專利名稱：：一種格列吡嗪緩釋膠囊制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種口服的化學(xué)藥物緩釋制劑，具體涉及一種格列吡嗪緩釋膠囊及其制備方法。(二)
背景技術(shù)：
：格列吡嗪(glipizide)是磺酰脲類口服降糖藥，分子式為C21H27N504S，分子量445.55。化學(xué)名為5-甲基-N-[2-[4-[[[(環(huán)己氨基)羰基]氨基]磺?；鵠苯基]乙基]-吡嗪甲酰胺。本品為白色或類白色的結(jié)晶性粉末，在丙酮、氯仿或二氧六環(huán)中微溶，在乙醇中極微溶解，在水中幾乎不溶。格列吡嗪為第二代磺脲類口服降血糖藥。主要是促進(jìn)胰島P細(xì)胞分泌胰島素，尤其是促進(jìn)葡萄糖剌激的胰島素分泌；還有增強胰島素作用，從而有效地降低血糖濃度和糖基化血紅蛋白；并可改善高脂血癥，降低甘油三酯和膽固醇水平，提高高密度脂蛋白膽固醇在總膽固醇中比率；還可抑制血小板聚集和促進(jìn)纖維蛋白溶解，因而對血管病變可能有一定的防治作用。格列吡嗪口服后可完全、迅速地在腸道內(nèi)吸收，13h達(dá)血藥濃度高峰，半衰期為24h。本品主要經(jīng)肝臟代謝，代謝物無降糖活性，在24h內(nèi)經(jīng)尿中排泄約97%。格列吡嗪口服吸收迅速，降血糖作用強大，因而會引起低血糖等不良反應(yīng)。同時，本品半衰期較短，常規(guī)制劑需每日口服3次，使用不太方便，因而目前國內(nèi)除常規(guī)口服制劑外，還有緩釋劑與控釋劑。隨著對糖尿病認(rèn)識的加大，糖尿病患者血糖波動逐漸為人們所重視，單純血糖點的達(dá)標(biāo)已遠(yuǎn)遠(yuǎn)不能達(dá)到人們的要求，在空腹血糖及餐后血糖達(dá)標(biāo)的同時還要求血糖曲線更符合生理要求，更加平穩(wěn)。血糖波動越大，糖尿病慢性并發(fā)癥發(fā)生機率越高，臨床和基礎(chǔ)的相關(guān)研究均證實了這點。因此，目前對糖尿病用藥要求更高，以有效減輕糖尿病患者的血糖波動，達(dá)到進(jìn)一步控制和減少糖尿病慢性并發(fā)癥的發(fā)生。人體內(nèi)血糖濃度在餐后會發(fā)生明顯變化，根據(jù)對II型糖尿病人的統(tǒng)計，其餐后1個半小時血糖濃度達(dá)到峰值，其血糖濃度波動幅度(10mmol/L)是正常人血糖濃度波動(5mmol/L)的一倍左右。格列吡嗪緩釋劑與控釋劑的藥物均緩慢釋放，其在長時間內(nèi)藥物釋放速率保持恒定。但由于人血糖濃度在不斷發(fā)生變化，格列吡嗪緩釋劑與控釋劑并不能很好的解決血糖波動問題，其藥物恒定釋放及有可能造成患都就餐后血糖控制不足，而在原血糖濃度低時弓I發(fā)低血糖現(xiàn)象。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的任務(wù)是克服現(xiàn)有格列吡嗪緩釋劑與控釋劑存在的缺陷，提供了一種新的格列吡嗪緩釋膠囊制劑，使其在人體內(nèi)藥物的釋放符合人體血糖濃度生理曲線的變化，達(dá)到更好的血糖控制水平，有效減輕糖尿病患者的血糖波動，同時可進(jìn)一步控制和減少糖尿病慢性并發(fā)癥的發(fā)生。本發(fā)明的格列吡嗪緩釋膠囊內(nèi)容物中含有三種不同釋放期的格列吡嗪緩釋小丸，分別是格列吡嗪緩釋小丸、格列吡嗪4小時延時釋放緩釋小丸、格列吡嗪8小時延時釋放小丸，格列吡嗪緩釋小丸為常規(guī)的緩釋小丸，格列吡嗪4小時延時釋放緩釋小丸為延時釋放的緩釋小丸，于服用后4小時左右開始釋放藥物，格列吡嗪8小時延時釋放小丸為延時釋放的小丸，于服用后8小時左右開始釋放藥物；其重量百分比為，格列吡嗪緩釋小丸20%~80%、格列吡嗪4小時延時釋放緩釋小丸10%~50%、格列吡嗪8小時延時釋放緩釋小丸5%~30%。本發(fā)明格列吡嗪緩釋膠囊內(nèi)容物中格列吡嗪緩釋小丸的組分和重量百分比組成是格列吡嗪36%倍它環(huán)糊精1~4%淀粉5080%NaCl細(xì)粉10~30%糊精5~15%乙基纖維素0.4~3%聚乙二醇60000.1~2%7.3%PVPK30乙醇液(50%)適量格列吡嗪緩釋小丸的制備方法(1)將處方量淀粉、糊精和氯化鈉細(xì)粉充分混勻，過80目篩，置包衣制粒機中，以7.3%PVPK30乙醇液(50%)為粘合劑制小丸，當(dāng)小丸滾圓到28-20目時，取出于6(TC干燥，選取28-20目的空白小丸，備用；(2)將處方量格列吡嗪與倍它環(huán)糊精充分混合，過60目篩；將空白小丸置包衣鍋中，啟動包衣鍋，調(diào)整轉(zhuǎn)速4(K45轉(zhuǎn)/分，噴入7.3MPVPK30乙醇液，使步驟(1)制備的小丸表面潤濕，分次加入格列吡嗪與倍它環(huán)糊精的混合物細(xì)粉，當(dāng)細(xì)粉全部粘在空白小丸上后，取出于60。C干燥，選取30-20目的格列吡嗪小丸，備用；(3)取處方量乙基纖維素，用乙醇浸泡24小時以上使溶解，加入處方量聚乙二醇(6000)，混勻，配制成以乙基纖維素重量計濃度3.5%的溶液，備用；(4)使用霧化噴槍將步驟(3)制得的溶液噴射到步驟(2)制得的格列吡嗪小丸上，干燥，選取30-20目的小丸混勻，得格列吡嗪緩釋小丸，包衣厚度在2-4nm。本發(fā)明格列吡嗪緩釋膠囊內(nèi)容物中格列吡嗪4小時延時釋放緩釋小丸的組分和重量百分比組成是格列吡嗪緩釋小丸95~99.99%，乙基纖維素0.01~5%;格列吡嗪4小時延時釋放緩釋小丸的制備方法(1)取水不溶性材料乙基纖維素，用乙醇溶解制成以乙基纖維素重量計為2%的溶液；(2)使用霧化噴槍將步驟(1)制得的溶液噴射到格列吡嗪緩釋小丸上，干燥，選取30-20目的小丸混勻，得格列吡嗪4小時延時釋放緩釋小丸，其中包衣厚度在2-4pm。本發(fā)明格列吡嗪緩釋膠囊內(nèi)容物中格列吡嗪8小時延時釋放小丸的組分和重量百分比組成是格列吡嗪3~6%淀粉50~80%NaCl細(xì)粉10~30%糊精5~15%7.3%PVPK30乙醇液(50%)適量；格列吡嗪8小時延時釋放緩釋小丸的制備方法按常規(guī)方法制備格列吡嗪小丸，直徑控制在20-30目，然后用水不溶性材料乙基纖維素(EC)進(jìn)行小丸包衣；取水不溶性材料乙基纖維素，用乙醇溶解制成溶液；使用霧化噴槍將乙基纖維素溶液噴射到格列吡嗪小丸上，干燥，選取30-20目的小丸混勻，得格列吡嗪8小時延時釋放緩釋小丸，其中包衣厚度在6-8pm。本發(fā)明涉及的7.3%PVPK30乙醇液(50%),用50%的乙醇溶液溶解聚乙烯吡咯烷酮(PVPK30)，以PVPK30計濃度為7.3%。本發(fā)明制備的格列吡嗪緩釋膠囊，其藥物釋放不同于常規(guī)的格列吡嗪緩釋膠囊，其釋放曲線更接近于人體血糖濃度生理變化曲線，在口服后、服后4小時與8小時后各有一次格列吡嗪的釋放小峰，與普通人一日口服三餐相對應(yīng)，因而可更好的控制血糖水平，減輕糖尿病患者的血糖波動，給患者帶來了更好的治療效果。每粒膠囊含主藥格列吡嗪5mg,通常每日治療劑量為一粒，日服一次。圖1為本發(fā)明的格列吡嗪緩釋小丸釋放度曲線圖。圖2為本發(fā)明的格列吡嗪4小時延時釋放緩釋小丸釋放度曲線圖。圖3為本發(fā)明的格列吡嗪8小時延時釋放緩釋小丸釋放度曲線圖。圖4為本發(fā)明的格列吡嗪緩釋膠囊制劑的釋放度曲線圖。具體實施例方式下面的實施例，用于進(jìn)一步說明和描述本發(fā)明，但并不意味著本發(fā)明僅限于此。實施例l:格列吡嗪緩釋小丸(格列吡嗪l號小丸)的制備配方格列吡嗪10g倍它環(huán)糊精3-6g淀粉WOgNaCL細(xì)粉40g糊精20g乙基纖維素聚乙二醇60000.55~2.2g7.3%PVPK30乙醇液(50%)適量制備工藝制備空白小丸—制備含藥小丸~>制備緩釋小丸制備方法I、空白小丸的制備將淀粉140g、糊精20g和氯化鈉細(xì)粉40g充分混勻，過80目篩，置包衣制粒機中，以7.3%PVPK30乙醇液(50%)為粘合劑制小丸，當(dāng)小丸滾圓到28-20目時，取出于60。C干燥，選取28-20目的空白小丸，備用；II、含藥小丸的制備取格列吡嗪10g與倍它環(huán)糊精5g充分混合，過60目篩，備用；將步驟l制備的空白小丸200g置包衣鍋中，啟動包衣鍋，調(diào)整轉(zhuǎn)速40-45轉(zhuǎn)/分，噴入7.3%PVPK30乙醇液，使小丸表面潤濕，分次加入格列吡嗪與倍它環(huán)糊精的混合物細(xì)粉，當(dāng)細(xì)粉全部粘在空白小丸上后，取出于60°C干燥，選取30-20目的格列吡嗪小丸，備用；III、包衣液的制備取乙基纖維素0.8g，用乙醇浸泡24小時以上使溶解，加入聚乙二醇(1500)0.2g，混勻，配制成以乙基纖維素重量計濃度3.5%的溶液，備用；IV、緩釋小丸的制備將步驟II制得的格列吡嗪小丸，置包衣機中，使用霧化噴槍將步驟III制得的包衣溶液噴射到格列吡嗪小丸上調(diào)整噴嘴壓力，使包衣液打到最佳霧化效果，吹入熱風(fēng)，調(diào)整轉(zhuǎn)速，使達(dá)到最佳的翻轉(zhuǎn)效果，噴入包衣液，取出于6(TC通風(fēng)干燥，選取30-20目的小丸混勻，得格列吡嗪緩釋小丸，包衣厚度為2^Him。實施例2格列吡嗪緩釋小丸釋放度測定取本發(fā)明實施例1產(chǎn)品，照釋放度測定法(中國藥典1995年版二部附錄XD第一法)，采用溶出度測定第二法裝置，以不含胰酶的人工腸液900ml為溶劑，轉(zhuǎn)速為50轉(zhuǎn)，依法操作，每過1小時，分別取溶液8ml，濾過，取濾液作為供試品溶液，并即時向溶出杯中補充同溫伺量的上述溶劑。用高效液相色譜儀(型號LC-10A,日本島津公司生產(chǎn))測定釋放度見表l:表1本發(fā)明實施例1格列吡嗪緩釋小丸釋放度-時間數(shù)據(jù)表<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>其釋放曲線見圖1。實施例3格列吡嗪4小時延時釋放緩釋小丸(格列吡嗪2號小丸)的制備配方格列吡嗪緩釋小丸200g乙基纖維素l-3g制備方法-I、取水不溶性材料乙基纖維素(EC)lg，用10ml乙醇溶解制成包衣溶II、將根據(jù)實施例l制備的格列吡嗪緩釋小丸80g置包衣機中，使用霧化噴槍將上述包衣溶液噴射到格列吡嗪小丸上調(diào)整噴嘴壓力，使包衣液打到最佳霧化效果，吹入熱風(fēng)，調(diào)整轉(zhuǎn)速，使達(dá)到最佳的翻轉(zhuǎn)效果，噴入包衣液，取出于6(TC通風(fēng)干燥，選取30-20目的小丸混勻，得格列吡嗪4小時延時釋放緩釋小丸，其中包衣厚度控制在2-4^n。實施例4格列吡嗪4小時延時釋放緩釋小丸釋放度測定取本發(fā)明實施例3產(chǎn)品，照釋放度測定法(中國藥典1995年版二部附錄XD第一法)，采用溶出度測定第二法裝置，以不含胰酶的人工腸液900ml為溶劑，轉(zhuǎn)速為50轉(zhuǎn)，依法操作，每過1小時，分別取溶液8ml，濾過，取濾液作為供試品溶液，并即時向溶出杯中補充同溫同量的上述溶劑。用高效液相色譜儀(型號LC-10A，日本島津公司生產(chǎn))測定釋放度見表2。表2本發(fā)明實施例3制備的格列吡嗪4小時延時釋放緩釋小丸釋放度-時間數(shù)據(jù)表<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>其釋放曲線見圖2，可見本發(fā)明制備的格列吡嗪4小時延時釋放緩釋小丸從4小時左右開始釋放格列吡嗪。實施例5格列吡嗪8小時延時釋放緩釋小丸(格列吡嗪3號小丸)的制備及釋放度測定配方格列吡嗪淀粉NaCl細(xì)粉糊精10g140g40g20g7.3%PVPK30乙醇液(50%)適量；制備工藝制備空白小丸—制備含藥小丸—制備包衣小丸；制備方法I、空白小丸的制備將淀粉14g、糊精20g和氯化鈉細(xì)粉40g充分混勻，過80目篩，置包衣制粒機中，以7.3%PVPK30乙醇液(30%)為粘合劑制小丸，當(dāng)小丸滾圓到28-20目時，取出于60'C干燥，選取28-20目的空白小丸，備用。II、含藥小丸的制備取格列吡嗪10g過60目篩，備用；將上述制備的空白小丸200g置包衣鍋中，啟動包衣鍋，調(diào)整轉(zhuǎn)速4045轉(zhuǎn)/分，噴入7.3%PVPK30乙醇液，使小丸表面潤濕，加入格列吡嗪，當(dāng)細(xì)粉全部粘在空白小丸上后，取出于6(TC干燥，選取30-20目的格列吡嗪小丸，備用；III、包衣液的制備取水不溶性材料乙基纖維素(EC)2g，用乙醇溶解后制成包衣溶液，備用；IV、包衣小丸的制備將步驟II制得的格列吡嗪小丸置包衣機中，使用霧化噴槍將上述包衣溶液噴射到格列吡嗪小丸上調(diào)整噴嘴壓力，使包衣液打到最佳霧化效果，吹入熱風(fēng)，調(diào)整轉(zhuǎn)速，使達(dá)到最佳的翻轉(zhuǎn)效果，噴入包衣液，取出于60'C通風(fēng)干燥，選取30-20目的小丸混勻，得格列吡嗪8小時延時釋放緩釋小丸，其中包衣厚度控制在6-8pm。釋放度測定取上述制備的格列吡嗪8小時延時釋放緩釋小丸產(chǎn)品，照釋放度測定法(中國藥典1995年版二部附錄XD第一法)，采用溶出度測定第二法裝置，以不含胰酶的人工腸液900ml為溶劑，轉(zhuǎn)速為50轉(zhuǎn)，依法操作，每過1小時，分別取溶液8ml，濾過，取濾液作為供試品溶液，并即時向溶出杯中補充同溫同量的上述溶劑。用高效液相色譜儀(型號LC-10A，日本島津公司生產(chǎn))測定釋放度見表3:表3本發(fā)明實施例5制備的格列吡嗪8小時延時釋放緩釋小丸釋放度-時間數(shù)據(jù)表<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>其釋放曲線見圖3，可見本發(fā)明制備的格列吡嗪8小時延時釋放緩釋小丸從8小時左右開始釋放格列吡嗪。實施例6格列吡嗪緩釋膠囊制劑的制備取實施例1、實施例3和實施例5制備的三種小丸，按格列吡嗪1號小丸格列吡嗪2號小丸格列吡嗪3號小丸=60:30:10混合均勻后，裝入硬膠囊，制得本發(fā)明格列吡嗪緩釋膠囊制劑。按實施例2法測定本發(fā)明格列吡嗪緩釋膠囊制劑的釋放度見表4:表4本發(fā)明實施例6制備的格列吡嗪緩釋膠囊制劑釋放度-時間數(shù)據(jù)表:<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>其釋放曲線見圖4，從釋放曲線圖可看出，本發(fā)明的格列吡嗪緩釋膠囊制劑有3個快速釋放期，分別為服后1小時內(nèi)，服后4-6小時及服后9小時左右，而其它時間內(nèi)都在平緩釋放，而此快速釋放期基本上與普通人一曰口服三餐相對應(yīng)，在人血糖濃度較高時格列吡嗪釋放較快，從而可更好的控制血糖水平，減輕血糖波動。實施例7格列吡嗪緩釋膠囊制劑的制備取實施例1、實施例3和實施例5制備的三種小丸小丸格列吡嗪2號小丸格列吡嗪3號小丸=50:35裝入硬膠囊，制得格列吡嗪緩釋膠囊制劑。實施例8格列吡嗪緩釋膠囊制劑的制備取實施例1、實施例3和實施例5制備的三種小丸小丸格列吡嗪2號小丸格列吡嗪3號小丸=70:25裝入硬膠囊，制得格列吡嗪緩釋膠囊制劑。實施例9格列吡嗪緩釋膠囊制劑的制備取實施例1、實施例3和實施例5制備的三種小丸，按格列吡嗪1號小丸格列吡嗪2號小丸格列吡嗪3號小丸=30:50:20混合均勻后，裝入硬膠囊，制得格列吡嗪緩釋膠囊制劑。，按格列吡嗪1號:15混合均勻后，，按格列吡嗪1號:5混合均勻后，權(quán)利要求1.一種格列吡嗪緩釋膠囊制劑，其特征是該緩釋膠囊制劑的內(nèi)容物由格列吡嗪緩釋小丸、格列吡嗪延時釋放緩釋小丸組成，其組分和重量百分比組成為格列吡嗪緩釋小丸20％～80％、格列吡嗪4小時延時釋放緩釋小丸10％～50％、格列吡嗪8小時延時釋放緩釋小丸5％～30％；所說的格列吡嗪緩釋小丸，其組分和重量百分比組成是格列吡嗪3～6％倍它環(huán)糊精1～4％淀粉50～80％NaCl細(xì)粉10～30％糊精5～15％乙基纖維素0.4～3％聚乙二醇60000.1～2％7.3％PVPK30乙醇液適量；所說的格列吡嗪4小時延時釋放緩釋小丸，其組分和重量百分比組成是格列吡嗪緩釋小丸95～99.99％，乙基纖維素0.01～5％；所說的格列吡嗪8小時延時釋放緩釋小丸，其組分和重量百分比組成是格列吡嗪3～6％淀粉50～80％NaCl細(xì)粉10～30％糊精5～15％7.3％PVPK30乙醇液適量。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的格列吡嗪緩釋膠囊制劑的制備方法，其特征是，制備格列吡嗪緩釋小丸經(jīng)過下述步驟(1)將淀粉、糊精和氯化鈉細(xì)粉混勻，過80目篩，以7.3。/。PVPK30乙醇液為粘合劑制成小丸，滾圓到28-20目，干燥，得到空白小丸；(2)將格列吡嗪與倍它環(huán)糊精混合，過60目篩，步驟(1)制得的空白小丸表面用7.3%PVPK30乙醇液潤濕，然后將格列吡嗪與倍它環(huán)糊精的混合物細(xì)粉均勻粘在空白小丸上，干燥，選取30-20目的格列吡嗪小丸；(3)取乙基纖維素，用乙醇浸泡24小時以上使溶解，加入聚乙二醇，混勻，配制成濃度以乙基纖維素重量計為3.5%的溶液；(4)使用霧化噴槍將步驟(3)制得的溶液噴射到步驟(2)制得的格列吡嗪小丸上，干燥，選取30-20目的小丸混勻，得格列吡嗪緩釋小丸，包衣厚度為2-4pm。3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的格列吡嗪緩釋膠囊制劑的制備方法，其特征是，制備格列吡嗪4小時延時釋放緩釋小丸經(jīng)過下述步驟(1)取水不溶性材料乙基纖維素，用乙醇溶解制成以乙基纖維素重量計為2%的溶液；(2)使用霧化噴槍將步驟(1)制得的溶液噴射到權(quán)利要求2制得的格列吡嗪緩釋小丸上，干燥，選取30-20目的小丸混勻，得格列吡嗪4小時延時釋放緩釋小丸，包衣厚度為2-4nm。4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的格列吡嗪緩釋膠囊制劑的制備方法，其特征是，制備格列吡嗪8小時延時釋放緩釋小丸經(jīng)過下述步驟(1)將淀粉、糊精和氯化鈉細(xì)粉混勻，過80目篩，以7.3。/。PVPK30乙醇液為粘合劑制成小丸，滾圓到28-20目，干燥，得到空白小丸；(2)將格列吡嗪過60目篩，步驟(1)制得的空白小丸表面用7.3%PVPK30乙醇液潤濕，然后將格列吡嗪細(xì)粉均勻粘在空白小丸上，干燥，選取30-20目的格列吡嗪小丸；(3)取水不溶性材料乙基纖維素，用乙醇溶解制成溶液；(4)使用霧化噴槍將步驟(3)的乙基纖維素溶液噴射到步驟(2)制得的格列吡嗪小丸上，干燥，選取30-20目的小丸混勻，得格列吡嗪8小時延時釋放緩釋小丸，包衣厚度在6-8pm。全文摘要本發(fā)明涉及一種格列吡嗪緩釋膠囊制劑其及制備方法，所述制劑內(nèi)容物中含有三種不同釋放期的格列吡嗪緩釋小丸，分別為常規(guī)格列吡嗪緩釋小丸、格列吡嗪延時釋放緩釋小丸組成，其組分和重量百分比組成為格列吡嗪緩釋小丸20％～80％、格列吡嗪4小時延時釋放緩釋小丸10％～50％、格列吡嗪8小時延時釋放緩釋小丸5％～30％。本發(fā)明產(chǎn)品其釋放曲線更接近于人體血糖濃度生理變化曲線，在口服后、服后4小時與8小時后各有一次格列吡嗪的釋放小峰，與普通人一日口服三餐相對應(yīng)，因而可更好的控制血糖水平，減輕糖尿病患者的血糖波動，給患者帶來了更好的治療效果。文檔編號A61K9/52GK101627978SQ20091010105公開日2010年1月20日申請日期2009年7月30日優(yōu)先權(quán)日2009年7月30日發(fā)明者葉劍鋒,徐春玲,徐秀卉,胡江寧,陸振宇申請人:杭州康恩貝制藥有限公司;浙江現(xiàn)代中藥與天然藥物研究院有限公司