改性的二醇。所述二醇組分優(yōu)選包含40-100重量％的己二醇，優(yōu)選是1,6-己二醇和/或己二醇衍生物，優(yōu)選除了端OH基團(tuán)之外還包含醚基或酯基的二醇，例如通過使1摩爾己二醇與至少1摩爾、優(yōu)選l-2摩爾的己內(nèi)酯反應(yīng)而獲得的產(chǎn)物，或者通過使己二醇自身醚化從而形成二己二醇或三己二醇。還可以使用聚醚-聚碳酸酯二醇。所述羥基聚碳酸酯應(yīng)當(dāng)基本是線型的。但是，如果需要，由于引入了多官能組分、尤其是低分子量多元醇，所述羥基聚碳酸酯也可以略微支化。適合于該目的的化合物的例子包括丙三醇、三羥甲基丙烷、1,2,6-己三醇、1,2,4-丁三醇、三羥甲基丙烷、季戊四醇、對(duì)環(huán)己二醇、甘露醇、山梨糖醇、甲基糖苷或1,3,4,6-二失水己糖醇。優(yōu)選的聚碳酸酯是那些基于1,6-己二醇的聚碳酸酯，以及基于具有改性作用的共聚二醇(co-diols)如1,4-丁二醇的聚碳酸酯，或者基于s-己內(nèi)酯的聚碳酸酯。其它優(yōu)選的聚碳酸酯二醇是那些基于1,6-己二醇和1,4-丁二醇的混合物的聚碳酸酯二醇。聚碳酸酯的結(jié)構(gòu)優(yōu)選是基本線型的，只有略微的三維交聯(lián)，結(jié)果形成具有上述規(guī)格的聚氨酯脲。合適的含羥基聚酯是例如多元醇(優(yōu)選二元醇)與多元多羧酸(優(yōu)選二元多羧酸)的反應(yīng)產(chǎn)物。還可以使用相應(yīng)的多羧酸酐或相應(yīng)的低級(jí)醇的多羧酸酯或它們的混合物代替這些游離的羧酸，來制備聚酯。多羧酸可以是脂族、脂環(huán)族、芳族和/或雜環(huán)族多羧酸，如果合適，它們可以被例如鹵原子取代，以及/或者是不飽和的。優(yōu)選的是脂族和脂環(huán)族二元羧酸。它們的例子包括以下琥珀酸、己二酸、壬二酸、癸二酸、鄰苯二甲酸、四氯鄰苯二甲酸、12間苯二甲酸、對(duì)苯二甲酸、四氫鄰苯二甲酸、六氫鄰苯二甲酸、環(huán)己烷二羧酸、衣康酸、癸二酸、戊二酸、辛二酸、2-甲基琥珀酸、3，3-二乙基戊二酸、2,2-二甲基琥珀酸、馬來酸、丙二酸、富馬酸或?qū)Ρ蕉姿岫柞?。同樣可以使用這些酸的酸酐(如果存在的話)。酸酐的例子是馬來酸酐、鄰苯二甲酸酐、四氫鄰苯二甲酸酐、戊二酸酐、六氫鄰苯二甲酸酐和四氯鄰苯二甲酸酐。如果合適，作為少量使用的多羧酸，可以提及苯偏三酸。使用的多元醇優(yōu)選是二醇。這類二醇的例子是例如乙二醇、l,2-丙二醇、1，3-丙二醇、1,4-丁二醇、2,3-丁二醇、二甘醇、三甘醇、1，6-己二醇、1，8-辛二醇、新戊二醇、2-甲基-l,3-丙二醇或羥基新戊酸新戊二醇酯。還可以使用由內(nèi)酯如s-己內(nèi)酯形成的聚酯二醇。如果合適，也可以使用的多元醇的例子是三羥甲基丙烷、丙三醇、赤蘚醇、季戊四醇、三羥甲基苯或異氰脲酸三羥乙基酯。(b)多異氰酸酯依據(jù)本發(fā)明提供的涂層包含聚氨酯脲，該聚氨酯脲包括源自作為合成組分的至少一種多異氰酸酯的單元。作為多異氰酸酯(b)，可以使用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的平均NCO官能度21、優(yōu)選22的所有芳族、芳脂族、脂族和脂環(huán)族異氰酸酯，它們可以單獨(dú)使用或作為任何合乎需要的彼此之間的混合物使用，而它們是通過光氣法還是無光氣法制備的則無關(guān)緊要。所述多異氰酸酯還可含有亞氨基噁二嗪二酮、異氰脲酸酯、脲二酮(uretdione)、氨基甲酸酯、脲基甲酸酯、縮二脲、脲、噁二嗪三酮、噁唑烷酮、酰基脲和/或碳二亞胺結(jié)構(gòu)。所述多異氰酸酯可以單獨(dú)使用或者以任何合乎需要的彼此之間的混合物形式使用。優(yōu)選使用脂族或脂環(huán)族系列的具有3-30、優(yōu)選4-20個(gè)碳原子的碳主鏈(不包括存在的NCO基團(tuán))的異氰酸酯。特別優(yōu)選的組分(b)的化合物符合具有與脂族和/或脂環(huán)族基連接的NCO基團(tuán)的上述類型化合物，例如二(異氰酸烷酯基)醚、二(異氰酸烷酯基)苯和三(異氰酸烷酯基)苯、二(異氰酸垸酯基)甲苯和三(異氰酸垸酯基)甲苯、13二(異氰酸烷酯基)二甲苯和三(異氰酸烷酯基)二甲苯、丙二異氰酸酯、丁二異氰酸酯、戊二異氰酸酯、己二異氰酸酯(例如，1,6-己二異氰酸酯，HDI)、庚二異氰酸酯、辛二異氰酸酯、壬二異氰酸酯(例如三甲基-HDI(TMDI)，通常作為2，4,4和2，2，4異構(gòu)體的混合物)、壬三異氰酸酯(例如，4-異氰酸甲酯基-l，8-辛二異氰酸酯)、癸二異氰酸酯、癸三異氰酸酯、十一垸二異氰酸酯、十一垸三異氰酸酯、十二垸二異氰酸酯、十二垸三異氰酸酯、1，3-二(異氰酸甲酯基)環(huán)己垸和1,4-二(異氰酸甲酯基)環(huán)己垸(H6XDI)、3-異氰酸甲酯基-3，5,5-三甲基環(huán)己基異氰酸酯(異佛爾酮二異氰酸酯，IPDI)、二(4-異氰酸環(huán)己酯基)甲院(HuMDI)或二(異氰酸甲酯基)降冰片烷(NBDI)。特別優(yōu)選的組分(b)的化合物是1，6-己二異氰酸酯(HDI)、三甲基-HDI(TMDI)、2-甲基-l，5-戊二異氰酸酯(MPDI)、異佛爾酮二異氰酸酯(IPDI)、1,3-二(異氰酸甲酯基)環(huán)己烷和1,4-二(異氰酸甲酯基)環(huán)己烷(H6XDI)、二(異氰酸甲酯基)降冰片烷(NBDI)、3(4)-異氰酸甲酯基-1-甲基環(huán)己基異氰酸酯(IMCI)和/或4,4'-二(異氰酸環(huán)己酯基)甲垸(HuMDI)或這些異氰酸酯的混合物。其它的例子是具有脲二酮、異氰脲酸酯、氨基甲酸酯、脲基甲酸酯、縮二脲、亞氨基噁二嗪二酮和/或噁二嗪三酮結(jié)構(gòu)并且具有兩個(gè)以上NCO基團(tuán)的上述二異氰酸酯的衍生物。在各情況中都以聚氨酯脲的組分(a)為基準(zhǔn)計(jì)，依據(jù)本發(fā)明提供的聚氨酯脲的組分(b)的量?jī)?yōu)選為1.0-4.0摩爾，更優(yōu)選為1.2-3.8摩爾，更優(yōu)選為1.5-3.5摩爾。(c)二胺或氨基醇依據(jù)本發(fā)明提供的涂層包含包括源自作為合成組分的至少一種二胺或氨基醇的單元的聚氨酯脲，該組分稱為增鏈劑(c)。合適的增鏈劑是例如二胺或多胺以及酰肼，例如肼、1，2-乙二胺、1,2-二氨基丙烷和1,3-二氨基丙垸、1,4-二氨基丁烷、1,6-二氨基己烷、異佛爾酮二胺、2,2，4-三甲基-六亞甲基二胺和2，4,4-三甲基-六亞甲基二胺的異構(gòu)體混合物、2-甲基五亞甲基二胺、二亞乙基三胺、1,3-亞二甲苯基二胺和1,4-亞二甲苯基二胺、a,a,a',ot'-四甲基-l,3-亞二甲苯基二胺和a,a，a',a'-四甲基-1,4-亞二甲苯基二胺和4，4'-二氨基二環(huán)己基甲烷、二甲基乙二胺、肼、己二酰肼(adipicdihydrazide)、1,4-二(氨基甲基)環(huán)己垸、4，4'-二氨基-3,3'-二甲基二環(huán)己基甲烷和其它(d-C4)的二-垸基二環(huán)己基甲垸和四-烷基二環(huán)己基甲院，例如4，4'-二氨基-3,5-二乙基-3',5'-二異丙基二環(huán)己基甲垸。合適的二胺或氨基醇通常是含有對(duì)NCO基團(tuán)具有不同反應(yīng)性的活性氫的低分子量二胺或氨基醇，例如除了伯氨基之外還包含仲氨基的化合物，或者除了氨基(伯或仲)之外還包含OH基團(tuán)的化合物。這類化合物的例子是伯胺和仲胺，例如3-氨基-l-甲基氨基丙烷、3-氨基-l-乙基氨基丙垸、3-氨基-l-環(huán)己基氨基丙烷、3-氨基-l-甲基氨基-丁烷，以及氨基醇，例如N-氨基乙基乙醇胺、乙醇胺、3-氨基丙醇、新戊醇胺，優(yōu)選的是二乙醇胺。在依據(jù)本發(fā)明提供的聚氨酯脲制備的過程中，該聚氨酯脲的組分(c)可用作增鏈劑。在各情況中以聚氨酯脲的組分(a)為基準(zhǔn)計(jì)，依據(jù)本發(fā)明提供的聚氨酯脲的組分(c)的量?jī)?yōu)選為0.05-3.0摩爾，更優(yōu)選為0.1-2.0摩爾，更優(yōu)選為0.2-1.5摩爾。(d)聚氧化烯醚依據(jù)本發(fā)明提供的涂層包含優(yōu)選包括源自作為合成組分的聚氧化烯醚的單元的聚氨酯脲。聚氧化烯醚優(yōu)選是聚環(huán)氧乙垸和聚環(huán)氧丙烷的共聚物。這些共聚物單元以端基的形式存在于聚氨酯脲中，使聚氨酯脲具有親水性。符合組分(d)定義的合適的非離子型親水化化合物是例如包含至少一個(gè)羥基或氨基的聚氧化烯醚。這些聚合物通常包含30-100重量％的衍生自環(huán)氧乙烷的單元。非離子型親水化化合物(d)是例如平均每分子含有5-70個(gè)、優(yōu)選7-55個(gè)環(huán)氧乙烷單元的單官能聚環(huán)氧烷聚醚醇，該種單官能聚環(huán)氧垸聚醚醇可以通過常規(guī)方法對(duì)合適的起始劑分子進(jìn)行垸氧基化而得到(例如，UllmannsEnzyklopSdiedertechnischenChemie，第4版，第19巻，VerlagChemie,Weinheim第31-38頁)。15合適的起始劑分子的例子包括飽和單醇，例如甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇、仲丁醇、同分異構(gòu)的戊醇、同分異構(gòu)的己醇、同分異構(gòu)的辛醇、同分異構(gòu)的壬醇、正癸醇、正十二烷醇、正十四烷醇、正十六垸醇、正十八垸醇、環(huán)己醇、同分異構(gòu)的甲基環(huán)己醇或羥甲基環(huán)己烷、3-乙基-3-羥甲基氧雜環(huán)丁烷或四氫糠醇；二甘醇單烷基醚，例如二甘醇單丁基醚；不飽和醇，例如烯丙醇、l,l-二甲基烯丙醇或油醇；芳香醇，例如苯酚、同分異構(gòu)的甲酚或甲氧基苯酚；芳脂族醇，例如苯甲醇、茴香醇或肉桂醇；仲單胺，例如二甲胺、二乙胺、二丙胺、二異丙胺、二丁胺、二(2-乙基己基)胺、N-甲基-環(huán)己胺和N-乙基環(huán)己胺、或N-甲基-二環(huán)己胺和N-乙基二環(huán)己胺；雜環(huán)仲胺，例如嗎啉、吡咯垸、哌啶或lH-吡唑。優(yōu)選的起始劑分子是飽和單醇。特別優(yōu)選使用二甘醇單丁醚作為起始劑分子。適用于烷氧基化反應(yīng)的環(huán)氧垸具體是環(huán)氧乙烷和環(huán)氧丙垸，它們可以按照任意的順序、或者以混合物的形式用于垸氧基化反應(yīng)中。聚環(huán)氧烷聚醚醇是純聚環(huán)氧乙烷聚醚或混合聚環(huán)氧院聚醚，后者的環(huán)氧烷單元中包含至少30摩爾％、優(yōu)選至少40摩爾％的環(huán)氧乙烷單元。優(yōu)選的非離子型化合物是其中包含至少40摩爾°/。的環(huán)氧乙烷單元和不超過60摩爾％的環(huán)氧丙烷單元的單官能混合聚環(huán)氧烷聚醚。依據(jù)本發(fā)明，已經(jīng)可以表明具有基于包含聚環(huán)氧乙垸和聚環(huán)氧丙烷的混合聚氧化烯醚的端基的聚氨酯脲特別適用于生產(chǎn)以特定效率釋放活性抗微生物物質(zhì)的涂料。如同下文所述的，這一點(diǎn)也通過實(shí)驗(yàn)得到了證實(shí)。當(dāng)環(huán)氧烷使用環(huán)氧乙烷和環(huán)氧丙烷時(shí)，它們可以按照任意的順序、或者以混合物的形式用于垸氧基化反應(yīng)中。聚氧化烯醚的平均摩爾重量(averagemolarweight)優(yōu)選為500克/摩爾至5000克/摩爾，更優(yōu)選為1000克/摩爾至4000克/摩爾，更優(yōu)選為1000-3000克/摩爾。在各情況中以聚氨酯脲的組分(a)為基準(zhǔn)計(jì)，依據(jù)本發(fā)明提供的聚氨酯脲的組分(d)的量?jī)?yōu)選為0.01-0.5摩爾，更優(yōu)選為0.02-0.4摩爾，更優(yōu)選為0.04-0.3摩爾。16(e)多元醇在另一個(gè)實(shí)施方式中，依據(jù)本發(fā)明在醫(yī)療器械涂層中提供的聚氨酯脲還包括源自作為合成組分的至少一種多元醇的單元。與大分子多元醇相比，這些多元醇合成組分是鏈長度較短的合成組分，該組分通過補(bǔ)充硬鏈段可以產(chǎn)生硬化的效果。因此，用于合成聚氨酯脲的低分子量多元醇(e)通常具有使聚合物鏈硬化和/或支化的作用。分子量?jī)?yōu)選為62-500克/摩爾，更優(yōu)選為62-400克/摩爾，更優(yōu)選為62-200克/摩爾。合適的多元醇可以包含脂族、脂環(huán)族或芳族基團(tuán)。在此可以提及的是例如每個(gè)分子中具有最多約20個(gè)碳原子的低分子量多元醇，例如乙二醇、二甘醇、三甘醇、1,2-丙二醇、1,3-丙二醇、1,4-丁二醇、1，3-丁二醇、環(huán)己二醇、1,4-環(huán)己烷二甲醇、1,6-己二醇、新戊二醇、氫醌二羥乙基醚、雙酚A(2,2-二(4-羥基苯基)丙垸)、氫化的雙酚A(2,2-二(4-羥基環(huán)己基)丙烷)、三羥甲基丙烷、丙三醇或季戊四醇、它們的混合物，如果合乎要求，還包括其它低分子量多元醇。還可以使用酯二醇，例如a-羥丁基-s-羥基己酸酯、(D-羥己基-Y-羥基丁酸酯、己二酸B-羥乙酯或?qū)Ρ蕉姿岫?13-羥乙基)酯。在各情況中以聚氨酯脲的組分(a)為基準(zhǔn)計(jì)，依據(jù)本發(fā)明提供的聚氨酯脲的組分(e)的量?jī)?yōu)選為0.1-1.0摩爾，更優(yōu)選為0.2-0.9摩爾，更優(yōu)選為0.2-0.8摩爾。m其它含胺和/或含羥基的單元(合成組分)含異氰酸酯的組分(b)與羥基或胺官能化合物(a)、(c)、(d)和任選的(e)之間的反應(yīng)通常在觀察到的NCO相對(duì)于反應(yīng)性羥基或胺化合物而言略微過量的情況下進(jìn)行。在此情況中，在達(dá)到目標(biāo)粘度表明反應(yīng)結(jié)束時(shí)，總是仍然殘留一些活性異氰酸酯。這些殘留物必須進(jìn)行封閉，使得它們不會(huì)與大聚合物鏈發(fā)生反應(yīng)。這種反應(yīng)會(huì)導(dǎo)致批料的三維交聯(lián)和膠凝。這種涂料溶液可能無法再進(jìn)行處理，或者可能只能在受限制的情況下進(jìn)行處理。所述批料通常含有大量醇。在數(shù)小時(shí)內(nèi)，在室溫下靜置或攪拌批料后，這些醇會(huì)封閉仍然殘留的異氰酸酯基。但是，如果需要迅速地封閉殘留的一定量的異氰酸酯基，則依據(jù)本發(fā)明提供的聚氨酯脲涂層還可包含單體(f)，該單體在各情況中都位于鏈端，將鏈封閉。這些單元一方面衍生自對(duì)NCO基團(tuán)具有反應(yīng)性的單官能化合物，例如單胺、特別是單仲胺，或者單醇。在此可以提及的是例如乙醇、正丁醇、乙二醇單丁醚、2-乙基己醇、l-辛醇、l-十二烷醇、l-十六烷醇、甲胺、乙胺、丙胺、丁胺、辛胺、月桂胺、硬脂胺、異壬氧基丙胺、二甲胺、二乙胺、二丙胺、二丁胺、N-甲基氨基丙胺、二乙基(甲基)氨基丙胺、嗎啉、哌啶以及它們的合適取代衍生物。因?yàn)閱卧?f)在本發(fā)明涂料中的作用主要是消除過量的NCO，所需的量主要取決于過量的NCO的量，通常不能具體指定。較佳地，在合成的過程中不使用這些單元。在此情況中，未反應(yīng)的異氰酸酯優(yōu)選通過以極高濃度存在的溶劑醇轉(zhuǎn)化為鏈端的氨基甲酸酯。(g)其它組分盡管(抗微生物)聚氨酯脲涂層己經(jīng)為本發(fā)明的醫(yī)療器械提供了足夠的功能，但是在某個(gè)特定情況下對(duì)該溶層進(jìn)行進(jìn)一步的功能化作用是有利的。下文將更詳細(xì)地描述這些可能的進(jìn)一步功能化作用。此外，依據(jù)本發(fā)明提供的聚氨酯脲涂層可包含其它常用于所需目的的組分，例如添加劑和填料。該組分的例子是活性藥理學(xué)物質(zhì)、藥劑和促進(jìn)活性藥理學(xué)物質(zhì)釋放的添加劑(藥物洗脫添加劑)?？捎糜卺t(yī)療器械上的本發(fā)明涂料的活性藥理學(xué)物質(zhì)和藥劑通常是例如抗血栓形成劑、抗生素、抗腫瘤劑、生長激素、抗病毒劑、抗血管生成劑、血管生成劑、抗有絲分裂劑、抗炎劑、細(xì)胞周期調(diào)節(jié)劑、基因劑、激素、以及它們的同系物、衍生物、片斷、藥用鹽、和它們的組合。因此，這類藥劑和活性藥理學(xué)物質(zhì)的具體例子包括抗血栓形成(無血栓形成)劑和其它用于抑制急性血栓、動(dòng)脈狹窄或后期再狹窄的試劑，例子是肝素、鏈激酶、尿激酶、組織纖維蛋白溶酶原激活劑、抗-血栓素-B2試劑；抗-B-血小板球蛋白、前列腺素-E、阿司匹林、雙嘧達(dá)莫(dipyridimol)、抗-血栓素-A2試劑、鼠單克隆抗體7E3、三唑并嘧啶(triazolopyrimidine)、西前列烯、水蛭素、噻氯匹定、尼可地爾等。生長因子可類似地用作藥劑以抑制動(dòng)脈狹窄位置的內(nèi)膜下纖維肌性增生，或者可以在狹窄位置使用任何其它細(xì)胞生長抑制劑。所述藥劑或活性藥理學(xué)物質(zhì)也可以由血管舒張劑組成，以對(duì)抗血管痙攣，例如，罌粟堿之類的止痙攣劑。所述藥劑本身可以是血管活性劑，例如鈣拮抗劑，或者oc-和P-腎上腺素激動(dòng)劑或拮抗劑。另外，治療劑可以是生物膠粘劑，例如醫(yī)用級(jí)別的氰基丙烯酸酯或纖維蛋白，該試劑用于例如將組織瓣膜粘附到冠狀動(dòng)脈壁上。所述治療劑還可以是抗腫瘤劑，例如5-氟尿嘧啶，優(yōu)選與用于該試劑的控釋媒介物一起使用(例如，在腫瘤位置使用進(jìn)行控釋的抗腫瘤劑)。所述治療劑可以是抗生素，優(yōu)選與用于在體內(nèi)感染的局部病灶從醫(yī)療器械的涂層進(jìn)行釋放的控釋媒介物組合使用。類似地，所述治療劑可包括用于抑制局部組織中的炎癥或用于其它原因的類固醇。合適的藥劑的具體例子包括(a)肝素、硫酸肝素、水蛭素、透明質(zhì)酸、硫酸軟骨素、硫酸皮膚素、硫酸角質(zhì)素、溶解劑，包括尿激酶和鏈激酶，它們的同系物、類似物、片斷、衍生物和藥用鹽；(b)抗生素，例如青霉素、先鋒霉素、萬古霉素(vacomycins)、氨基糖苷、喹諾酮、多粘菌素、紅霉素；四環(huán)素、氯霉素、克林霉素、林可霉素、磺胺類藥，它們的同系物、類似物、衍生物、藥用鹽，以及它們的混合物；(c)紫杉醇，多西他賽，免疫抑制劑例如西羅莫司或依維莫司，烷基化劑，包括氮芥，苯丁酸氮芥，環(huán)磷酰胺，美法侖(mdphalane)和異環(huán)磷酰胺；抗代謝物，包括甲氨蝶呤、6-巰嘌呤、5-氟尿嘧啶和阿糖胞苷；植物生物堿，包括長春堿；長春新堿和依托泊苷；抗生素，包括多柔比星、柔紅霉素、博來霉素和絲裂霉素；亞硝基脲(nitrosurea)，包括卡莫司汀和洛莫司??；無機(jī)離子，包括順鉑；生物反應(yīng)改性劑，包括干擾素；血管他丁和內(nèi)皮他??；酶，包括天冬酰胺酶；和激素，包括他莫昔芬和氟他胺，它們的同系物、類似物、片斷、衍生物、藥用鹽，以及它們的混合物；和(d)抗病毒劑，例如金剛烷胺、金剛乙胺、瑞巴衛(wèi)林(rabavirin)、碘苷、阿糖腺苷、曲氟尿苷、無環(huán)鳥苷、更昔洛韋、齊多夫定、膦?；姿猁}、干擾素，它們的同系物、類似物、片斷、衍生物、藥用鹽，以及它們的混合物；和e)抗炎劑，例如布洛芬、地塞米松或甲潑尼龍。其它典型的添加劑和助劑，例如增稠劑、手性輔助劑(handassistants)、顏料、染料、消光劑、紫外穩(wěn)定劑、酚類抗氧化劑、光穩(wěn)定劑、疏水化劑和/或流動(dòng)控制助劑，可類似地用于依據(jù)本發(fā)明提供的涂料中。(h)抗微生物銀本發(fā)明的醫(yī)療器械在相應(yīng)的涂層中除了包含聚氨酯脲以外，還包含至少一種含銀組分。為了本發(fā)明的目的，"含銀組分"是指能夠釋放元素或離子形式的銀從而產(chǎn)生抗微生物(殺生物/抗菌)作用的任何組分。銀的殺生物效應(yīng)來自于銀離子與細(xì)菌的相互作用。為了能夠從元素銀產(chǎn)生最多的銀離子，銀具有大的表面積是有利的。因此，對(duì)于抗微生物應(yīng)用，主要使用高孔隙率銀粉、被載體材料負(fù)載的銀或膠體銀溶膠。目前可購得的是例如Ag-Ion(沸石中的銀，艾真(Agion),韋克菲爾德，馬薩諸塞洲，美國)、1onpure⑧(玻璃中的Ag+，汽巴精化有限公司(CibaSpezialitatenchemieGmbH),蘭沛特厄姆(Lampertheim),德國)、Alphasan(磷酸銀鋯，美利肯化學(xué)公司(MillikenChemical),根特(Gent)，比利時(shí))、Irgaguard(沸石/玻璃中的Ag)、Hygate(銀粉，申門公司(Bio-Gate),紐倫堡，德國)、NanoSilver⑧BG(懸浮體中的銀)和Nanocid(Ti02上的銀，PNN公司(ParsNanoNasbCo.),德黑蘭，伊朗)。銀粉優(yōu)選由氣相得到，即銀熔體在氦氣中汽化。所得的納米顆粒立即團(tuán)聚在一起，以高孔隙率、容易過濾的粉末形式得到。但是，這些粉末的缺點(diǎn)是團(tuán)聚物不能再分散成單獨(dú)的顆粒。通過使銀鹽在有機(jī)或水性介質(zhì)中還原而得到膠體銀分散體。它們的制備比銀粉更復(fù)雜，但是優(yōu)點(diǎn)是可以得到未團(tuán)聚的納米顆粒。由于在涂料中摻入了未團(tuán)聚的納米顆粒，可以制得透明膜。對(duì)于本發(fā)明的含銀聚氨酯脲涂層，可以使用任何所需的銀粉或膠體銀分散體。大部分這類銀材料是可以商購的。優(yōu)選用于配制本發(fā)明的含銀聚氨酯脲溶層的銀溶膠通過先加入分散助劑然后用甲醛水溶液之類的還原劑還原Ag20制得。為此目的，例如，通過快速攪拌使硝酸銀溶液與NaOH迅速混合而間歇地制備Ag20溶膠，或者如DE102006017696所述使用微混合器連續(xù)地制備。然后，在間歇工藝中用過量的甲醛還原Ag20納米顆粒，最后，通過離心或膜過濾(優(yōu)選膜過濾)進(jìn)行純化。該生產(chǎn)模式特別有利，因?yàn)榭梢宰畲蟪潭鹊販p少附著在納米顆粒表面的有機(jī)助劑的量。產(chǎn)物是平均粒度約為10-150納米、優(yōu)選20-100納米的銀溶膠水分散體。為了生產(chǎn)具有抗微生物性的涂層，可以使用平均粒度為1-1000納米、優(yōu)選5-500納米、更優(yōu)選10-250納米的納米晶銀顆粒。該粒度值是通過激光關(guān)聯(lián)能譜法測(cè)得的。使用的銀顆粒的結(jié)晶度優(yōu)選為50%，更優(yōu)選為70%，更加優(yōu)選為90%。將銀納米顆粒分散在有機(jī)溶劑中。為了加入聚氨酯脲的有機(jī)溶液中，納米晶銀分散體中的水必須更換為有機(jī)溶劑。優(yōu)選將銀分散體提取到與用于溶解聚氨酯脲的溶劑相同的溶劑中。這類溶劑的例子是芳族溶劑，例如甲苯；醇，例如乙醇或異丙醇；有機(jī)酯，例如乙酸乙酯或乙酸丁酯；酮，例如丙酮或甲乙酮。也適合用于提取銀分散體的是上述溶劑的混合物。粗制涂料通過以下步驟制備將銀溶液加入聚氨酯溶液中，然后通過攪拌或搖晃進(jìn)行均化。以固體聚合物的量為基準(zhǔn)計(jì)并且以Ag和Ag+計(jì)算，納米晶銀的量可以變化。通常濃度在O.l重量％-10重量％、優(yōu)選0.3重量％-5重量％、更優(yōu)選0.5重量％-3重量％的范圍內(nèi)。與許多替代方法相比，本發(fā)明的含銀聚氨酯的優(yōu)點(diǎn)在于極大地方便了聚氨酯溶液與膠體銀分散體的組合。根據(jù)要求對(duì)于不同的應(yīng)用可以容易且精確地設(shè)定不同的銀濃度。與本發(fā)明方法相比，許多現(xiàn)有技術(shù)的方法明顯更復(fù)雜，而且在計(jì)量銀的量時(shí)也不夠精確。在一個(gè)特別優(yōu)選的實(shí)施方式中，抗微生物銀的形式為高孔隙率銀粉、被載體材料負(fù)載的銀或膠體銀溶膠，以固體聚氨酯聚合物為基準(zhǔn)計(jì)，銀的含量為0.1-10重量％。在另一個(gè)特別優(yōu)選的實(shí)施方式中，抗微生物銀的形式為存在于水性介質(zhì)或水混溶性有機(jī)溶劑中的膠體銀溶膠，粒度為1-1000納米，以固體聚氨酯聚合物為基準(zhǔn)計(jì)，加入量為0.3-5重量％。在另一個(gè)特別優(yōu)選的實(shí)施方式中，抗微生物銀的形式為存在于水性介質(zhì)中的膠體銀溶膠，平均粒度為l-500納米，以固體聚氨酯聚合物為基準(zhǔn)計(jì)，加入量為0.5-3重量％。聚氨酯脲組合物在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，依據(jù)本發(fā)明在醫(yī)療器械上提供的抗微生物涂層包含至少由以下組分合成的聚氨酯脲a)至少一種大分子多元醇；b)至少一種多異氰酸酯；C)至少一種二胺或氨基醇；和d)較佳地，至少一種單官能聚氧化烯醚-,以及h)至少一種抗微生物的含銀組分。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方式中，依據(jù)本發(fā)明在醫(yī)療器械上提供的抗微生物涂層包含至少由以下組分合成的聚氨酯脲a)至少一種大分子多元醇；b)至少一種多異氰酸酯；c)至少一種二胺或氨基醇；d)至少一種單官能聚氧化烯醚；和e)至少一種其它多元醇；以及h)至少一種抗微生物的含銀組分。22在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方式中，依據(jù)本發(fā)明在醫(yī)療器械上提供的抗微生物涂層包含至少由以下組分合成的聚氨酯脲a)至少一種大分子多元醇；b)至少一種多異氰酸酯；C)至少一種二胺或氨基醇；d)至少一種單官能聚氧化烯醚；e)至少一種其它多元醇；和f)至少一種含胺或羥基的單體，該單體位于聚合物鏈端；以及h)至少一種抗微生物的含銀組分。依據(jù)本發(fā)明的更優(yōu)選的是包含由以下組分合成的聚氨酯脲的聚氨酯脲涂層a)至少--種平均摩爾重量為400克/摩爾至6000克/摩爾、羥基官能度為1.7-2.3的大分子多元醇，或這類大分子多元醇的混合物；b)至少一種脂族、脂環(huán)族或芳族多異氰酸酯，或這類多異氰酸酯的混合物，其量為1.0-4.0摩爾/摩爾大分子多元醇；c)至少一種脂族或脂環(huán)族二胺或至少一種氨基醇，也稱為增鏈劑，或這類化合物的混合物，其量為0.05-3.0摩爾/摩爾大分子多元醇；d)至少一種平均摩爾重量為500克/摩爾至5000克/摩爾的單官能聚氧化烯醚或這類聚醚的混合物，其量為0.01-0.5摩爾/摩爾大分子多元醇；e)如果需要，一種或多種摩爾重量為62克/摩爾至500克/摩爾的短鏈脂族多元醇，其量為0.1-1.0摩爾/摩爾大分子多元醇；和f)如果需要，位于并保護(hù)聚合物鏈端的含胺或OH的單元；以及h)至少一種抗微生物的含銀組分。依據(jù)本發(fā)明的更優(yōu)選的是包含由以下組分合成的聚氨酯脲的聚氨酯脲涂層a)至少一種平均摩爾重量為500克/摩爾至5000克/摩爾、羥基官能度為1.8-2.2的大分子多元醇，或這類大分子多元醇的混合物；b)至少一種脂族、脂環(huán)族或芳族多異氰酸酯，或這類多異氰酸酯的混23合物，其量為1.2-3.8摩爾/摩爾大分子多元醇；C)至少一種脂族或脂環(huán)族二胺或至少一種氨基醇，也稱為增鏈劑，或這類化合物的混合物，其量為0.1-2.0摩爾/摩爾大分子多元醇；d)至少一種平均摩爾重量為1000克/摩爾至4000克/摩爾的單官能聚氧化烯醚或這類聚醚的混合物，其量為0.02-0.4摩爾/摩爾大分子多元醇；e)如果需要，一種或多種摩爾重量為62克/摩爾至400克/摩爾的短鏈脂族多元醇，其量為0.2-0.9摩爾/摩爾大分子多元醇；和f)如果需要，位于并保護(hù)聚合物鏈端的含胺或OH的單元；以及h)至少一種抗微生物的含銀組分。依據(jù)本發(fā)明的更優(yōu)選的是包含由以下組分合成的聚氨酯脲的聚氨酯脲涂層a)至少一種平均摩爾重量為600克/摩爾至3000克/摩爾、羥基官能度為1.9-2.1的大分子多元醇，或這類大分子多元醇的混合物；b)至少一種脂族、脂環(huán)族或芳族多異氰酸酯，或這類多異氰酸酯的混合物，其量為1.5-3.5摩爾/摩爾大分子多元醇；c)至少一種脂族或脂環(huán)族二胺或至少一種氨基醇，也稱為增鏈劑，或這類化合物的混合物，其量為0.2-1.5摩爾/摩爾大分子多元醇；d)至少一種平均摩爾重量為1000克/摩爾至3000克/摩爾的單官能聚氧化烯醚或這類聚醚的混合物，其量為0.04-0.3摩爾/摩爾大分子多元醇，更優(yōu)選的是使用聚環(huán)氧乙垸和聚環(huán)氧丙垸的混合物；和e)如果需要，一種或多種摩爾重量為62克/摩爾至400克/摩爾的短鏈脂族多元醇，其量為0.2-0.8摩爾/摩爾大分子多元醇；h)至少一種抗微生物的含銀組分。上述聚氨酯涂層的組合物如果以溶液形式存在，則還包含至少一種有機(jī)溶劑。這些有機(jī)溶劑可選自下組二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基乙酰胺、四甲基脲、氯代的溶劑、芳族溶劑、醚、酯、酮和醇。在此情況中，更優(yōu)選的是芳族溶劑、醚、酯、酮和醇，更加優(yōu)選的是甲苯和醇的混合物。醫(yī)療器械在本發(fā)明中，術(shù)語"醫(yī)療器械"應(yīng)理解為廣義。合適的醫(yī)療器械(包括設(shè)備)的非限制性例子是接觸鏡；插管；導(dǎo)管，例如泌尿系統(tǒng)導(dǎo)管，例如導(dǎo)尿管或輸尿管導(dǎo)管；中心靜脈導(dǎo)管；靜脈導(dǎo)管或者引入或引出導(dǎo)管；擴(kuò)張氣囊；用于血管成形術(shù)和活組織檢查的導(dǎo)管；用于引入支架、栓塞濾器或腔靜脈濾器的導(dǎo)管；氣囊導(dǎo)管或其它可膨脹醫(yī)療器械；內(nèi)窺鏡；喉鏡；氣管器械，例如氣管內(nèi)插管、呼吸器和其它氣管吸引術(shù)器械；支氣管肺泡灌洗導(dǎo)管；用于冠狀動(dòng)脈血管成形術(shù)的導(dǎo)管；導(dǎo)桿，插入引導(dǎo)器械等；脈管塞；起搏器組件；耳蝸植入物；用于給料的牙科植入管，引流管；和導(dǎo)絲。此外，本發(fā)明的涂料溶液可用于生產(chǎn)保護(hù)涂層，例如用于手套、支架和其它植入物；外部(體外)輸血管線(血液輸運(yùn)管道)；膜，例如用于透析的膜;血液過濾器；用于循環(huán)支持的器械；用于處理傷口的敷料；尿袋和造口袋。還包括包含醫(yī)療活性劑的植入物，例如用于支架或氣囊表面或避孕用品的醫(yī)療活性劑。通常，醫(yī)療器械由導(dǎo)管、內(nèi)窺鏡、喉鏡、氣管內(nèi)插管、飼管、導(dǎo)桿、支架和其它植入物形成。有許多材料適合作為待涂布表面的基材，例如金屬、織物、陶瓷或塑料，優(yōu)選使用塑料制造醫(yī)療器械。涂層的生產(chǎn)在本發(fā)明中，特別優(yōu)選醫(yī)療器械的涂層由上文詳細(xì)描述的涂料組合物溶液制備。依據(jù)本發(fā)明可知，在醫(yī)療器械上得到的涂層根據(jù)上述涂料組合物是由分散體還是溶液制備而不同。當(dāng)本發(fā)明的醫(yī)療器械上的涂層由上述涂料組合物的溶液制得時(shí)，該涂層的優(yōu)點(diǎn)在于其機(jī)械穩(wěn)定性。而且，由有機(jī)溶液形成的膜明顯比由水性聚氨酯分散體得到的膜更平滑。因此，在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明提供一種具有至少一個(gè)親水性涂層的醫(yī)療器械，所述親水性涂層包含至少一種聚氨酯脲和含銀組分，所述涂層由聚氨酯脲溶液制得?？梢酝ㄟ^各種方法用聚氨酯脲溶液涂布本發(fā)明的醫(yī)療器械。適用于該目的的涂布技術(shù)的例子包括刮涂、打印、轉(zhuǎn)移涂布、噴涂、旋涂或浸涂。有機(jī)聚氨酯溶液可通過任何所需的方法制備。但是，優(yōu)選的方法如下所述。為了制備用于本發(fā)明的涂料的聚氨酯脲溶液，優(yōu)選使大分子多元醇、多異氰酸酯、(如果合適)單官能聚醚醇和(如果合適)多元醇以熔融形式或在溶液中相互反應(yīng)，直到所有的羥基被消耗。參與反應(yīng)的各組分之間的化學(xué)計(jì)量由上述本發(fā)明涂料的比例決定。反應(yīng)優(yōu)選在60-110。C、更優(yōu)選75-110。C、更加優(yōu)選90-110。C的溫度下進(jìn)行，考慮到反應(yīng)速率，反應(yīng)優(yōu)選在約ll(TC的溫度進(jìn)行?？梢灶愃频夭捎酶叩臏囟?，但是在此情況下存在一定風(fēng)險(xiǎn)，即在某些情況下因?yàn)槭褂玫母鹘M分的作用，得到的聚合物可能發(fā)生分解和變色。在使用包含異氰酸酯和所有含羥基組分的預(yù)聚物的情況中，反應(yīng)優(yōu)選在熔融狀態(tài)下進(jìn)行，盡管完全反應(yīng)后混合物的粘度可能過高。在這些情況中，還可以加入溶劑。但是，溶劑的含量盡可能地不超過約50重量％，否則這樣的稀釋作用將明顯減慢反應(yīng)速率。在異氰酸酯與含羥基的組分反應(yīng)的情況中，反應(yīng)可以在熔融狀態(tài)下進(jìn)行l(wèi)-24小時(shí)。略微加入一些溶劑將導(dǎo)致反應(yīng)速率減慢，但是反應(yīng)時(shí)間仍然在相同的范圍內(nèi)。各組分加入和/或反應(yīng)的順序可以與上文具體指定的不同。當(dāng)所得涂層的機(jī)械性質(zhì)需要改進(jìn)時(shí)，這種特點(diǎn)特別有利。例如，如果所有含羥基的組分同時(shí)反應(yīng)，則得到硬鏈段和軟鏈段的混合物。例如，如果低分子量多元醇在大分子多元醇組分之后加入，則得到的指定的嵌段可能使所得涂層具有不同的性質(zhì)。因此，本發(fā)明不受限于聚氨酯涂料各組分的任何一種加料和/或反應(yīng)順序。然后，可以加入其它溶劑，也可以加入增鏈劑二胺(如果需要，可以為溶液形式)，或者加入增鏈劑氨基醇(溶液形式)(化合物(c))。進(jìn)一步添加溶劑的操作優(yōu)選分步進(jìn)行，以避免不必要地減慢反應(yīng)速率，如果在反應(yīng)開始時(shí)一次性完全加入溶劑則會(huì)發(fā)生這種情況。此外，如果在反應(yīng)開始時(shí)溶劑的含量很高，則必須控制在較低的溫度，至少要同時(shí)考慮溶劑的性質(zhì)。這也會(huì)導(dǎo)致反應(yīng)變慢。在達(dá)到目標(biāo)粘度后，仍然殘留的NCO基可以用單官能脂族胺進(jìn)行封閉。殘留的異氰酸酯基優(yōu)選通過與溶劑混合物中存在的醇反應(yīng)而被封閉。適用于本發(fā)明聚氨酯脲溶液的制備和應(yīng)用的溶劑包括所有能想到的溶劑和溶劑混合物，例如二甲基甲酰胺、N-甲基乙酰胺、四甲基脲、N-甲基吡咯烷酮、芳族溶劑如甲苯、直鏈和環(huán)狀酯、醚、酮和醇。酯和酮的例子是例如乙酸乙酯、乙酸丁酯、丙酮、Y-丁內(nèi)酯、甲乙酮和甲基異丁基酮。優(yōu)選的是醇與甲苯的混合物?？膳c甲苯一起使用的醇的例子是乙醇、正丙醇、異丙醇和l-甲氧基-2-丙醇。通常，反應(yīng)中溶劑的用量應(yīng)該使得產(chǎn)生濃度約10-50重量％的溶液，更優(yōu)選濃度約15-45重量％的溶液，更加優(yōu)選濃度約20-40重量％的溶液。聚氨酯溶液的固體含量通常為5-60重量％，優(yōu)選為10-40重量％。對(duì)于涂布實(shí)驗(yàn)，可以用甲苯/醇混合物任意稀釋聚氨酯溶液，以調(diào)節(jié)涂層的厚度。在1-60重量％的范圍內(nèi)的所有濃度都是可行的；優(yōu)選濃度在1-40重量%范圍內(nèi)。在本發(fā)明中，可以獲得任何所需的涂層厚度，例如數(shù)百納米至數(shù)百微米，但是更高和更低的厚度在本發(fā)明中也是可行的。對(duì)本發(fā)明非常重要的在有機(jī)介質(zhì)中的銀分散體的制備通過以下步驟完成將含銀顆粒以固體或分散形式加入聚氨酯-聚脲溶液中，然后通過攪拌或搖晃進(jìn)行均化。為了加入有機(jī)聚氨酯溶液中，將顆粒分散在有機(jī)溶劑中?？梢灶愃频丶尤肜缈寡趸瘎┗蝾伭稀Ｈ绻枰?，還可以加入其它添加劑，例如手性輔助劑、染料、消光劑、紫外穩(wěn)定劑、光穩(wěn)定劑、疏水化劑、親水化劑和/或流動(dòng)控制助劑。由這些溶液開始，然后通過上述方法生產(chǎn)依據(jù)本發(fā)明提供的涂層。本發(fā)明中可以對(duì)種不同的基材進(jìn)行涂布，例如金屬、織物、陶瓷和塑料。優(yōu)選的是涂布由金屬或塑料制成的醫(yī)療器械。金屬的例子包括以下27醫(yī)用不銹鋼或鎳-鈦合金。設(shè)想用來制造醫(yī)療器械的聚合物材料有很多例子是聚酰胺；聚苯乙烯；聚碳酸酯；聚醚；聚酯；聚乙酸乙烯酯；天然和合成橡膠；苯乙烯和不飽和化合物如乙烯、丁烯和異戊二烯的嵌段共聚物;聚乙烯或聚乙烯和聚丙烯的共聚物；硅樹脂；聚氯乙烯(PVC);和聚氨酯。為了提高親水性聚氨酯對(duì)醫(yī)療器械的粘附性，可以在施涂這些親水性涂料之前，先施涂合適的涂層作為基底?？梢酝ㄟ^各種方法用親水性聚氨酯分散體涂布本發(fā)明的醫(yī)療器械。適用于該目的的涂布技術(shù)的例子包括刮涂、打印、轉(zhuǎn)移涂布、噴涂、旋涂或浸涂。通過以下實(shí)施例中的比較實(shí)驗(yàn)可以得出具有親水性聚氨酯涂層的本發(fā)明醫(yī)療器械的優(yōu)點(diǎn)。為了所有可用的目的，上述所有參考文獻(xiàn)的全部?jī)?nèi)容通過參考結(jié)合于此。雖然顯示和描述了體現(xiàn)本發(fā)明的某些具體結(jié)構(gòu)，但是對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見的是，可以在不背離本發(fā)明精神和范圍的情況下對(duì)各部分進(jìn)行各種修改和重排，本發(fā)明精神和范圍不受限于所顯示和描述的具體形式。實(shí)施例依據(jù)DINENISO11909通過滴定確定本發(fā)明實(shí)施例和對(duì)比例中描述的樹脂的NCO含量。依據(jù)DIN-ENISO3251確定固體含量。使用紅外干燥器將1克聚氨酯分散體在115X:干燥至恒重(15-20分鐘)。使用來自馬爾文儀器公司(MalvernInstmments)的高性能粒度分析儀(HPPS3.3)測(cè)量聚氨酯分散體的平均粒度。除非另有說明，否則，以％表示的量是相對(duì)于得到的全部溶液的重量%。使用的物質(zhì)和縮寫DesmophenC2200:聚碳酸酯多元醇，OH值為56毫克KOH/克，數(shù)均28分子量為2000克/摩爾(德國勒沃庫森的拜爾材料科學(xué)股份公司(Bayer,AG，Leverkusen,DE))PolyTHF1000:聚丁二醇多元醇，OH值為110毫克KOH/克，數(shù)均分子量為1000克/摩爾(德國路德維希的巴斯夫公司(BASFAG,Ludwigshafen,DE))PolyTHF2000:聚丁二醇多元醇，OH值為56毫克KOH/克，數(shù)均分子量為2000克/摩爾(德國路德維希的巴斯夫公司)聚醚LB25:基于環(huán)氧乙垸/環(huán)氧丙烷的單官能聚醚，數(shù)均分子量為2250克/摩爾，OH值為25毫克KOH/克(德國勒沃庫森的拜爾材料科學(xué)股份公司)實(shí)施例1:該實(shí)施例描述了本發(fā)明聚氨酯脲溶液的制備。197.4克PolyTHF2000、15.0克LB25和47.8克4，4'-二(異氰酸環(huán)己酯基)甲垸(HuMDI)在110。C反應(yīng)至NCO含量恒定為2.5%。反應(yīng)產(chǎn)物冷卻，用350.0克甲苯和200克異丙醇稀釋。在室溫下加入11.7克異佛爾酮二胺在90.0克l-甲氧基丙-2-醇中形成的溶液。當(dāng)摩爾重量不再增加，并且達(dá)到所需的粘度范圍時(shí)，繼續(xù)攪拌4小時(shí)，以使殘留含量的異氰酸酯被異丙醇封閉。這樣得到912克30.0%濃度的聚氨酯脲的甲苯/異丙醇/1-甲氧基丙-2-醇溶液，在22t:的粘度為26800mPas。實(shí)施例2:該實(shí)施例描述了本發(fā)明聚氨酯脲溶液的制備。194.0克PolyTHF2000、22.6克LB25和47.8克4,4'-二(異氰酸環(huán)己酯基)甲烷(Hi2MDI)在110。C反應(yīng)至NCO含量恒定為2.3%。反應(yīng)產(chǎn)物冷卻，用350.0克甲苯和200克異丙醇稀釋。在室溫下加入12.1克異佛爾酮二胺在89.0克l-甲氧基丙-2-醇中形成的溶液。當(dāng)摩爾重量不再增加，并且達(dá)到所需的粘度范圍時(shí)，繼續(xù)攪拌4小時(shí)，以使殘留含量的異氰酸酯被異丙醇封閉。這樣得到916克30.7%濃度的聚氨酯脲的甲苯/異丙醇/1-甲氧基丙-2-醇溶液，在22'C的粘度為15200mPas。實(shí)施例3:該實(shí)施例描述了本發(fā)明聚氨酯脲溶液的制備。1卯.6克PolyTHF2000、30.0克LB25和47.8克4，4'-二(異氰酸環(huán)己酯基)甲垸(HuMDI)在110。C反應(yīng)至NCO含量恒定為2.3%。反應(yīng)產(chǎn)物冷卻，用350.0克甲苯和200克異丙醇稀釋。在室溫下加入11.6克異佛爾酮二胺在89.0克l-甲氧基丙-2-醇中形成的溶液。當(dāng)摩爾重量不再增加，并且達(dá)到所需的粘度范圍時(shí)，繼續(xù)攪拌4小時(shí)，以使殘留含量的異氰酸酯被異丙醇封閉。這樣得到919克30.7%濃度的聚氨酯脲的甲苯/異丙醇/1-甲氧基丙-2-醇溶液，在22"C的粘度為21000mPas。實(shí)施例4:該實(shí)施例描述了本發(fā)明聚氨酯脲溶液的制備。202.2克DesmophenC2200、15.0克LB25和47.8克4,4'-二(異氰酸環(huán)己酯基)甲垸(HnMDI)在110°C反應(yīng)至NCO含量恒定為2.5%。反應(yīng)產(chǎn)物冷卻，用350.0克甲苯和200克異丙醇稀釋。在室溫下加入12.4克異佛爾酮二胺在94.0克l-甲氧基丙-2-醇中形成的溶液。當(dāng)摩爾重量不再增加，并且達(dá)到所需的粘度范圍時(shí)，繼續(xù)攪拌3.5小時(shí)，以使殘留含量的異氰酸酯被異丙醇封閉。這樣得到921克30.0%濃度的聚氨酯脲的甲苯/異丙醇/1-甲氧基丙-2-醇溶液，在22"C的粘度為34600mPas。實(shí)施例5:該實(shí)施例描述了本發(fā)明聚氨酯脲溶液的制備。198,6克DesmophenC2200、23.0克LB25和47.8克4,4'-二(異氰酸環(huán)己酯基)甲烷(Hi2MDI)在110。C反應(yīng)至NCO含量恒定為2.4%。反應(yīng)產(chǎn)物冷卻，用350.0克甲苯和200克異丙醇稀釋。在室溫下加入12.5克異佛爾酮二胺在95.0克l-甲氧基丙-2-醇中形成的溶液。當(dāng)摩爾重量不再增加，并且達(dá)到所需的粘度范圍時(shí)，繼續(xù)攪拌4小時(shí)，以使殘留含量的異氰酸酯被異丙醇封閉。這樣得到927克30.4%濃度的聚氨酯脲的甲苯/異丙醇/1-甲氧基丙-2-醇溶液，在22-C的粘度為19600mPas。實(shí)施例6:該實(shí)施例描述了本發(fā)明聚氨酯脲溶液的制備。195.4克DesmophenC2200、30.0克LB25和47.8克4,4'-二(異氰酸環(huán)己酯基)甲垸(H,2MDI)在110。C反應(yīng)至NCO含量恒定為2.3%。反應(yīng)產(chǎn)物冷卻，用350.0克甲苯和200克異丙醇稀釋。在室溫下加入12.7克異佛爾酮二胺在94.0克l-甲氧基丙-2-醇中形成的溶液。當(dāng)摩爾重量不再增加，并且達(dá)到所需的粘度范圍時(shí)，繼續(xù)攪拌4小時(shí)，以使殘留含量的異氰酸酯被異丙醇封閉。這樣得到930克30.7%濃度的聚氨酯脲的甲苯/異丙醇/1-甲氧基丙-2-醇溶液，在22。C的粘度為38600mPas。實(shí)施例7:該實(shí)施例描述了本發(fā)明聚氨酯脲溶液的制備。215.0克PolyTHF2000和47.8克4,4'-二(異氰酸環(huán)己酯基)甲垸(HuMDI)在110°C反應(yīng)至NCO含量恒定為2.4%。反應(yīng)產(chǎn)物冷卻，用350.0克甲苯和200克異丙醇稀釋。在室溫下加入10.0克異佛爾酮二胺在82.0克l-甲氧基丙-2-醇中形成的溶液。當(dāng)摩爾重量不再增加，并且達(dá)到所需的粘度范圍時(shí)，繼續(xù)攪拌4小時(shí)，以使殘留含量的異氰酸酯被異丙醇封閉。這樣得到905克30.2%濃度的聚氨酯脲的甲苯/異丙醇/1-甲氧基丙-2-醇溶液，在22。C的粘度為19800mPas。實(shí)施例8:該實(shí)施例描述了本發(fā)明聚氨酯脲溶液的制備。107.0克PolyTHF1000和47.8克4，4'-二(異氰酸環(huán)己酯基)甲烷(HnMDI)在110°C反應(yīng)至NCO含量恒定為3.9%。反應(yīng)產(chǎn)物冷卻，用350.0克甲苯和200克異丙醇稀釋。在室溫下加入10.9克異佛爾酮二胺在94克l-甲氧基丙-2-醇中形成的溶液。當(dāng)摩爾重量不再增加，并且達(dá)到所需的粘度范圍時(shí)，繼續(xù)攪拌1.5小時(shí)，以使殘留含量的異氰酸酯被異丙醇封閉。這樣得到810克20.5%濃度的聚氨酯脲的甲苯/異丙醇/1-甲氧基丙-2-醇溶液，在22°C的粘度為40000mPas。實(shí)施例9:該實(shí)施例描述了本發(fā)明聚氨酯脲溶液的制備。219.0克DesmophenC2200和47.8克4,4'-二(異氰酸環(huán)己酯基)甲烷(HuMDI)在110°C反應(yīng)至NCO含量恒定為2.4%。反應(yīng)產(chǎn)物冷卻，用350.0克甲苯和200克異丙醇稀釋。在室溫下加入10.7克異佛爾酮二胺在90.0克l-甲氧基丙-2-醇中形成的溶液。當(dāng)摩爾重量不再增加，并且達(dá)到所需的粘度范圍時(shí)，繼續(xù)攪拌4小時(shí)，以使殘留含量的異氰酸酯被異丙醇封閉。這樣得到918克31.1%濃度的聚氨酯脲的甲苯/異丙醇/1-甲氧基丙-2-醇溶液，在22。C的粘度為19400mPas。實(shí)施例10:含銀聚氨酯溶液將0.054摩爾/升(molar)硝酸銀溶液與0.054摩爾/升氫氧化鈉溶液和分散助劑Disperbyk190(制造商BYK化學(xué)公司(BYKChemie))(1克/升)的混合物以1:1的體積比混合，然后將混合物攪拌IO分鐘。形成褐色Ag20納米溶膠。在攪拌條件下向該反應(yīng)混合物中加入4.6摩爾/升的甲醛水溶液，使Ag+與還原劑的摩爾比為1:10。將該混合物加熱到60°C，在該溫度保持30分鐘，然后冷卻。顆粒通過離心(60分鐘，30000rpm)純化，再通過超聲(1分鐘)分散到完全脫礦的水中。該操作重復(fù)兩次。由此得到固體含量為5重量％(銀顆粒和分散助劑)的穩(wěn)定膠體溶膠。產(chǎn)率略低于100%。在離心后，依據(jù)元素分析得出，以銀含量為基準(zhǔn)計(jì)，銀分散體含有3重量％的Disperbyk190。激光關(guān)聯(lián)能譜分析顯示顆粒的有效直徑為73納米。對(duì)于要加入本發(fā)明聚氨酯溶液中的銀溶膠，得到的銀必須首先再分散到有機(jī)介質(zhì)中。為此目的，將水性銀溶膠在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上幾乎蒸發(fā)至干。然后，將銀粉提取到2.1甲苯/異丙醇混合物中，使用超聲探頭再分散數(shù)秒。將50毫升實(shí)施例l-9的聚氨酯溶液與15%的膠體銀分散體混合，該膠體銀分散體的制備如上，將該混合物搖晃而均化。加入到實(shí)施例l-9的聚氨酯溶液中的銀分散體的量應(yīng)該使得以固體聚合物含量為基準(zhǔn)計(jì)，分散體含有1重量％的銀。表l:含有1重量％納米晶銀的聚氨酯溶液<table>tableseeoriginaldocumentpage33</column></row><table>實(shí)施例lhAg釋放研究，化學(xué)借助于旋涂器(RC5Gyrset5,KarlSiiss,力口興(Garching),德國)，在由聚氨酯(熱塑性聚氨酯Texin3041，拜爾材料科學(xué)股份公司)制成的實(shí)測(cè)大小為25x75毫米的板上形成用于測(cè)量銀釋放的含銀涂層。為此目的，將該板夾在旋涂器的樣品板上，用約2.5-3克聚氨酯溶液均勻地覆蓋。為此目的，用甲苯和異丙醇(65重量％/35重量％)的混合物將使用的來自實(shí)施例1-9的聚氨酯溶液稀釋到初始濃度的一半。樣品板以1300轉(zhuǎn)/分鐘的速率旋轉(zhuǎn)20秒，得到均勻的涂層，該涂層在5(TC干燥24小時(shí)。從這樣得到的經(jīng)過涂布的板上獲得約4平方厘米的部分，用于測(cè)量釋放的銀的量。在片劑管中用2.5毫升蒸餾水覆蓋實(shí)施例10a-10i的各種含銀聚氨酯涂層，在37"C的培養(yǎng)箱中儲(chǔ)存一周。取出水，通過原子吸收光譜測(cè)量從膜向液體釋放的銀的量。聚氨酯板上的干膜再次用2.5毫升水覆蓋，仍然在37'C儲(chǔ)存。整個(gè)過程重復(fù)5次，測(cè)量數(shù)周內(nèi)銀的釋放。2:在水化fe環(huán)境中膜EKJ銀釋放實(shí)施例10a實(shí)施例10b實(shí)施例10c實(shí)施例10d實(shí)施例10e實(shí)施例10f實(shí)施例10g實(shí)施例10h實(shí)施例10i納克Ag(第一周)701281451485370255850納克Ag(第二周)337055138233815納克Ag(第三周)581631131583406811525納克Ag(第四周)1528185315納克Ag(第五周)1528308513-205結(jié)果顯示所述涂層在較長時(shí)間內(nèi)都會(huì)釋放銀。引入了聚醚LB25的涂層10a-10f產(chǎn)生了更高水平的銀釋放。在5周的時(shí)間內(nèi)，用PolyTHF2000和LB25生產(chǎn)的膜10b和10c具有高于用聚碳酸酯生產(chǎn)的膜10d-10i的銀釋放水平。實(shí)施例12:含銀涂層的抗微生物活性觀察包含實(shí)施例10a-10i的含銀聚氨酯分散體的聚氨酯板在大腸桿菌(Escherichiacoli)ATCC25922的細(xì)菌懸液中的殺菌作用。測(cè)試微生物大腸桿菌ATCC25922在哥倫比亞瓊脂(哥倫比亞血液瓊脂板，BD(BectonDickinson),#254071)上在37。C培養(yǎng)過夜。然后，使大量菌落懸浮在含有5X米勒-欣頓培養(yǎng)基(MiillerHintonmedium,BD,#257092)的PBS(PBSpH7.2，Gibco，#20012)中，將細(xì)胞計(jì)數(shù)設(shè)定為約lxl()5個(gè)微生物/毫升。使用一片實(shí)測(cè)為20x20毫米的石蠟?zāi)?Parafilm)將各100微升這些懸液分散在測(cè)試材料上，使得表面均勻地被細(xì)胞懸液潤濕。然后將帶有細(xì)菌懸液的測(cè)量材料在37'C的濕度箱中培養(yǎng)6小時(shí)。在6小時(shí)后，提取20微升細(xì)胞懸液用于監(jiān)測(cè)生長。通過連續(xù)稀釋，將各稀釋級(jí)數(shù)涂布在瓊脂板上來測(cè)量細(xì)胞計(jì)數(shù)。只檢測(cè)活細(xì)胞。以菌落形成單位(CFU)/毫升的形式記錄細(xì)胞計(jì)數(shù)。然后，將石蠟?zāi)臏y(cè)試材料上取下，用每次4毫升PBS洗滌測(cè)試34材料3次，以除去自由漂浮的細(xì)胞。為了測(cè)量抗粘附活性，用每次4毫升PBS洗滌經(jīng)過涂布的板3次，以除去未粘附的細(xì)胞。然后，將經(jīng)過涂布的板轉(zhuǎn)移到15毫升PBS中，在超聲浴中超聲兩分鐘，以使粘附的細(xì)胞脫附。通過連續(xù)稀釋和涂布到瓊脂板上，類似地分析含脫附細(xì)胞的PBS溶液的細(xì)胞計(jì)數(shù)。同樣，只計(jì)算活細(xì)胞。如果可以獲得足夠的測(cè)試材料，則在各情況中該測(cè)試可以相互獨(dú)立地進(jìn)行三次。結(jié)果計(jì)為平均值(CFU/毫升)和標(biāo)準(zhǔn)偏差。<table>tableseeoriginaldocumentpage35</column></row><table>該表非常清楚地說明了所分析的含銀涂層的抗菌活性。除了一種材料之外，所有其它涂料都顯示在涂層上沒有明顯的對(duì)形成生物膜非常重要的粘附細(xì)胞群。而且，在大部分涂料中，在周圍細(xì)菌懸液中的微生物生長明顯受到抑制。權(quán)利要求1.一種醫(yī)療器械，其包括由包含至少一種非離子型聚氨酯脲和至少一種含銀組分的溶液得到的涂層。2.如權(quán)利要求l所述的醫(yī)療器械，其特征在于，所述聚氨酯脲被包含聚環(huán)氧乙烷和聚環(huán)氧丙烷的共聚物單元封端。3.如權(quán)利要求l所述的醫(yī)療器械，其特征在于，所述聚氨酯脲涂層至少由以下合成組分合成a)至少一種大分子多元醇；b)至少一種多異氰酸酯；C)至少一種二胺或氨基醇；d)至少一種被包含聚環(huán)氧乙烷和聚環(huán)氧丙烷的共聚物單元封端的單官能聚氧化烯醚；和h)至少一種含銀組分。4.如權(quán)利要求l所述的醫(yī)療器械，其特征在于，所述至少一種含銀組分選自高孔隙率銀粉、被載體材料負(fù)載的銀或膠體銀溶膠。5.如權(quán)利要求1所述的醫(yī)療器械，其特征在于，所述涂層包含平均粒度在1-1000納米的納米晶銀顆粒。6.如權(quán)利要求l所述的醫(yī)療器械，其特征在于，以固體非離子型聚氨酯脲的量為基準(zhǔn)計(jì)并且以Ag和Ag+計(jì)算，所述涂層中銀的量為0.1重量％至10重量％。7.—種生產(chǎn)包括至少一個(gè)涂層的醫(yī)療器械的方法，其包括將包含至少一種非離子型聚氨酯脲和至少一種含銀組分的溶液施涂到所述醫(yī)療器械上。8.如權(quán)利要求7所述的方法，其特征在于，所述方法包括通過刮涂、打印、轉(zhuǎn)移涂布、噴涂、旋涂或浸涂將所述溶液施涂到所述醫(yī)療器械上。9.一種包括由如權(quán)利要求7所述的方法得到的涂層的醫(yī)療器械。10.如權(quán)利要求1所述的醫(yī)療器械，其特征在于，所述醫(yī)療器械選自下組接觸鏡；插管；導(dǎo)管；泌尿系統(tǒng)導(dǎo)管；導(dǎo)尿管；輸尿管導(dǎo)管；中心靜脈導(dǎo)管；靜脈導(dǎo)管；引入導(dǎo)管；引出導(dǎo)管；擴(kuò)張氣囊；用于血管成形術(shù)的導(dǎo)管；用于活組織檢查的導(dǎo)管；用于引入支架的導(dǎo)管；用于引入栓塞濾器的導(dǎo)管;用于引入腔靜脈濾器的導(dǎo)管；氣囊導(dǎo)管；可膨脹醫(yī)療器械；內(nèi)窺鏡；喉鏡；氣管器械；氣管內(nèi)插管；呼吸器；氣管吸引術(shù)器械；支氣管肺泡灌洗導(dǎo)管；用于冠狀動(dòng)脈血管成形術(shù)的導(dǎo)管；導(dǎo)桿；插入引導(dǎo)器械；脈管塞；起搏器組件;耳蝸植入物；用于給料的牙科植入管；引流管；導(dǎo)絲；手套；支架；植入物;體外輸血管線；膜；透析膜；血液過濾器；用于循環(huán)支持的器械；用于處理傷口的敷料；尿袋；造口袋；包含醫(yī)療活性劑的植入物；包含醫(yī)療活性劑的支架；包含醫(yī)療活性劑的氣囊表面；包含醫(yī)療活性劑的避孕用品；內(nèi)窺鏡；喉鏡和飼管。全文摘要本發(fā)明涉及一種醫(yī)療器械，該醫(yī)療器械包括由包含非離子型聚氨酯脲和銀的溶液得到的涂層。文檔編號(hào)A61L15/26GK101554483SQ200910133169公開日2009年10月14日申請(qǐng)日期2009年4月7日優(yōu)先權(quán)日2008年4月8日發(fā)明者J·科切,S·艾登申請(qǐng)人:拜爾材料科學(xué)股份公司