專利名稱：：干粉型黏膜給藥制劑的制作方法干粉型黏膜給藥制劑
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明屬于藥物制劑學(xué)領(lǐng)域，更具體地說，本發(fā)明涉及一種干粉型黏膜給藥制劑。
背景技術(shù)：
：黏膜層是人體對(duì)藥物吸收的一種屏障，生物大分子藥物和兩親性差的藥物很難透過黏膜組織進(jìn)入到深層組織和血液循環(huán)發(fā)揮治療作用。機(jī)體正常黏膜表面是藥物吸收的一種屏障，生物大分子藥物和兩親性差的藥物很難透過正常黏膜表面進(jìn)入到深層組織或血液循環(huán)中發(fā)揮治療作用。目前促進(jìn)藥物進(jìn)入黏膜表面的方法主要依靠化學(xué)促透劑和酶抑制劑來(lái)增加藥物吸收黃健，高春生，梅興國(guó).促滲劑在大分子藥物粘膜給藥系統(tǒng)中的應(yīng)用.2006，33(6)654-656，還有利用穿膜肽攜帶大分子的蛋白或多肽類藥物透過黏膜屏障的報(bào)道SilviaPujals,JimenaFerndndez—Carneado,CarmenLopez-Iglesias,etal.MechanisticaspectsofCPP-mediatedintracellulardrugdelivery:RelevanceofCPPself-assembly.BiochimBiophysActa.2006,1758(3):264_279。通過微粒載體也有助于促進(jìn)藥物透過正常黏膜表面。已有報(bào)道利用脂質(zhì)體、微球、微囊或納米粒作為胰島素、激素、細(xì)胞因子等大分子藥物載體，制成鼻腔黏膜制劑，延長(zhǎng)藥物吸收時(shí)間，增加藥物生物利用度呂娟麗，孫慧萍，沈丹.生物粘附性微粒在黏膜給藥中的應(yīng)用進(jìn)展.2008，17(12):78-80。相對(duì)于脂質(zhì)體、泡囊、微球、微囊或納米粒等液體或固體核心的微粒，同樣質(zhì)量的氣體核心的空心囊泡具有較大的表面積和較強(qiáng)的膜變形性。氟碳?xì)怏w核心的空心囊泡已被作為超聲造影劑應(yīng)用于超聲診斷中。空心囊泡可以有效改善超聲圖像的對(duì)比質(zhì)量，增強(qiáng)心肌、肝、腎、腦等實(shí)質(zhì)器官的二維超聲影像和血流多普勒信號(hào)，明顯提高超聲對(duì)于病變區(qū)形態(tài)和類型分辨能力，增強(qiáng)超聲診斷的敏感性和特異性SchuttEG,KleinDH，MattreyRM,RiessJG.Injectablemicrobubblesascontrastagentsfordiagnosticultrasoundimaging:thekeyroleofperfluorochemicals.AngewChemIntEdEngl.2003,42(28)3218-3325。體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)表明空心囊泡可以有效降低超聲波產(chǎn)生空化效應(yīng)的閾值。有報(bào)道利用空心囊泡作為基因或藥物的定向遞送載體，注入血循環(huán)后，利用定位超聲波爆破載藥空心囊泡，可以將藥物靶向釋放于特定的器官SonodaS.TachibanaK，UchinoE，etal.Genetransfertocornealepitheliumandkeratocytesmediatedbyultrasoundwithmicrobuhbles.InvestOphthalmolVisSci.2006,47(2):558_564。黏膜給藥制劑有多種，包括液體型制劑和干粉型制劑。液體型制劑包括滴鼻劑、凝膠劑、氣霧劑、灌洗劑等。干粉型黏膜給藥制劑包括粉霧劑和粉末制劑等。粉霧劑是指微粉化的藥物與載體以膠囊、泡囊或多劑量?jī)?chǔ)庫(kù)的形式，采用特殊的干粉吸入裝置，由患者主動(dòng)吸入霧化藥物的一種給藥制劑。粉末制劑是指將藥物與輔料混合成均勻的、粒徑符合要求的粉末后，直接吸入或通過特定的裝置噴入黏膜的一種制劑。干粉型黏膜給藥制劑中藥物可以以原形藥物粉末、包載于液體或固體核心的微粒(如脂質(zhì)體、泡囊、微球、微囊或納米粒)中、或與輔料粉末混合等形式給藥。干粉型黏膜給藥制劑對(duì)裝置要求較高，目前已有能夠?qū)崿F(xiàn)準(zhǔn)確給藥劑量的裝置。有研究表明，胰島素制成粉霧劑或粉末制劑等干粉型黏膜給藥制劑后，藥物穩(wěn)定性和生物利用度高于其溶液制劑?？傊?，依靠化學(xué)促透劑是目前增加藥物透過黏膜屏障的最主要方法，但是化學(xué)促透劑存在黏膜毒性，不宜長(zhǎng)期和大量應(yīng)用。藥物包載于脂質(zhì)體、泡囊、微球、微囊或納米粒中可以保護(hù)藥物穩(wěn)定性，但這些液體或固體核心微粒的柔韌性和膜變形性較差，應(yīng)用時(shí)需要增加制劑粘度，以提高微粒在黏膜表面停留時(shí)間，而制劑粘度的增加阻礙了正常黏膜上的纖毛運(yùn)動(dòng)，具有纖毛毒性作用周莉好，鄂淑云，周莉婷，楊麗佳.鼻黏膜給藥的研究進(jìn)展.中國(guó)現(xiàn)代藥物應(yīng)用，2009，3(4):198-199;許關(guān)煜.鼻腔給藥制劑研究進(jìn)展.上海醫(yī)藥·2003,24(11)514-516.。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明要解決的技術(shù)問題是針對(duì)現(xiàn)有的干粉型黏膜給藥制劑的不足之處，提供一種解決方案。一種干粉型黏膜給藥制劑，其特征在于該干粉型黏膜給藥制劑中分散有大量遇水立即形成空心囊泡含有藥物固體粉末，接觸黏膜表面黏液時(shí)自動(dòng)形成微小的空心囊泡，增加藥物與黏膜表面的接觸面積，促進(jìn)藥物透過黏膜表面進(jìn)入深層組織或血液循環(huán)中，發(fā)揮局部和全身治療作用。相對(duì)于現(xiàn)有的黏膜給藥制劑，本發(fā)明的黏膜給藥制劑優(yōu)點(diǎn)體現(xiàn)在(1)患者可以采用主動(dòng)吸入方式給藥，操作簡(jiǎn)便；(2)含空心囊泡的干粉型黏膜給藥制劑不含拋射劑，避免了氟利昂類拋射劑對(duì)大氣環(huán)境的污染和呼吸道的刺激；(3)含空心囊泡的干粉型黏膜給藥制劑不含防腐劑和乙醇等溶劑，避免防腐劑和乙醇等溶劑對(duì)黏膜的刺激性；(4)相對(duì)于溶液型制劑，含空心囊泡的干粉型黏膜給藥制劑物理穩(wěn)定性高，尤其適合于多肽和蛋白類藥物的給藥。(5)相對(duì)于脂質(zhì)體、泡囊、微球、微囊或納米粒等液體或固體核心的微粒，同樣質(zhì)量的氣體核心的空心囊泡具有較大的表面積和較強(qiáng)的膜變形性，增加藥物與黏膜的接觸面積，有利于藥物吸收。發(fā)明人研制了多種空心囊泡，并對(duì)其包載大分藥物的規(guī)律和釋放條件進(jìn)行了考察。大量實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用空心囊泡的制備干粉型黏膜給藥制劑，有利于提高水溶性生物大分子藥物如蛋白、多肽、激素、酶、細(xì)胞生長(zhǎng)因子等穩(wěn)定性，幫助其透過黏膜障礙。由此，本發(fā)明的含空心囊泡的干粉型黏膜給藥制劑，通過該干粉型黏膜給藥制劑中分散有大量遇水立即形成空心囊泡含有藥物固體粉末，接觸黏膜表面黏液時(shí)自動(dòng)形成微小的空心囊泡，增加藥物與黏膜表面的接觸面積，促進(jìn)藥物透過黏膜表面進(jìn)入深層組織或血液循環(huán)中，發(fā)揮局部和全身治療作用。上述的干粉型黏膜給藥制劑是指藥學(xué)上認(rèn)可的用于黏膜的吸入或噴入的干粉型制劑，包括口腔、鼻、肺、陰道黏膜的粉霧劑或粉末制劑。上述的空心囊泡是由具有生物相容性的天然動(dòng)植物膠、表面活性劑、半合成纖維素、合成聚合物、蛋白、磷脂或類脂材料組成的氣體核心結(jié)構(gòu)的微納米粒，包括空心脂質(zhì)體、空心泡囊、空心微球、空心微囊和空心納米粒。。上述的氣體核心結(jié)構(gòu)中的氣體選自醫(yī)學(xué)常用氣體，包括空氣、氮?dú)?、氧氣、二氧化碳、氟烷烴類氣體。上述的空心囊泡是通過物理分散或組合表面活性劑、穩(wěn)定劑、鹽、緩沖液、助懸劑，使空心囊泡均勻分散于干粉型黏膜給藥制劑中。上述的藥物是指一切具有藥理活性或機(jī)體治療作用的物質(zhì)，包括中藥提取物或有效部位、化學(xué)類藥物、生物技術(shù)藥物、生物制品。上述的生物技術(shù)藥物是指利用基因工程、細(xì)胞工程、酶工程、發(fā)酵工程制備的藥物，包括蛋白質(zhì)和多肽藥物、核酸藥物、多糖藥物。上述的生物制品包括疫苗、菌苗、類毒素和抗毒素。上述的空心囊泡的粒徑包括微米級(jí)和納米級(jí)，優(yōu)選粒徑范圍為IOOnm-IOμm。圖1是市售注射用兩性霉素B和兩性霉素B干粉型黏膜給藥制劑對(duì)紅細(xì)胞的溶解作用圖1對(duì)照組(市售注射用兩性霉素B)2實(shí)驗(yàn)組(兩性霉素B干粉型黏膜給藥制劑)具體實(shí)施方式現(xiàn)結(jié)合下列實(shí)例來(lái)進(jìn)一步描述本發(fā)明。實(shí)施例1一些兩親性差或分子量大的藥物，很難穿透黏膜，進(jìn)入到血液循環(huán)中發(fā)揮全身治療作用，如強(qiáng)效抗炎藥地塞米松、抗腫瘤藥物紫杉醇、大部分多肽和蛋白質(zhì)藥物等。本發(fā)明的第一個(gè)實(shí)施方案利用磷脂為囊泡材料制備鼻腔抗炎用的含空心囊泡的地塞米松干粉型黏膜給藥制劑。將20mg地塞米松、IOOmg磷脂、300mg吐溫80和4g聚乙二醇2000溶解于IOOml60°C叔丁醇中，混勻，_5°C放置4h，冷凍干燥處理得到疏松的粉末，灌入干粉型黏膜給藥裝置中，即得到含空心囊泡的地塞米松干粉型黏膜給藥制劑。取少許地塞米松干粉型黏膜給藥制劑粉末置于載玻片上，加入一滴生理鹽水，顯微鏡觀察，地塞米松干粉型黏膜給藥制劑遇水后迅速分散成形態(tài)圓整的空心囊泡，未見地塞米松針晶析出，庫(kù)爾特粒徑測(cè)定儀檢測(cè)平均粒徑為3.4μm。熱穩(wěn)定性考察地塞米松干粉型黏膜給藥制劑樣品30°C放置6個(gè)月后，以水溶解后觀察。結(jié)果顯示，30°C放置6個(gè)月后空心囊泡形態(tài)圓整，平均粒徑為3.5μm，無(wú)明顯變化，未見地塞米松針晶析出，表明地塞米松干粉型黏膜給藥制劑樣品對(duì)熱穩(wěn)定性較高。光照加速試驗(yàn)地塞米松干粉型黏膜給藥制劑樣品，置于西林瓶中，以光線強(qiáng)度4000Lx連續(xù)照射10天，分別在5天，10天時(shí)取樣，以水溶解后觀察。結(jié)果顯示，5天和10天照射后空心囊泡形態(tài)圓整，平均粒徑為3.4μm，無(wú)明顯變化，未見地塞米松針晶析出，表明地塞米松干粉型黏膜給藥制劑樣品對(duì)光穩(wěn)定性較高。實(shí)施例2空心囊泡是由具有生物相容性的天然動(dòng)植物膠、表面活性劑、半合成纖維素、合成聚合物、蛋白、磷脂或類脂材料組成。本發(fā)明的第二個(gè)實(shí)施方案利用白蛋白為囊泡材料，制備肺吸收的含空心囊泡的胰島素干粉型黏膜給藥制劑。將2000U胰島素先與200mg藻酸丙二醇酯混合lOmin，再與300mg藻酸丙二醇酯混合20min，然后與420mg藻酸丙二醇酯混合30min，使胰島素混合均勻。另將含有5%人血白蛋白溶液30ml置于50ml聚丙烯管內(nèi)，將超聲儀探頭插至液面下，通入全氟丙烷氣體飽和溶液，以輸出功率為150W.超聲處理60s，制得包裹全氟丙烷氣體的白蛋白空心囊泡液，轉(zhuǎn)入西林瓶中，裝量2ml，冷凍干燥得到凍干粉，加入上述的胰島素和藻酸丙二醇酯的干粉，混合均勻，灌入特制的干粉型黏膜給藥裝置中，充入全氟丙烷氣體飽和，即得到肺吸收的含空心囊泡的胰島素干粉型黏膜給藥制劑。噴少量的胰島素干粉型黏膜給藥制劑到用水濕潤(rùn)的載玻片上進(jìn)行顯微觀察，地胰島素干粉型黏膜給藥制劑遇水后迅速分散成粒徑范圍0.5-5μm的形態(tài)圓整的空心囊泡。實(shí)施例3本發(fā)明的第三個(gè)實(shí)施例以血糖為考察指標(biāo)，進(jìn)行第二個(gè)實(shí)施制備的胰島素干粉型黏膜給藥制劑經(jīng)大鼠肺部給藥后的降血糖作用實(shí)驗(yàn)。血糖值測(cè)定采用葡萄糖氧化酶法，酶試劑的配制及標(biāo)準(zhǔn)曲線的建立按文獻(xiàn)徐叔云，卞如濂，陳修，藥理實(shí)驗(yàn)方法學(xué).第2版.北京人民衛(wèi)生出版社，1991.1272-1274方法進(jìn)行。標(biāo)準(zhǔn)曲線方程為A=0.3X+0.0023(r=0.9999)，其中X為血糖水平(g/L)，A為505nm處吸收度測(cè)定值。測(cè)定時(shí)待血樣凝固后離心(3000r/min)lmin，精密吸取血清20μ1，加酶試劑2.Oml，按標(biāo)準(zhǔn)曲線制作方法操作，用上述標(biāo)準(zhǔn)曲線計(jì)算血糖值。胰島素干粉型黏膜給藥制劑肺部給藥降血糖實(shí)驗(yàn)雄性SD大鼠體重(250士50)g，隨機(jī)分4組，即空白組、實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組1和對(duì)照組2，每組6只，實(shí)驗(yàn)前禁食12h。實(shí)驗(yàn)組大鼠經(jīng)腹腔注射戊巴比妥鈉40mg/kg進(jìn)行麻醉，麻醉后將大鼠仰臥固定，手術(shù)暴露出氣管。噴胰島素干粉型黏膜給藥制劑到生理鹽水中，配成含IOU胰島素的空心囊泡溶液，往氣管內(nèi)每200g體重注入該溶液100μ1，給藥時(shí)使動(dòng)物與水平成90°并維持30s后，再與水平成30°放置，動(dòng)物能自主呼吸。另取IOU胰島素的生理鹽水溶液同法給藥作為對(duì)照組。而未經(jīng)給藥處理的大鼠作為空白組。在不同時(shí)間間隔于大鼠尾尖取血0.2ml，離心取血清20μ1，按前法測(cè)定血糖值。結(jié)果見表1，表明正常大鼠胰島素干粉型黏膜給藥制劑肺部給藥后，與空白組對(duì)比，表現(xiàn)出明顯的降血糖作用。和胰島素生理鹽水溶液(對(duì)照組)對(duì)比，胰島素干粉型黏膜給藥制劑起效快，并且維持時(shí)間較長(zhǎng)，降糖作用明顯，表明胰島素干粉型黏膜給藥制劑吸收快，生物利用度高。表1胰島素干粉型黏膜給藥制劑經(jīng)大鼠肺部給藥后血糖變化百分率(％，χ士S)實(shí)施例4一些需要起到局部治療作用的藥物刺激性或毒副作用較大，例如治療深部真菌感染的多烯類抗生素兩性霉素B，在治療劑量時(shí)產(chǎn)生比較強(qiáng)的毒性，會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的不良反應(yīng)，從而限制了它的應(yīng)用。本發(fā)明的第四個(gè)實(shí)施例以兩性霉素B為模型藥物，利用類脂材料膽固醇為囊泡材料，制備黏膜抗真菌用的含空心囊泡的兩性霉素B干粉型黏膜給藥制劑。25mg兩性霉素B溶解于1.Oml二甲基亞砜中配制成兩性霉素B溶液。稱取IOOmg膽固醇，溶解于5ml氯仿溶液中，轉(zhuǎn)入梨形瓶中，于30°C水浴中減壓旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去氯仿，使脂質(zhì)在瓶?jī)?nèi)壁均勻成膜，抽干。向其中加入IOml用氮?dú)怙柡偷淖⑸溆盟虸ml兩性霉素B溶液，充氮?dú)夂蠹尤?，旋渦混合5min，使脂質(zhì)膜全部從瓶壁上轉(zhuǎn)移入水相，將超聲儀探頭插至液面下，溶液底部通入全氟丙烷氣體，以輸出功率為100W超聲處理5min，制得包裹全氟丙烷氣體的兩性霉素B空心囊泡液，-35°C放置4h，冷凍干燥處理得到凍干粉，灌入特制的干粉型黏膜給藥裝置中，充入全氟丙烷氣體飽和，制得含空心囊泡的兩性霉素B干粉型黏膜給藥制劑。噴少量的兩性霉素B干粉型黏膜給藥制劑到用水濕潤(rùn)的載玻片上進(jìn)行顯微觀察，胰島素干粉型黏膜給藥制劑遇水后迅速分散成平均粒徑1μm的形態(tài)圓整的空心囊泡，庫(kù)爾特粒徑測(cè)定儀檢測(cè)，粒徑分布范圍600nm-2.5μm。實(shí)施例5本發(fā)明的第五個(gè)實(shí)施例進(jìn)行第四個(gè)實(shí)施制備的兩性霉素B干粉型黏膜給藥制劑體外毒性和抗菌活性實(shí)驗(yàn)。1.體外毒性實(shí)驗(yàn)由于游離兩性霉素B易與紅細(xì)胞膜上的膽固醇結(jié)合，使膜破裂、細(xì)胞溶解而產(chǎn)生較大的細(xì)胞毒性，所以本試驗(yàn)用兩性霉素B脂質(zhì)體在近似生理?xiàng)l件下使紅細(xì)胞的溶解程度來(lái)考察其毒性。(1)實(shí)驗(yàn)方法紅細(xì)胞懸液的配制取4°C冷藏的人體紅細(xì)胞10毫升置離心管中，加入生理鹽水?dāng)?shù)倍洗滌后，4000r/min離心lOmin，用吸管吸去上層液及紅細(xì)胞上的一層白膜，重復(fù)上述操作多次，至上層溶液無(wú)色即可。吸取2ml的紅細(xì)胞，用生理鹽水稀釋至100ml，得2%的紅細(xì)胞懸液，備用。兩性霉素B干粉型黏膜給藥制劑和市售注射劑對(duì)離體紅細(xì)胞的毒性作用取上述制備的紅細(xì)胞懸液2ml置離心管中，分別加入兩性霉素B干粉型黏膜給藥制劑和市售注射劑及生理鹽水，使體積達(dá)4ml，配制成不同濃度系列的兩性霉素B的兩性霉素B干粉型黏膜給藥制劑和市售注射劑溶液。將離心管置37°C水浴中孵育45min，取出放冷，離心。取上清液3ml置刻度管中，再加入3ml的生理鹽水稀釋后，測(cè)定波長(zhǎng)540nm處的吸收度，并計(jì)算兩性霉素B干粉型黏膜給藥制劑和市售注射劑使紅細(xì)胞溶解的百分率。空白對(duì)照取紅細(xì)胞懸液2ml，加入2ml生理鹽水，按上法操作處理，作為測(cè)定的空白對(duì)照；100%對(duì)照取紅細(xì)胞懸液2ml，加入2ml去離子水，按上法操作，以其使紅細(xì)胞產(chǎn)生溶血后的吸收度作為100%的對(duì)照。(2)實(shí)驗(yàn)結(jié)果不同濃度的兩性霉素B干粉型黏膜給藥制劑和市售注射劑對(duì)紅細(xì)胞的溶解作用如圖1和表2所示。結(jié)果可見，兩性霉素B干粉型黏膜給藥制劑對(duì)紅細(xì)胞的溶血作用比兩性霉素B市售注射劑明顯降低兩性霉素B市售注射劑在5mg/L即產(chǎn)生80.34%的溶血作用，15mg/L則使紅細(xì)胞全部溶血；而兩性霉素B干粉型黏膜給藥制劑在10mg/L時(shí)只引起2.2%的溶血，在200mg/時(shí)，溶血率也只有30.1%。實(shí)驗(yàn)結(jié)果說明，兩性霉素B干粉型黏膜給藥制劑的毒性明顯低于市售注射用兩性霉素B制劑。表2市售注射用兩性霉素B和兩性霉素B干粉型黏膜給藥制劑對(duì)紅細(xì)胞的溶解作用2.體外抗菌活性實(shí)驗(yàn)本實(shí)驗(yàn)以真菌中比較有代表性的白色念珠菌作為試驗(yàn)菌為指標(biāo)，考察兩性霉素B干粉型黏膜給藥制劑體外抗菌活性。(1)實(shí)驗(yàn)方法試驗(yàn)菌株白色念珠菌(ATCC10231，中國(guó)藥品生物制品檢定所)。對(duì)照組市售注射用兩性霉素B(25mg/瓶)。實(shí)驗(yàn)組兩性霉素B干粉型黏膜給藥制劑加入生理鹽水，配成16mg/L兩性霉素B黏膜干粉型黏膜給藥制劑的溶液。試驗(yàn)菌液的制備將白色念珠菌的菌種用瓊脂培養(yǎng)基混懸后置試管中于25°C培養(yǎng)24h，在平板培養(yǎng)基上劃線接種，然后置于25-28°C孵箱中培養(yǎng)3d。從平板培養(yǎng)基上挑取單個(gè)菌落接種至霉培養(yǎng)基中，使其混合于液體內(nèi)，再置于37°C孵箱中培養(yǎng)16-18h，取出作為菌原液。用霉培養(yǎng)基將菌原液作11000稀釋后備用，其中真菌的濃度約為106CFU/ml。最低抑菌濃度(MIC)的測(cè)定采用液體培養(yǎng)基二倍稀釋法測(cè)定制劑的MIC鄭鈞鏞.藥品微生物學(xué)及檢驗(yàn)技術(shù).北京人民衛(wèi)生出版社，1989:349。取滅菌試管若干支，各加入霉培養(yǎng)基4.5ml，紫外線滅菌后在凈化工作臺(tái)內(nèi)于第一號(hào)管中加入待測(cè)藥液(16mg/L的市售注射用兩性霉素B或兩性霉素B干粉型黏膜給藥制劑溶液)4.5ml，混勻后吸取4.5ml加至第二管中，同法依法稀釋至第9管，棄去4.5ml，使之成為遞減系列濃度8、4、2、1、0.5,0.25,0.125,0.0625,0.03125mg/L。再于各管中加入0.5ml的菌液，使真菌的終濃度為105CFU/ml，將各管搖勻，置37°C孵箱中培養(yǎng)24_48h，觀察真菌生長(zhǎng)情況。最低殺菌濃度(MFC)的測(cè)定將上述菌液繼續(xù)培養(yǎng)至48h，觀察真菌的生長(zhǎng)情況。(2)實(shí)驗(yàn)結(jié)果最低抑菌濃度(MIC)的確定培養(yǎng)24h后取出試管觀察結(jié)果，培養(yǎng)管呈現(xiàn)澄明、振搖后仍澄明者，認(rèn)為該管無(wú)菌生長(zhǎng)；培養(yǎng)管呈現(xiàn)渾濁狀態(tài)或振搖后渾濁的，則表明有菌生長(zhǎng)，經(jīng)檢查，實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表3。由結(jié)果可見，市售注射用兩性霉素B和兩性霉素B干粉型黏膜給藥制劑溶液濃度為8.0-0.25mg/L的各管均呈現(xiàn)澄明，即無(wú)菌生長(zhǎng)，而0.125-0.03125mg/L的各管均呈現(xiàn)渾濁狀態(tài)，且渾濁程度依次增加，所以市售注射用兩性霉素B和兩性霉素B干粉型黏膜給藥制劑的MIC均為0.25mg/L。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，本實(shí)驗(yàn)制備的兩性霉素B干粉型黏膜給藥制劑仍然保持了原有的抗菌活性，其體外抑菌作用并未因空心囊泡的加入而降低。MIC的確定以上各管繼續(xù)培養(yǎng)至48h后，原澄明的試管均未出現(xiàn)渾濁，即仍無(wú)菌生長(zhǎng)，故兩制劑的MIC均為0.25mg/L。試驗(yàn)結(jié)果表明，兩性霉素B干粉型黏膜給藥制劑能保持與市售制劑相同的抗菌活性。表3市售注射用兩性霉素B和兩性霉素B干粉型黏膜給藥制劑的MIC實(shí)驗(yàn)結(jié)果在上述實(shí)施例中，僅對(duì)本發(fā)明進(jìn)行了示范性描述，但是本領(lǐng)域技術(shù)人員在閱讀本專利申請(qǐng)后可以在不脫離本發(fā)明的精神和范圍的情況下對(duì)本發(fā)明進(jìn)行各種修改。權(quán)利要求一種干粉型黏膜給藥制劑，其特征在于該干粉型黏膜給藥制劑中分散有大量遇水立即形成空心囊泡含有藥物固體粉末，接觸黏膜表面黏液時(shí)自動(dòng)形成微小的空心囊泡，增加藥物與黏膜表面的接觸面積，促進(jìn)藥物透過黏膜表面進(jìn)入深層組織或血液循環(huán)中，發(fā)揮局部和全身治療作用。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的干粉型黏膜給藥制劑，其特征在于所述的干粉型黏膜給藥制劑是指藥學(xué)上認(rèn)可的用于黏膜的吸入或噴入的干粉型制劑，包括口腔、鼻、肺、陰道黏膜的粉霧劑或粉末制劑。3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的干粉型黏膜給藥制劑，其特征在于所述的空心囊泡是由具有生物相容性的天然動(dòng)植物膠、表面活性劑、半合成纖維素、合成聚合物、蛋白、磷脂或類脂材料組成的氣體核心結(jié)構(gòu)的微納米粒，包括空心脂質(zhì)體、空心泡囊、空心微球、空心微囊和空心納米粒。4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的干粉型黏膜給藥制劑，其特征在于所述的氣體核心結(jié)構(gòu)中的氣體選自醫(yī)學(xué)常用氣體，包括空氣、氮?dú)?、氧氣、二氧化碳、氟烷烴類氣體。5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的干粉型黏膜給藥制劑，其特征在于所述的空心囊泡是通過物理分散或組合表面活性劑、穩(wěn)定劑、鹽、緩沖液、助懸劑，使空心囊泡均勻分散于干粉型制劑中。6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的干粉型黏膜給藥制劑，其特征在于所述的藥物是指一切具有藥理活性或機(jī)體治療作用的物質(zhì)，包括中藥提取物或有效部位、化學(xué)類藥物、生物技術(shù)藥物、生物制品。7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的干粉型黏膜給藥制劑，其特征在于所述的生物技術(shù)藥物是指利用基因工程、細(xì)胞工程、酶工程、發(fā)酵工程制備的藥物，包括蛋白質(zhì)和多肽藥物、核酸藥物、多糖藥物。8.根據(jù)權(quán)利要求6所述的干粉型黏膜給藥制劑，其特征在于所述的生物制品包括疫苗、菌苗、類毒素和抗毒素。9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的干粉型黏膜給藥制劑，其特征在于所述的空心囊泡的粒徑包括微米級(jí)和納米級(jí)，優(yōu)選粒徑范圍為lOOnm-lOum。全文摘要本發(fā)明涉及一種含空心囊泡的干粉型黏膜給藥制劑，該制劑中分散有大量遇水立即形成空心囊泡含藥固體粉末，吸入或噴入給藥后，固體粉末接觸黏膜表面黏液時(shí)自動(dòng)形成微小的空心囊泡，增加藥物與黏膜表面的接觸面積，促進(jìn)藥物透過黏膜表面進(jìn)入深層組織或血液循環(huán)中，發(fā)揮治療作用。該制劑適用藥物范圍廣，尤其適合兩親性差或生物大分子藥物。文檔編號(hào)A61K9/12GK101856330SQ20091010653公開日2010年10月13日申請(qǐng)日期2009年4月7日優(yōu)先權(quán)日2009年4月7日發(fā)明者趙應(yīng)征,趙愛國(guó),魯翠濤申請(qǐng)人:魯翠濤;趙應(yīng)征;趙愛國(guó)