專利名稱：：一種抗炎鎮(zhèn)痛的藥物組合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種藥物組合物及其制備方法，特別涉及一種抗炎鎮(zhèn)痛的高烏甲素與延胡索乙素組合物及其制備方法。
背景技術(shù)：
：疼痛是醫(yī)學(xué)研究臨床疾病中最常見的多發(fā)共同癥狀，這一難題對研究人員和醫(yī)生是一項(xiàng)巨大的挑戰(zhàn)。如今治療疼痛的藥物以西藥為主，主要分為非甾體抗炎鎮(zhèn)痛藥和麻醉性鎮(zhèn)痛藥兩類，這兩類藥物中，麻醉藥物雖然鎮(zhèn)痛效果強(qiáng)，但是自身的副作用大(成癮性)，而非甾體抗炎鎮(zhèn)痛藥雖沒有麻醉止痛藥如此大的副作用，但也有許多胃腸道等反面的不良反應(yīng)。醫(yī)學(xué)領(lǐng)域也在不斷尋求鎮(zhèn)痛效果好而副作用(如成癮性)最小的抗炎鎮(zhèn)痛藥。高烏甲素分子式延胡索乙素分子式高烏甲素是從毛茛科烏頭屬植物高烏頭(AconitumsinomoutanumNakai)中提取的生物堿——拉巴烏頭堿。延胡索乙素是從罌粟科植物延胡索CorydalisyanhusuoW.T.Wang的干燥塊莖中提取而來。高烏甲素難容于水，溶于乙醇，氯仿。延胡索乙素難溶于水、石油醚，易溶于乙醚、氯仿。高烏甲素具有顯著的抗炎消腫、降溫解熱與局部麻醉作用，鎮(zhèn)痛強(qiáng)度是氨基比林的7倍，與哌替啶的鎮(zhèn)痛效果相當(dāng)，維持時間長，是優(yōu)良的非成癮性鎮(zhèn)痛藥，無致畸胎、致突變作用，也不會發(fā)生蓄積中毒。延胡索乙素鎮(zhèn)痛作用較杜冷丁弱，但較一般解熱鎮(zhèn)痛藥強(qiáng)，對慢性持續(xù)性疼痛效果較好，對創(chuàng)傷及手術(shù)后疼痛的作用較差。除鎮(zhèn)痛作用，.尚有明顯的鎮(zhèn)靜催眠作用。延胡索乙素的最大優(yōu)點(diǎn)是毒性低，安全性大，無成癮性，k一非麻醉性鎮(zhèn)痛藥、也不屬于解熱消炎鎮(zhèn)痛藥范疇，是新中國成立以來，用現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)研究中醫(yī)藥獲得成功的第一個神經(jīng)系統(tǒng)藥物。因此高烏甲素于延胡索乙素聯(lián)合使用，可以相互補(bǔ)充，提高療效，是值得開發(fā)的好品種，大品種。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的在于公開一種抗炎鎮(zhèn)痛的高烏甲素與延胡索乙素藥物組合物；本發(fā)明的目的還在于公開一種高烏甲素與延胡索乙素組合物透皮貼片；本發(fā)明的另一個目的還在于公開該貼片的制備方法。本發(fā)明的目的是通過如下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的本發(fā)明藥物組合物的原料藥組成為延胡索乙素0.l-2重量份高烏甲素0.1-2重量份。本發(fā)明藥物組合物的原料藥組成優(yōu)選為延胡索乙素1.5重量份高烏甲素1.5重量份；或'延胡索乙素1.8重量份高烏甲素0.2重量份；或延胡索乙素0.5重量份高烏甲素1.8重量份。取上述原料藥，加入常規(guī)輔料，按照常規(guī)工藝制成臨床可接受的片劑、膠囊劑、顆粒劑、丸劑、口服液體制劑、緩釋制劑或外用膏劑、貼片劑。本發(fā)明貼片，包括背襯層、藥庫層和保護(hù)層，其特征在于藥庫層的原料組成為:延胡索乙素0.l-2重量份高烏甲素0.l-2重量份透皮吸收促進(jìn)劑0.1-2重量份壓敏膠3-10重量份。本發(fā)明貼片包括背襯層、藥庫層和保護(hù)層，其中藥庫層的原料組成優(yōu)選為延胡索乙素1.5重量份高烏甲素1.5重量份透皮吸收促進(jìn)劑l重量份壓敏膠7重量份。本發(fā)明貼片包括背襯層、藥庫層和保護(hù)層，其中藥庫層的原料組成優(yōu)選為延胡索乙素1.8重量份高烏甲素0.2重量份透皮吸收促進(jìn)劑0.2重量份壓敏膠9重量份。'本發(fā)明貼片包括背襯層、藥庫層和保護(hù)層，其中藥庫層的原料組成優(yōu)選為延胡索乙素0.5重量份高烏甲素1.8重量份透皮吸收促進(jìn)劑1.8重量份壓敏膠4重量份。上述本發(fā)明透皮貼片的藥庫層原料中還可加入助溶劑和/或增塑劑，其中助溶劑或增塑劑的量均為高烏甲素的量、延胡索乙素的量、透皮吸收促進(jìn)劑的量和壓敏膠的量的總量的1一5倍。上述本發(fā)明透皮貼片的藥庫層原料中還可加入助溶劑和/或增塑劑，其中助溶劑或增塑劑的量均優(yōu)選為高烏甲素的量、延胡索乙素的量、透皮吸收促進(jìn)劑的量和壓敏膠的量的總量的3倍。本發(fā)明透皮貼片的制備方法取上述藥庫層的原料混合攪拌均勻；采用流涎工藝把上述混合物涂布在背襯層上至溶劑揮干，冷卻后蓋上保護(hù)層，得高烏甲素與延胡索乙素組合物透皮貼片；或?qū)⑸鲜龌旌衔锿坎荚诒骋r層上，冷卻后蓋上保護(hù)層，得高烏甲素與延胡索乙素組合物透皮貼片。本發(fā)明貼片，包括背襯層、藥庫層和保護(hù)層，其特征在于其中透皮吸收促進(jìn)劑是指月桂氮萆酮、薄荷腦、龍腦、桉葉油、花椒油、大蒜油及川芎提取物、肉豆蔻提取物、丙二醇、水楊酸甲酯或油酸中的一種或多種。本發(fā)明貼片，包括背襯層、藥庫層和保護(hù)層，其特征在于其中壓敏膠是指丙烯酸壓敏膠、聚異丁烯壓敏膠、聚鞋氧垸壓敏膠或熱彈塑性橡膠。本發(fā)明貼片，月桂氮萆酮由薄荷腦、龍腦、桉葉油、花椒油、大蒜油及川芎提取物、肉豆蔻提取物、丙二醇、水楊酸甲酯或油酸中的一種或多種代替；丙烯酸壓敏膠由聚異丁烯壓敏膠、聚硅氧烷壓敏膠或熱彈塑性橡膠代替。本發(fā)明貼片，助溶劑由脂肪酸山梨坦、聚氧乙烯脂肪醇醚、聚山梨酯、脂肪酸甘油酯、聚氧乙烯脂肪酸酯中的一種或多種聯(lián)合使用。本發(fā)明貼片，增塑劑由高嶺土、氧化鋅、鈦白粉、硅藻土、甘油、丙二醇中的一種或多種聯(lián)合使用。其中，本發(fā)明貼片的背襯層為聚氨酯膜、醋酸乙烯酯膜、聚氯乙烯膜按照常規(guī)工藝制成；貼片的保護(hù)層為常規(guī)工藝制成的聚乙烯膜。本發(fā)明提供了一種抗炎鎮(zhèn)痛的高烏甲素與延胡索乙素藥物組合物，并且提供了一種該藥物組合物的貼片劑及其制備方法，該貼片劑使用方便、生物利用度高、作用持久。實(shí)驗(yàn)及臨床研究表明，本發(fā)明藥物組合物原料藥為高烏甲素與延胡索乙素，一定比例關(guān)系的高烏甲素與延胡索乙素組合可以降低高烏甲素的毒性，增加高烏甲素的半致死量(LD50)，刺激性實(shí)驗(yàn)和過敏性實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，本發(fā)明高烏甲素與延胡索乙素組合物透皮貼片對皮膚沒有刺激性和過敏性，與現(xiàn)有技術(shù)中毒性較大的高烏甲素相比，本發(fā)明透皮貼片更安全有效。本發(fā)明采用貼片劑，血藥濃度穩(wěn)定、持久，避免了肝臟的"首過效應(yīng)"和胃腸道的破壞，降低了藥物的毒性和副作用，提高了藥物的生物利用度和治療的安全性，且用藥方便、無痛苦，在抗炎、鎮(zhèn)痛方面效果顯著。下述實(shí)驗(yàn)例和實(shí)施例用于進(jìn)一步說明但不限于本發(fā)明。實(shí)驗(yàn)例l高烏甲素與延胡索乙素組合降低高烏甲素毒性實(shí)驗(yàn)一、高烏甲素小鼠灌胃急性毒性試驗(yàn)1.目的觀察測試高烏甲素小鼠灌胃急性毒性(LD5。)。2.材料2.1實(shí)驗(yàn)動物昆明種小鼠，清潔級，體重20土2g，雌雄各半，20士2。C控溫和光暗周期各12h環(huán)境詞養(yǎng)，自由飲水。實(shí)驗(yàn)動物合格證號醫(yī)動字14-001號，蘭州生物制品研究所提供。2.2受試品高烏甲素，臨用前用0.5y。CMC制備混懸液供試。3.方法取小鼠60只，雌雄各半，按性別體重隨機(jī)分為6組，禁食不禁水12h，各組小鼠以0.2ml/10g體重灌胃受試物，給藥后嚴(yán)密觀察各組動物反應(yīng)，連續(xù)觀察7d，記錄各組動物反應(yīng)及死亡情況，按改良寇氏法計(jì)算LDs。和95%的可信限。4.結(jié)果給受試物高烏甲素后小鼠均出現(xiàn)靜伏少動，呆滯，反應(yīng)遲鈍現(xiàn)象，死亡小鼠首先出現(xiàn)體溫下降，震顫，抽搐，陣攣性驚厥，呼吸急促，全身紫紺，死亡情況均在給藥后30min內(nèi)發(fā)生。對死亡動物進(jìn)行大體解剖和肉眼觀察，心、肝、肺、腎等臟器未見肉眼可見病變，2h后剩余小鼠活動量增加，逐漸恢復(fù)正常。繼續(xù)觀察7天，剩余動物均活動正常，未見明顯異?，F(xiàn)象。各組動物死亡情況見表l。表1高烏甲素小鼠灌胃急性毒性試驗(yàn)結(jié)果組別劑量對數(shù)劑量動物數(shù)死亡數(shù)死亡率(mg/kg)(log)(n)(n)(%)168.331.83510990.0260.131.77910990.0■352.911.72410660.0446.56!1.66810440.0540.891.61310220.0636.061.5571000.0按改良寇氏法計(jì)算得出LD5。=49.03mg/kg，置信系數(shù)a=0.05時的置信區(qū)間為45.0253.39mg/kg。二、延胡索乙素小鼠灌胃急性毒性試驗(yàn)1.目的觀察測試延胡索乙素小鼠灌胃急性毒性(LD5。)。2.材料2.1實(shí)驗(yàn)動物昆明種小鼠，清潔級，體重20土2g，雌雄各半，20士2。C控溫和光暗周期各12h環(huán)境詞養(yǎng)，自由飲水。實(shí)驗(yàn)動物合格證號醫(yī)動字14-001號，蘭州生物制品研究所提供。2.2受試品延胡索乙素，臨用前用0.5WCMC制備混懸液供試。83.方法取小鼠60只，雌雄各半，按性別體重隨機(jī)分為6組，禁食不禁水12h，各組小鼠以0.4ml/10g體重灌胃受試物，'給藥后嚴(yán)密觀察各組動物反應(yīng)，連續(xù)觀察7d，記錄各組動物反應(yīng)及死亡情況，按改良寇氏法計(jì)算LDs。和95%的可信限。4.結(jié)果給受試物后小鼠均靜伏少動，昏睡，反射遲鈍，呈麻醉樣狀態(tài)，該狀態(tài)持續(xù)24h以上，各給藥組動物均有死亡發(fā)生。對死亡動物進(jìn)行大體解剖和肉眼觀察，心、肝、腎、肺等臟器未見明顯異常改變，48h后剩余小鼠逐漸恢復(fù)正常，開始進(jìn)食。繼續(xù)觀察7天，剩余動物均活動正常，未見異?，F(xiàn)象。各組動物死亡情況見表2。_表2延胡索乙素小鼠灌胃急性毒性試驗(yàn)結(jié)果_<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>按改良寇氏法計(jì)算得出LD5。=2.llg/kg，置信系數(shù)0=0.05時的置信區(qū)間為1.502.95g/kg。三、高烏甲素與延胡索乙素(1:1)聯(lián)合用藥小鼠灌胃急性毒性試驗(yàn)1.目的觀察測試高烏甲素與延胡索乙素(1:1)小鼠灌胃急性毒性(LD5。)。2.材料2.1實(shí)驗(yàn)動物昆明種小鼠，清潔級，體重20士2g，雌雄各半，20±2°〇控溫和光暗周期各12h環(huán)境詞養(yǎng)，自由飲水。實(shí)驗(yàn)動物合格證號醫(yī)動字14-001號，蘭州生物制品研究所提供。2.2受試品實(shí)施例10藥物組合物原料藥，臨用前將提取物A、B用0.5%CMC制備成相同濃度混懸液并以1:1比例混合供試。3.方法取小鼠70只，雌雄各半，按性別體重隨機(jī)分為7組，禁食不禁水12h，各組小鼠以0.4ml/10g體重灌胃受試物，給藥后嚴(yán)密觀察各組動物反應(yīng)，連續(xù)觀察7d，記錄各組動物反應(yīng)及死亡情況，按改良寇氏法計(jì)算LDs。和95%的可信限。4.結(jié)果給受試物后小鼠均出現(xiàn)靜伏少動，呆滯，巻曲，死亡小鼠出現(xiàn)腹式呼吸，呼吸急促，張口，全身紫紺，30min內(nèi)死亡。對死亡動物進(jìn)行大體解剖和肉眼觀察，未見心、肝、腎病變，個別小鼠有明顯的肺淤血，2h后剩余小鼠活動量增加，逐漸恢復(fù)正常，開始進(jìn)食。繼續(xù)觀察7天，剩余動物均活動正常，未見異?，F(xiàn)象。各組動物死亡情況見表3。表3高烏甲素與延胡索乙素(1:1)小鼠灌胃急性毒性試驗(yàn)結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>按改良寇氏法計(jì)算得出LD5。=132.46mg/kg，置信系數(shù)<1=0.05時的置信區(qū)間為113.79154.20mg/kg。四、實(shí)驗(yàn)結(jié)論由上述對比實(shí)驗(yàn)表明高烏甲素與延胡索乙素組合后能夠明顯降低高烏甲素的毒副作用。實(shí)施例2本發(fā)明藥物組合物貼片皮膚刺激性實(shí)驗(yàn)和皮膚過敏性實(shí)驗(yàn)(一)皮膚刺激性實(shí)驗(yàn)1.目的觀察本發(fā)明藥物組合物貼片對家兔完整皮膚及破'損皮膚所產(chǎn)生的局部剌激反應(yīng)及其程度，為臨床的安全用藥提供科學(xué)依據(jù)。2.材料2.1實(shí)驗(yàn)動物家兔，大耳白，一級；雌雄各半，共8只。體重2.0—2.5kg，雌雄各半，共8只。中國藥品生物制品檢定所實(shí)驗(yàn)動物中心，合格證號SCXK(京)2005-0004。2.2受試藥實(shí)施例1制備的本發(fā)明透皮貼片。2.3試劑硫化鋇，國藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司。2.4對照品為空白基質(zhì)。3.方法3.1實(shí)驗(yàn)分組將動物分為完整皮膚組和破損皮膚組，每組4只，分別進(jìn)行試驗(yàn)，試驗(yàn)采用同體自身對照。3.2給藥途徑經(jīng)皮給藥。(規(guī)格8mg/貼)3.3給藥時間上午9:00—10:00給藥。3.4觀察、檢驗(yàn)、分析和測量的指標(biāo)與次數(shù)表4觀測指標(biāo)、內(nèi)容及時間表<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>3.5方法將家兔背部左右兩側(cè)先用剪刀剪去較長的毛，再涂上適量脫毛劑(硫化鋇)3-4分鐘后用溫水洗凈，脫毛面積為10X15cm2為完整皮膚動物。將受試藥貼于家兔一側(cè)脫毛區(qū)域，另一側(cè)為空白基質(zhì)。給藥24h后，去除藥物，用溫水清潔皮膚，觀察l、24、48、72小時對皮膚的刺激強(qiáng)^。對紅斑及水腫情況進(jìn)行評分。如無皮膚剌激反應(yīng)，進(jìn)行多次給藥皮膚刺激試驗(yàn)，動物脫毛及皮膚處理等同單次給藥試驗(yàn)，每天給藥一次，每次給藥后6小時去除殘余藥物，連續(xù)7天。每次去除藥物后l小時以及再次給藥前觀察給藥局部皮膚的刺激反應(yīng)情況。末次給藥后，在去除藥物后l、24、48、72小時觀察給藥局部皮膚的剌激反應(yīng)。除觀察并記錄每日的紅斑及水腫情況進(jìn)行評分外，還觀察給藥局部是否有色素沉著、出血點(diǎn)、皮膚粗糙或皮膚菲薄等情況、記錄發(fā)生時間及消退時間。破損皮膚的制備將家兔脫好毛的皮膚先用2%碘酒、再用75%乙醇消毒后，用7號針頭在脫毛區(qū)將皮膚"井"字劃破，以滲血為度。破損皮膚刺激試驗(yàn)給藥及觀察方法同完整皮膚試驗(yàn)。4統(tǒng)計(jì)分析:體重計(jì)算平均值和標(biāo)準(zhǔn)差。皮膚刺激反應(yīng)評分按刺激反應(yīng)紅斑、水腫分值計(jì)算平均積分值(二皮膚刺激反應(yīng)評分總積分/動物總數(shù))，判斷皮膚刺激性強(qiáng)度。5.結(jié)果'5.1動物飼養(yǎng)管理情況將檢疫合格的家兔按體重隨機(jī)分組，分籠飼養(yǎng)，每籠1只。在實(shí)驗(yàn)期間室溫控制在18-22。C，濕度為40-70%，動物身體健康，沒有發(fā)生意外疾病和死亡。5.2—般生理指標(biāo)觀察5.2.1籠旁觀察開始給藥時各組動物出現(xiàn)躁動不安現(xiàn)象，約20分鐘內(nèi)消失。其后未見異常。5.2.2體重實(shí)驗(yàn)結(jié)束后稱體重一次，各組動物平均體重見表5。5.3皮膚刺激反應(yīng)按皮膚刺激反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)評分，受試藥單次給藥結(jié)果見表6;連續(xù)給藥結(jié)果見表7、表8。單次給藥，完整皮膚和破損皮膚組均未出現(xiàn)紅斑、水腫等刺激反應(yīng)，平均積分值為0;連續(xù)給藥，'完整皮膚組未見紅斑、水腫等刺激性反應(yīng)，平均積分值為0;破損皮膚組動物，給藥第17天去除藥物lh后，對照側(cè)和給藥側(cè)各有一只動物出現(xiàn)勉強(qiáng)可見的紅斑，平均積分值為0.25;給藥第7天，在給藥前對照側(cè)和給藥側(cè)各有一只動物出現(xiàn)勉強(qiáng)可見的紅斑，平均積分值為0,25;連續(xù)給藥結(jié)束lh和24h后，破損皮膚組動物對照側(cè)和給藥側(cè)動物各有一只出現(xiàn)勉強(qiáng)可見的紅斑，平均積分值為0.25;均屬無刺激性。因此，受試藥對家兔皮膚無刺激性。5.4總結(jié)完整皮膚組的皮膚刺激試驗(yàn)結(jié)果顯示，單次和多次給藥，均未見紅斑、水腫等刺激反應(yīng)出現(xiàn)，說明受試藥對完整皮膚無刺激性。破損皮膚組單次給藥未見紅斑、水腫等刺激反應(yīng)出現(xiàn)；連續(xù)給藥，出現(xiàn)勉強(qiáng)可見的紅斑，平均積分值為0.25，屬無刺激性。說明受試藥對破損皮膚無刺激性。表5對完整和損傷皮膚家兔體重的影響(kg)組另IJ動物數(shù)(只)給藥前(給藥后(；i:s)完整皮膚42.00±0.082.50±0.08破損皮膚42.OO士O.082.45±0.13表6單次給藥對完整和損傷家兔皮膚刺激反應(yīng)評分完整皮膚刺激分級破損皮膚刺激分級<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>四天五天天七天給藥前對照側(cè)給藥側(cè)去除藥物后lh對照側(cè)給藥側(cè)給藥前對照側(cè)給藥側(cè)去除藥物后lh對照側(cè)給藥側(cè)給藥前對照側(cè)給藥側(cè)去除藥物后lh對照側(cè)給藥側(cè)給藥前對照側(cè)給藥側(cè)去除藥物后lh對照側(cè)給藥側(cè)44444444444444444000040O'0040000400004000040000400004000040000400004000040000400004000040000400004000040000400004000040000400004000040000400004000040000■4000040000400004000040000400004.000031*00031*000400004000031*00031*00040000400003'1*00031*00031*00031*00031*00031*00000000000000000000000000040000400004000040000000000000000平均積分值★0.25(無刺激性)表8連續(xù)給藥停藥后對完整和損傷家兔皮膚刺激反應(yīng)評分組別動物數(shù)完整皮膚刺激分級紅斑水腫破損皮膚刺激分級紅斑水腫012340123401234012341小時對照側(cè)4400004000031*00040000給藥側(cè)4400004000031*0004000024小時對照側(cè)44000040000'31*00040000給藥側(cè)4400004000031*0004000048小時對照側(cè)44P000400004000040000給藥側(cè)44000040000.400004000072小時對照側(cè)440000400004000040000給藥側(cè)440000400004000040000平均積分值*0.25(無刺激性)6.結(jié)論單次給藥和多次給藥對家兔完整皮膚和破損皮膚均無剌激反應(yīng)。(二)到膚過敏性實(shí)驗(yàn)1.目的觀察本發(fā)明藥物是否會導(dǎo)致豚鼠皮膚出現(xiàn)過敏反應(yīng)，為臨床安全用藥提供依據(jù)。2.材料2.1實(shí)驗(yàn)動物Hartley豚鼠，二級，白色。雌雄各半，共30只。年齡6-8周齡。來源中國藥品生物制品檢定所實(shí)驗(yàn)動物中心，動物許可證號SCXK(京)2005-0004。2.2受試藥實(shí)施例2制備的本發(fā)明透皮貼片。2.3試劑硫化鋇，國藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司生產(chǎn)；2,4—二硝基氯代苯，北京市東環(huán)聯(lián)合化工廠。2.4對照品為空白基質(zhì)。3.方法3.1給藥方式經(jīng)皮給藥。3丄1陽性藥刺激給藥(1%2,4—二硝基氯代苯)，每次0.2ml/只。激發(fā)給藥(0.1%2,4—二硝基氯代苯)，對側(cè)皮膚給藥1次,0,2ml/只。3丄2受試物刺激給藥l貼/只。激發(fā)給藥對側(cè)皮膚給齊l次，l貼/只。3.2給藥時間:刺激給藥于試驗(yàn)第1、7、14天，共3次。激發(fā)給藥于試驗(yàn)第28天。上午8:30-10:30時給藥。3.3觀測指標(biāo)、內(nèi)容、次數(shù)表9觀測指標(biāo)、內(nèi)容及時間表<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>紫紅色紅斑到輕度焦痂形成4水腫無水腫0輕度水腫，勉強(qiáng)可見1中度水腫，明顯可見(邊緣高出周圍皮膚).2重度水腫，皮膚隆起1n輪廓清楚3嚴(yán)重水腫，皮膚隆起1nm以上或有水泡或破潰4最高分值8皮膚致敏性評價標(biāo)準(zhǔn)致敏發(fā)生率皮膚致敏性評價同上010無致敏性11-730輕度致敏性3160中度致敏性6180高度致敏性81100豐及艘體3.4方法將30只豚鼠左側(cè)背部脫毛，并隨機(jī)分為對照組、受試藥物組和陽性藥組(1%的2，4一二硝基氯代苯)三組(每組10只，雌雄各半)，脫毛面積為4X5cm2，第2天，受試藥物組按照1貼(8mg/貼)/只豚鼠給藥，對照組給等量空白基質(zhì)，陽性藥組給1%2,4~二硝基氯代苯0.21!11/只，用一層薄膜覆蓋，膠帶環(huán)繞固定，給藥6小時，去除藥物。其后的第7和14天分別給予同樣藥物刺激。在末次刺激后第13天于動物右側(cè)背部脫毛4X5cm2，次日豚鼠右側(cè)脫毛區(qū)給予空白基質(zhì)、受試藥物組、陽性藥組用0.1%2,4—二硝基氯代苯激發(fā)，各組給藥后固定6小時，去除藥物并觀察皮膚反應(yīng)情況，并記錄6、24、48和72小時的皮膚反應(yīng)情況。3.5計(jì)算致敏發(fā)生率將出現(xiàn)皮膚紅斑、水腫或全身過敏反應(yīng)的動物數(shù)除以受試動物總數(shù)。4.結(jié)果4.1一般觀察指標(biāo)4丄1籠旁觀察基質(zhì)對照組、受試藥物組動物未出現(xiàn)哮喘，站立不穩(wěn)等全身性過敏反應(yīng)。陽性對照藥組有明顯的抓鼻、打噴嚏、喘息等全身性過敏反應(yīng)。4丄2動物體重在首次接觸受試物前，稱取有關(guān)動物的初始體重。終止試驗(yàn)時，各組動物將同時稱最后體重。各組動物體重與對照組比較無明顯差別，結(jié)果見表io。4.2皮膚過敏反應(yīng)受試藥物對豚鼠皮膚過敏試驗(yàn)，結(jié)果表明其對豚鼠沒有引起任何過敏反應(yīng)，而陽性對照品2,4-二硝基氯代苯對豚鼠皮膚出現(xiàn)典型的過敏反應(yīng)，6h48h內(nèi)致敏發(fā)生率為100%。16結(jié)果見表ll。.4.3總結(jié)結(jié)果顯示陽性對照品2，4一二硝基氯代苯明顯引發(fā)過敏反應(yīng)，受試藥物沒有引起任何過敏反應(yīng)；各組動物體重?zé)o明顯差異。表明受試藥物對皮膚無不良刺激，不會引發(fā)豚鼠皮膚過敏反應(yīng)。_表10對豚鼠體重的影響()_<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>每組動物數(shù)10只。5.結(jié)論受試藥物對豚鼠皮膚沒有引起過敏反應(yīng)。上述刺激性實(shí)驗(yàn)和過敏性實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，本發(fā)明高烏甲素'與延胡索乙素組合物透皮貼片對皮膚沒有刺激性和過敏性，與現(xiàn)有技術(shù)中毒性較大的高烏甲素相比，本發(fā)明透皮貼片更安全有效。實(shí)驗(yàn)例3抗炎藥效試驗(yàn)(一)對大鼠角叉菜膠足腫脹的影響1、材料1.1藥物實(shí)施例l制備的本發(fā)明透皮貼片；陰性對照品為不含藥物的貼片(自制)；氫溴酸高烏甲素注射液(甘肅新蘭藥業(yè)有限公司，批準(zhǔn)文號國藥準(zhǔn)字H62020888，批號20080201);角叉菜膠(遼寧藥物研究所，批號050710)。1.2器械YLS-7B足趾容積測量儀；電子便攜式天平(型號YB1201，上海?？惦娮觾x器廠，精密度0.01g);注射器。1.3實(shí)驗(yàn)動物健康成年SD大鼠，體重150-180g，蘭州生物制品研究所實(shí)驗(yàn)動物中心提供。2、方法雄性大鼠50只，隨機(jī)分成5組，分別設(shè)為模型對照組(不含藥物的貼片)(1)、本發(fā)明透皮貼片低劑量組(2mg/貼)(n)、本發(fā)明透皮貼片中劑量組(4mg/貼)(III)、本發(fā)明透皮貼片高劑量組(8mg/貼)(IV)、氫溴酸高烏甲素注射液(0.8mg/kg)對照組(V)。V組注射氫溴酸高烏甲素注射液0.8mg/kg，IIV組每組小鼠貼相應(yīng)的受試物，連續(xù)給藥7天，每天1次。末次給藥半小時后揭去受試物，用溫水將貼藥處擦拭干凈。然后試驗(yàn)者將動物右后肢拉直，用26號針頭注射器先自足跖中部皮下向上注入一部分，然后調(diào)轉(zhuǎn)針頭向下注完P(guān)/。的角叉菜膠0.1ml，后用YLS-7B足趾容積測量儀測。在致炎前和致炎后lh、2h、3h、6h分別測定其右足體積。3、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析所有數(shù)據(jù)用均數(shù)士標(biāo)準(zhǔn)差(^±5)表示，采用SPSS11.5統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。組間比較進(jìn)行單因素方差分析，方差具有齊性時用LSD檢驗(yàn)，方差不齊用Dunnett'sT3檢驗(yàn)進(jìn)行各組間比較。P<0.05或P<0.01表示差異有顯著性。本組自身前后對照采用Paired-SamplesTTest檢驗(yàn)。4、結(jié)果試驗(yàn)結(jié)果表明，注射角叉菜膠lh-6h之間，本發(fā)明透皮貼片低劑量組對角叉菜膠誘發(fā)的急性炎癥無明顯抑制作用，而本發(fā)明透皮貼片中、高劑量組有明顯抑制抑制角叉菜膠誘發(fā)急性炎癥的作用。中、高劑量藥物組給藥后足跖的腫脹度與模型對照組比較明顯降低(P0.05，PO.Ol)，其作用時間，中劑量組、高劑量組作用持續(xù)到注射角叉菜膠后6h。結(jié)果見表12。_表12對角叉菜膠所致大鼠足腫脹的影響(^is，n=10)_組別劑量致炎前體積_注射角叉菜膠后足腫脹度(ml)__^_^_^_^_6hI--0.43±0.080.37±0.050.57±0.070.63±0.120.47±0.09II2mg/貝占AR0.44±0.050.31±0.080.55±0.120.54±0.140.41±0.12III4mg/貼/只0.43^:0.060.25±0.07*'0.44±0.11*0.46±0.11'0.36±0.10*IV8mg/貼/只0.43±0.040.17土0.06"0.34土0.08"0.26土0.09"0.23土0.11"V0.8mg/kg_0.42±0.050.19±0.05*'0.23士0.04"0.27土0.10"0.25土0.09"與模型對照組比較'PO.05，"PO.01(二)對巴豆油混合致炎液致小鼠耳廓腫脹(mouseearswellingtest)的影響1、材料1.1試劑與器械巴豆油混合致炎液(內(nèi)含1%的巴豆油，10%乙醇，20%吡啶，69%乙醚)；電子便攜式天平(型號YB1201,上海?？惦娮觾x器廠，精密度0.01g);打孔器(規(guī)格6mm);鑷子；注射器；干濕溫度計(jì)；微量進(jìn)樣器(上海醫(yī)用激光儀器廠，50pL)。1.2藥物實(shí)施例2制備的本發(fā)明透皮貼片；陰性對照品為不含藥物的貼片(自制)；氫溴酸高烏甲素注射液(甘肅新蘭藥業(yè)有限公司，批準(zhǔn)文號國藥準(zhǔn)字H62020888，批號20080201)。1.3實(shí)驗(yàn)動物健康成年昆明種小鼠，雌雄各半，體重(20±2)g(蘭州生物制品研究所實(shí)驗(yàn)動物中心提供，合格證號醫(yī)動字第14-001)。2、分組及方法取體重(20±2)g昆明種小鼠，雄性，隨機(jī)分為5組，每組10只，分別設(shè)為氫溴酸高烏甲素注射液(0.8mg/kg)對照組(I)、模型對照組(不含藥物的貼片)(n)、本發(fā)明透皮貼片低劑量組(2mg/貼)(m)、本發(fā)明透皮貼片中劑量組(4mg/貼)(IV)、本發(fā)明透皮貼片高劑量組(8mg/貼)(V)。I組注射氫溴酸高烏甲素注射液0.8mg/kg，11V組每組小鼠貼相應(yīng)的受試物，連續(xù)給藥5天，每天1次。末次給藥半小時后揭去受試物，用溫水將右耳擦拭干凈，用微量進(jìn)樣器取二甲苯O.OlmL/只于小鼠右耳前后兩面涂布，誘發(fā)小鼠耳腫，左耳不作任何處理。致炎lh后處死動物，沿耳廓基線剪下雙耳，用6mm直徑打孔器在同一部位打下圓耳片，電子天平稱重。以左右耳片重量差值為腫脹度，求出腫脹度抑制率(％)，比較藥物的抗炎作用。各組小鼠相同條件下喂養(yǎng)，自由攝食，飲水，室溫控制在(20±1)。C，濕度60%左右。腫脹度抑制率(％)=(對照組腫脹度-受試藥組腫脹度)/對照組腫脹度乂100%。3、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析所有數(shù)據(jù)用均數(shù)士標(biāo)準(zhǔn)差(^±5)表示，采用SPSS11.5統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。組間比較進(jìn)行單因素方差分析，方差具有齊性時用LSD檢驗(yàn)，方差不齊用Dunnett'sT3檢驗(yàn)進(jìn)行各組間比較。P<0.05或P<0.01表示差異有顯著性。4、結(jié)果本實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，本發(fā)明透皮貼片能顯著抑制巴豆油混合致炎液致小鼠耳腫脹，抑制率分別是本發(fā)明透皮貼片低劑量組(2mg/貼)(III)為12.57%、本發(fā)明透皮貼片中劑量組(4mg/貼)(IV)為19.15%、本發(fā)明透皮貼片高劑量組(8mg/貼)(V)為35.96%(與氫溴酸高烏甲素注射液組的抑制率相當(dāng)，氫溴酸高烏甲素注射液組的抑制率為39.01%)。本發(fā)明透皮貼片中劑量組(4mg/貼)(IV)和本發(fā)明透皮貼片高劑量組(8mg/貼)(V)與模型對照組比較，差異有顯著性(PO.05或PO.01)，本發(fā)明透皮貼片低劑量組(2mg/貼)(III)與模型對照組比較，差異無顯著性(P〉0.05)，如表13所示，提示本發(fā)明透皮貼片中、高劑量具有抗炎作用。表13受試藥物對巴豆油混合致炎液致小鼠耳腫脹的影響(7±5)組別11劑量腫脹度(mg)抑制率(％)I100.8mg/kg5.19士1.25"39.01II10—8.51±1.09—III102mg/貼/只7.44±1.1212.57IV104mg/貼/只6.88±1.26*19.15V108mg/貼/只5.45±1.09*'35.96注與模型對照組比較，P<0.05，PO.01實(shí)驗(yàn)例4鎮(zhèn)痛藥效試驗(yàn)(一)對小鼠尾根加壓試驗(yàn)的影響1、材料1.1試劑、器械及藥物電子便攜式天平(型號'YB1201，上海海康電子儀器廠，精密度0.01g);YT-100電子壓痛儀；美洛昔康(江蘇飛馬藥業(yè)有限公司，批號070601)，實(shí)施例3制備的本發(fā)明透皮貼片；陰性對照品為不含藥物的貼片(自制)。1.2實(shí)驗(yàn)動物健康成年雄性昆明種小鼠，體重(20±2)g(蘭州生物制品研究所實(shí)驗(yàn)動物中心提供，合格證號醫(yī)動字第14-001)。2、方法2.1分組、給藥及實(shí)驗(yàn)方法采用雄性小鼠尾根壓痛法，實(shí)驗(yàn)者左手戴紗布手套輕握鼠身于掌內(nèi)，將鼠尾距離尾根lcm處置于YT-100電子壓痛儀受壓鋼絲上，右手操縱加壓桿下壓，測定痛閾值(g),以小鼠尾部受壓疼痛嘶叫為準(zhǔn)，篩選合格小鼠50只，隨機(jī)分為5組，每組10只，分別為陽性對照組(灌胃美洛昔康5mg/kg)(I)、模型對照組(不含藥物的貼片)(11)、本發(fā)明透皮貼片低劑量組(2mg/貼)(m)、本發(fā)明透皮貼片中劑量組(4mg/貼)(IV)、本發(fā)明透皮貼片高劑量組(8n4/貼)(V)，測定痛閾兩次，以均值作為給藥前痛閾值(g)。各組按照劑量給藥，連續(xù)5天，每天1次，于末次給藥后30，60min將小鼠尾根部置于壓痛儀上，開動儀器，逐漸加壓，當(dāng)小鼠劇烈掙扎或嘶叫時，停止加壓，讀取壓力值作為痛閾值(g)。2.2統(tǒng)計(jì)學(xué)分析所有數(shù)據(jù)用均數(shù)士標(biāo)準(zhǔn)差(^±^)表示，釆用SPSS11.5統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。組間比較進(jìn)行單因素方差分析，方差具有齊性時用LSD檢驗(yàn)，方差不齊用Dunnett'sT3檢驗(yàn)進(jìn)行各組間比較。PO.05表示差異有顯著性。3、結(jié)果結(jié)果顯示陽性藥物組和，發(fā)明透皮貼片低、中、高劑量組在給藥后30min時的壓痛測定值與模型對照組比較明顯延長(PO.05或PO.01)，本發(fā)明透皮貼片中、高劑量組給藥后60min時的壓痛測定值與模型對照組比較明顯延長(PO.05)，本發(fā)明透皮貼片低劑量組的壓痛測定值與模型對照組比較無明顯延長(P〉0.05)。結(jié)果見表14。_表14受試藥物對小鼠鎮(zhèn)痛作用的影響(壓尾法)(^土s，n=10)_組別_^_給藥前痛閾值(mg)給藥后30min痛閾值(mg)給藥后60min痛閾值(mg)I5mg/kg1090.9±198.71435.05±181.14"1367.33土317.29'II--1092.5±198.51085.57±307.291089.00±213.32III2mg/貼/只1082.1±166.61378.95±258.11'1202.61±198.58IV4mg/貼/只1077.2±179.41429々6±201.90'*1399.99土212.13'_^_8mg/貼/只_1081.3±165.4_1584.30±197.24"_1511.02士217.54'注與模型對照組比較，P<0.05，PO.01(二)對小鼠醋酸扭體試驗(yàn)的影響1、材料1.1試劑、器械及藥物冰醋酸，購自天津市瑞金特化學(xué)品有限公司，批號2007-05-22，分析純；電子便攜式天平(型號YB1201,上海?？惦娮觾x器廠，精密度0.01g);秒表(SW8-2008，深圳市時代創(chuàng)智數(shù)碼技術(shù)有限責(zé)任公司)；注射器(規(guī)格lml);注射針頭；灌胃針頭；脫毛器；移液器；干濕溫度計(jì)；棕色試劑瓶；美洛昔康(江蘇飛馬藥業(yè)有限公司，批號070601)，實(shí)施例4制備的本發(fā)明透皮貼片；陰性對照品為不含藥物的貼片(自制)。1.2實(shí)驗(yàn)動物健康成年雄性昆明種小鼠，體重(20±2)g(蘭州生物制品研究所實(shí)驗(yàn)動物中心提供，合格證號醫(yī)動字第14-001)。2、方法2.1冰醋酸配制方法臨用前用蒸餾水新配為0.6%的冰醋酸溶液。2.2分組、給藥及實(shí)驗(yàn)方法小鼠隨機(jī)分為5組，每組10只，分別為陽性對照組(灌胃美洛昔康5mg/kg)(I)、模型對照組(不含藥物的貼片)(11)、本發(fā)明透皮貼片低劑量組(2mg/貼)(m)、本發(fā)明透皮貼片中劑量組(4mg/貼)(IV)、本發(fā)明透皮貼片高劑量組(8mg/貼)(V)。試驗(yàn)前用脫毛器脫去小鼠腹部約3cm2的毛，I組小鼠灌胃美洛昔康5mg/kg，11V組小鼠按lcm7只貼相應(yīng)受試物，連續(xù)給藥5天，每天1次，末次給藥6h后，揭去受試物，用溫水擦拭干凈，分別向腹腔注射0.6%的醋酸溶液0.2ml/只，記錄注射醋酸后15min內(nèi)扭體(腹部內(nèi)凹、伸展后肢、臀部抬高)次數(shù)，計(jì)算藥物對扭體反應(yīng)的抑制率評判藥物鎮(zhèn)痛效果抑制率％=(模型對照組扭體均值-試藥組扭體均值)/模型對照組扭體均值X100M。各組小鼠相同條件下喂養(yǎng)，自由fc食，飲水，室溫控制在(20±1)。C，濕度60%左右。2.3統(tǒng)計(jì)學(xué)分析所有數(shù)據(jù)用均數(shù)士標(biāo)準(zhǔn)差(7±^)表示，采用SPSS11.5統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。進(jìn)行單因素方差分析，方差具有齊性時用LSD檢驗(yàn)，方差不齊用Dunnett'sT3檢驗(yàn)進(jìn)行各組間比較。PO.05表示差異有顯著性。3、結(jié)果本試驗(yàn)結(jié)果發(fā)現(xiàn)，受試藥物表現(xiàn)出明顯的鎮(zhèn)痛效應(yīng)，能顯著地抑制小鼠扭體反應(yīng)次數(shù)，其中本發(fā)明透皮貼片低劑量組(2mg/貼)(III)和本發(fā)明透皮貼片中劑量組(4mg/貼)(IV)的抑制作用相當(dāng)，本發(fā)明透皮貼片高劑量組(8mg/貼)(V)的抑制作用更顯著，且與美洛昔康組的抑制作用相當(dāng)，本發(fā)明透皮貼片高劑量組(8mg/貼)(V)的鎮(zhèn)痛百分率為32.35%，美洛昔康k的鎮(zhèn)痛百分率為35.29。/0，與模型對照組比較差異有顯著性(PO.05或PO.01)，見表15。表15醋酸扭體法痛閾實(shí)驗(yàn)結(jié)果(^±5)<table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table>注與對照組比較，*P<0.05，PO.01以下實(shí)施例用于進(jìn)一步實(shí)現(xiàn)但不限于本發(fā)明具體實(shí)施例方式實(shí)施例l:高烏甲素和延胡索乙素組合物透皮貼片高烏甲素1.5kg延胡索乙素1.5kg月桂氮萆酮lkg丙烯酸壓敏膠7kg;取高烏甲素1.5kg和延胡索乙素1.5kg，加入丙烯酸壓敏膠7kg和月桂氮萆酮lkg，溶解混勻，制備成溶液；采用流涎工藝，把上述溶液涂布在背襯層上，至溶劑揮干，冷卻后蓋上保護(hù)層，得高烏甲素和延胡索乙素組合物透皮貼片。實(shí)施例2:高烏甲素和延胡索乙素組合物透皮貼片高烏甲素0.2kg延胡索乙素1.8kg薄荷腦0.2kg聚異丁烯壓敏膠9kg;取高烏甲素0.2kg和延胡索乙素1.8kg，加入聚異丁烯壓敏膠9kg和薄荷腦0.2kg，溶解混勻，制備成溶液；采角流涎工藝，把上述溶液涂布在背襯層上，至溶劑揮干，冷卻后蓋上保護(hù)層，得高烏甲素和延胡索乙素組合物透皮貼片。實(shí)施例3:高烏甲素和延胡索乙素組合物透皮貼片高烏甲素1.8kg延胡索乙素0.5kg丙二醇1.8kg聚硅氧烷壓敏膠4kg;取高烏甲素1.8kg和延胡索乙素0.5kg，加入聚硅氧垸壓敏膠4kg和丙二醇1.8kg，溶解混勻，制備成溶液；采用流涎工藝，把上述溶液涂布在背襯層上，至溶劑揮干，冷卻后蓋上保護(hù)層，得高烏甲素和延胡索乙素組合物透皮貼片。實(shí)施例4:高烏甲素和延胡索乙素組合物透皮貼片高烏甲素lkg延胡索乙素1kg丙烯酸壓敏膠7kg'聚氧乙烯脂肪酸酯27kg;取高烏甲素lkg和延胡索乙素1kg，加入丙烯酸壓敏膠7kg和聚氧乙烯脂肪酸酯27kg，溶解混勻，制備成溶液；采用流涎工藝，把上述溶液涂布在背襯層上，至溶劑揮干，冷卻后蓋上保護(hù)層，得髙烏甲素和延胡索乙素組合物透皮貼片。實(shí)施例5:高烏甲素和延胡索乙素組合物透皮貼片高烏甲素0.4kg延胡索乙素1.6kg聚山梨酯22kg聚硅氧垸壓敏膠8kg丙二醇1kg;取高烏甲素0.4kg和延胡索乙素1.6kg，加入聚硅氧烷壓敏膠8kg、聚山梨酯22kg和丙二醇lkg，溶解混勻，制備成溶液；采用流涎工藝，把上述溶液涂布在背襯層上，至溶劑揮干，冷卻后蓋上保護(hù)層，得高烏甲素和延胡索乙素組合物透皮貼片。實(shí)施例6:高烏甲素和延胡索乙素組合物透皮貼片高烏甲素0.8kg延胡索乙素1.2kg月桂氮萆酮0.2kg'丙烯酸壓敏膠5kg硅藻土8kg甘油20kg;取高烏甲素0.8kg和延胡索乙素1.2kg,加入丙烯酸壓敏膠5kg、月桂氮萆酮0.2kg、硅藻土8kg和甘油20kg，溶解混勻，制備成溶液；采用流涎工藝把上述溶液涂布在背襯層上，至溶劑揮干，冷卻后蓋上保護(hù)層，得高烏甲素和延胡索乙素組合物透皮貼片。實(shí)施例7:高烏甲素和延胡索乙素組合物透皮貼片高烏甲素1.2kg延胡索乙素0.4kg月桂氮萆酮0.4kg丙烯酸壓敏膠8kg;取高烏甲素1.2kg和延胡索乙素0.4kg，加入丙烯酸壓敏膠8kg和月桂氮萆酮0.4kg，溶解混勻，制備成溶液；采，流涎工藝把上述溶液涂布在背襯層上，至溶劑揮干，冷卻后蓋上保護(hù)層，得高烏甲素和延胡索乙素組合物透皮貼片。實(shí)施例8:高烏甲素和延胡索乙素組合物透皮貼片高烏甲素O.llkg延胡索乙素1.8kg薄荷腦1.8kg聚異丁烯壓敏膠5kg;取高烏甲素0.llkg和延胡索乙素1.8kg,加入聚異丁烯壓敏膠5kg和薄荷腦1.8kg，溶解混勻，制備成溶液；采用流涎工藝把上述溶液涂布在背襯層上，至溶劑揮干，冷卻后蓋上保護(hù)層，得高烏甲素和延胡索乙素組合物透皮貼片。實(shí)施例9:高烏甲素和延胡索乙素組合物透皮貼片高烏甲素1.8kg延胡索乙素0.5kg桉葉油1.8kg,聚異丁烯壓敏膠4kg;脂肪酸山梨坦16kg24氧化鋅8kg;取高烏甲素1.8kg和輝胡索乙素0.5kg，磨粉，再加入聚異丁烯壓敏膠4kg、桉葉油1.8kg、脂肪酸山梨坦16kg和氧化鋅8kg，混合攪拌均勻；采用流涎工藝把上述混合物涂布在背襯層上，至溶劑揮干，冷卻后蓋上保護(hù)層，得高烏甲素和延胡索乙素組合物透皮貼片。實(shí)施例10:高烏甲素和延胡索乙素組合物片劑延胡索乙素1.5kg高烏甲素1.5kg;取上述原料藥，加入常規(guī)輔料，按照常規(guī)工藝制成片劑。實(shí)施例ll:高烏甲素和延胡索乙素組合物顆粒劑延胡索乙素1.8kg高烏甲素0.2kg;取上述原料藥，加入常規(guī)輔料，按照常規(guī)工藝制成顆粒劑。實(shí)施例12:高烏甲素和延胡索乙素組合物口服液延胡索乙素0.5kg高烏甲素1.8kg;取上述原料藥，加入常規(guī)輔料，按照常規(guī)工藝制成口服液。實(shí)施例13:高烏甲素和延胡索乙素組合物軟膠囊劑延胡索乙素0.lkg高烏甲素2kg;取上述原料藥，加入常規(guī)輔料，按照常規(guī)工藝制成軟膠囊劑。權(quán)利要求1、一種高烏甲素與延胡索乙素組合物透皮貼片，由三層組成，包括背襯層、藥庫層和保護(hù)層，其特征在于藥庫層的原料組成為延胡索乙素0.1-2重量份高烏甲素0.1-2重量份透皮吸收促進(jìn)劑0.1-2重量份壓敏膠3-10重量份。2、如權(quán)利要求1所述的透皮貼片特征在于藥庫層的原料組成為延胡索乙素1.5重量份透皮吸收促進(jìn)劑l重量份3、如權(quán)利要求1所述^j透皮貼片特征在于藥庫層的原料組成為延胡索乙素1.8重量份透皮吸收促進(jìn)劑0.2重量份4、如權(quán)利要求1所述的透皮貼片特征在于藥庫層的原料組成為延胡索乙素0.5重量份透皮吸收促進(jìn)劑1.8重量份高烏甲素0.1-2重量份壓敏膠3-IO重量份。由三層組成，包括背襯層、藥庫層和保護(hù)層，其高烏甲素1.5重量份壓敏膠7重量份。由三層組成，包括背襯層、藥庫層和保護(hù)層，其高烏甲素0.2重量份壓敏膠9重量份。由三層組成，包括背襯層、藥庫層和保護(hù)層，其高烏甲素1.8重量份壓敏膠4重量份。5、如權(quán)利要求1-4任一所述的透皮貼片，其特征在于藥庫層原料中還加入助溶劑和/或增塑劑，助溶劑或增塑刊的量均為高烏甲素的量、延胡索乙素的量、透皮吸收促進(jìn)劑的量和壓敏膠的量的總量的l一5倍。6、如權(quán)利要求5所述的透皮貼片，其特征在于藥庫層原料中還加入助溶劑和/或增塑劑，助溶劑或增塑劑的量均為高烏甲素的量、延胡索乙素的量、透皮吸收促進(jìn)劑的量和壓敏膠的量的總量的3倍。7、如權(quán)利要求1-4或6任一所述的透皮貼片，其特征在于其中透皮吸收促進(jìn)劑是指月桂氮萆酮、薄荷腦、龍腦、桉葉油、花椒油、大蒜油及川芎提取物、肉豆蔻提取物、丙二醇、水楊酸甲酯或油酸中的一種或多種；壓敏膠是指丙烯酸壓敏膠、聚異丁烯壓敏膠、聚硅氧烷壓敏膠或熱彈塑性橡膠。8、如權(quán)利要求5任一所述的透皮貼片，其特征在于其中透皮吸收促進(jìn)劑是指月桂氮萆酮、薄荷腦、龍腦、桉葉油、花椒油、大蒜油及川芎提取物、肉豆蔻提取物、丙二醇、水楊酸甲酯或油酸中的一種或多種；壓敏膠是指丙烯酸壓敏膠、聚異丁烯壓敏膠、聚硅氧烷壓敏膠或熱彈塑性橡膠。9、如權(quán)利要求5所述的透皮貼片，其特征在于其中助溶劑為脂肪酸山梨坦、聚氧乙烯脂肪醇醚、聚山梨酯、脂肪酸甘油酯或聚氧乙烯脂肪酸酯中的一種或多種聯(lián)合使用；增塑劑為高嶺土、氧化鋅、鈦白粉、硅藻土、甘油或丙二醇中的一種或多種聯(lián)合使用。10、如權(quán)利要求6所述的透皮貼片，其特征在于其中助溶劑為脂肪酸山梨坦、聚氧乙烯脂肪醇醚、聚山梨酯二脂肪酸甘油酯或聚氧乙烯脂肪酸酯中的一種或多種聯(lián)合使用；增塑劑為高嶺土、氧化鋅、鈦白粉、硅藻土、甘油或丙二醇中的一種或多種聯(lián)合使用。11、如權(quán)利要求1-4或6或8-10任一所述的透皮貼片的制備方法，其特征在于該方法為取藥庫層的原料混合攪拌均勻；采用流涎工藝把上述混合物涂布在背襯層上至溶劑揮干，冷卻后蓋上保護(hù)層，得高烏甲素與延胡索乙素組合物透皮貼片；或?qū)⑸鲜龌旌衔锿坎荚诒骋r層上，冷卻后蓋上保護(hù)層，得高烏甲素與延胡索乙素組合物透皮貼片。12、如權(quán)利要求5所述的透皮貼片的制備方法，其特征在于該方法為取藥庫層的原料混合攪拌均勻；采用流涎工藝把上述混合物涂布在背襯層上至溶劑揮干，冷卻后蓋上保護(hù)層，l尋高烏甲素與延胡索乙素組合物透皮貼片；或?qū)⑸鲜龌旌衔锿坎荚诒骋r層上，冷卻后蓋上保護(hù)層，得高烏甲素與延胡索乙素組合物透皮貼片。13、如權(quán)利要求7所述的透皮貼片的制備方法，其特征在于該方法為取藥庫層的原料混合攪拌均勻；采用流涎工藝把上述混合物涂布在背襯層上至溶劑揮干，冷卻后蓋上保護(hù)層，得高烏甲素與延胡索乙素組合物透皮貼片；或?qū)⑸鲜龌旌衔锿坎荚诒骋r層上，冷卻后蓋上保護(hù)層，得高烏甲素與延胡索乙素組合物透皮貼片。14、如權(quán)利要求1-4或6或8—10任一所述的透皮貼片在制備具有抗炎鎮(zhèn)痛作用的藥物中的應(yīng)用。15、如權(quán)利要求5所述的透皮貼片在制備具有抗炎鎮(zhèn)痛作用的藥物中的應(yīng)用。16、如權(quán)利要求7所述^]透皮貼片在制備具有抗炎鎮(zhèn)痛作用的藥物中的應(yīng)用。17、一種抗炎鎮(zhèn)痛的藥4/組合物，其特征在于該藥物組合物的原料藥組成為延胡索乙素0.1-2重量份高烏甲素0.l-2重量份。18、如權(quán)利要求17所述的藥物組合物，其特征在于該藥物組合物的原料藥組成為延胡索乙素1.5重量份高烏甲素1.5重量份；或延胡索乙素1.8重量份高烏甲素0.2重量份；或延胡索乙素0.5重量份高烏甲素1.8重量份。19、如權(quán)利要求17或18所述的藥物組合物在制備抗炎鎮(zhèn)痛藥物中的應(yīng)用。全文摘要本發(fā)明公開了一種抗炎鎮(zhèn)痛的高烏甲素與延胡索乙素藥物組合物，并且提供了一種該藥物組合物的貼片劑及其制備方法，該貼片包括背襯層、藥庫層和保護(hù)層三部分，其中藥庫層的原料組成為高烏甲素、延胡索乙素和壓敏膠，再加入適量的透皮促進(jìn)劑最終制成高烏甲素貼片。實(shí)驗(yàn)及臨床研究表明，本發(fā)明藥物組合物原料藥為高烏甲素與延胡索乙素，一定比例關(guān)系的高烏甲素與延胡索乙素組合可以降低高烏甲素的毒性，增加高烏甲素的半致死量(LD50)，本發(fā)明采用貼片劑，血藥濃度穩(wěn)定、持久，避免了肝臟的“首過效應(yīng)”和胃腸道的破壞，降低了藥物的毒性和副作用，提高了藥物的生物利用度和治療的安全性，且用藥方便、無痛苦，在抗炎、鎮(zhèn)痛方面效果顯著。文檔編號A61K31/4375GK101518531SQ200910119610公開日2009年9月2日申請日期2009年3月23日優(yōu)先權(quán)日2009年1月21日發(fā)明者劉海龍,虹高,黃玉蘭申請人:甘肅奇正藏藥有限公司