專利名稱：一種復(fù)方二甲雙胍/格列吡嗪控釋片及制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及含有二甲雙胍和格列吡嗪兩種活性組分的制劑，確切地說它是一種復(fù)方二甲雙胍/格列吡嗪控釋片及制備方法。
背景技術(shù)：
復(fù)方制劑有許多優(yōu)點可通過藥物作用機制之間的互補作用來提高療效；因各單一組分用量減少而使藥物的毒副作用減少；固定配比的復(fù)方制劑，有利于提高患者的依從性，這一點對長期慢性疾病尤為重要。而口服控釋劑型是當(dāng)今藥劑學(xué)領(lǐng)域研究的熱門課題之一，控釋劑型的優(yōu)點很多，其中最重要的是減少毒副作用、改善病人的耐受性和提供持久穩(wěn)定的血藥濃度，從而達(dá)到較好的治療效果。
糖尿病是一種以高血糖為特征的內(nèi)分泌代謝性疾病。長期持久的高血糖，將導(dǎo)致人體各種組織，特別是眼睛、腎臟、神經(jīng)、心臟及血管的損傷、功能缺陷和衰竭。這種慢性進(jìn)行性的全身性疾病及其并發(fā)癥已成為腫瘤和心腦血管疾病之外，嚴(yán)重威脅人民健康和生命安全的常見疾病。
二甲雙胍和格列吡嗪是目前治療II型糖尿病最常用的藥物之一。國外Bristol-Myers Squibb(BMS，布邁施貴寶)公司的復(fù)方降血糖藥-復(fù)方鹽酸二甲雙胍格列本脲普通片劑于2000年獲FDA批準(zhǔn)(商品名為Glucovance)。美國FDA于2000年通過了Bristol-Myers Squibb(BMS，布邁施貴寶)公司鹽酸二甲雙胍緩釋片的申請。FDA于2002年批準(zhǔn)了Bristol-Myers Squibb(BMS，布邁施貴寶)公司關(guān)于復(fù)方鹽酸二甲雙胍/格列吡嗪普通片劑(商品名為Metaglip)。FDA還通過了輝瑞公司格列吡嗪控釋片的申請。國內(nèi)已有多家藥廠生產(chǎn)鹽酸二甲雙胍和格列吡嗪原料藥及各自單方普通片劑和膠囊劑。

發(fā)明內(nèi)容
我們在實驗中發(fā)現(xiàn)，格列吡嗪的溶解度隨著PH值的升高而增加，所以本發(fā)明采用堿性物質(zhì)來增大格列吡嗪在殼內(nèi)的溶解度，而且通過藥理實驗發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍僅在小腸上端有較好的吸收，而在小腸中下端吸收很差，因此對于二甲雙胍來說，釋放時間過長將會減少其生物利用度，我們在實驗中發(fā)現(xiàn)本發(fā)明將二甲雙胍和格列吡嗪同步釋放八至十個小時，這樣不會降低二甲雙胍的生物利用度。本發(fā)明的目的是提供一種復(fù)方二甲雙胍/格列吡嗪控釋片及制備方法。本發(fā)明片心中含有a)二甲雙胍或其藥學(xué)上可接受的鹽；b)格列吡嗪；c)粘合劑；d)堿性物質(zhì)；片心外包有一層半透膜，由下列物質(zhì)組成a)醋酸纖維素；b)致孔劑。
片心中的粘合劑選自聚乙烯吡咯烷酮、羥丙甲纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素、聚氧乙烯、羧甲基纖維素鈉、海藻酸鈉、淀粉漿、糊精、糖粉、糖漿、膠漿、乙醇和這些物質(zhì)的混合物。片心中的粘合劑為聚乙烯吡咯烷酮。片心中的堿性物質(zhì)選自碳酸鹽、碳酸氫鹽、堿式碳酸鹽、醋酸鹽和這些物質(zhì)的混合物。片心中的堿性物質(zhì)為碳酸氫鈉。半透膜含有的致孔劑選自聚乙二醇、甘油、丙二醇、鄰苯二甲酸二甲酯、甘油三醋酸酯和這些物質(zhì)的混合物。半透膜上可打至少一個小孔。半透膜上的小孔孔徑為0.2～2.0毫米。半透膜上的小孔孔徑為0.7毫米。
本發(fā)明的優(yōu)點在于血藥濃度波動小、降低了副作用、提高療效、一天僅服一次、服用、攜帶方便，提高了患者的順應(yīng)性，具有顯著的優(yōu)點。因此本發(fā)明將對糖尿病患者更安全有效。


附圖1根據(jù)實施例1制備的復(fù)方二甲雙胍格列吡嗪控釋片的體外釋放曲線附圖2實施例3中二甲雙胍體內(nèi)血藥濃度曲線附圖3實施例3中格列吡嗪體內(nèi)血藥濃度曲線
具體實施例方式根據(jù)本發(fā)明，二甲雙胍可以其一種可藥用鹽形式給藥，如鹽酸鹽、乙酸鹽、苯甲酸鹽、檸檬酸鹽、延胡索酸鹽、雙羥萘酸鹽、氯苯氧基乙酸鹽、羥乙酸鹽、門冬氨酸鹽、甲磺酸鹽、馬來酸鹽、甲酸鹽、對氯苯氧基異丁酸鹽、乳酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、環(huán)乙烷羧酸鹽、己酸鹽、辛酸鹽、癸酸鹽、十六酸鹽、十八烷酸鹽、苯磺酸鹽、三甲氧基苯甲酸鹽、對甲苯磺酸鹽、金剛烷羧酸鹽、palmoate、glycoxylate、谷氨酸鹽、吡咯烷酮羧酸鹽、萘磺酸鹽、1-葡糖磷酸、硝酸鹽、亞硫酸鹽、連二硫酸鹽或磷酸鹽。
在這些鹽中，特別優(yōu)選鹽酸鹽、延胡索酸鹽和雙羥萘酸鹽。
二甲雙胍和格列吡嗪的重量比例應(yīng)控制在二甲雙胍/格列吡嗪＝50∶1～250∶1，優(yōu)選100∶1。
實施例1(體外釋放曲線見附圖1)片心處方鹽酸二甲雙胍 90.0％格列吡嗪 0.9％PVP K305.4％碳酸氫鈉 3.6％硬脂酸鎂 0.1％95％乙醇 適量半透膜處方醋酸纖維素 80％PEG-4000 20％實施例2片心處方
鹽酸二甲雙胍90.0％格列吡嗪0.9％羧甲基纖維素鈉 5.0％碳酸鉀 4.0％硬脂酸鎂0.1％95％乙醇適量半透膜處方醋酸纖維素 75％PEG-150025％實施例3將實施例1制得的復(fù)方二甲雙胍/格列吡嗪控釋片同相同劑量的二甲雙胍和格列吡嗪普通片用Beegle犬進(jìn)行體內(nèi)藥動學(xué)研究，所得相對生物利用度分別為89.9％和101.1％，體內(nèi)血藥濃度曲線如附圖2和附圖3。
復(fù)方控釋片的制備方法如下首先將二甲雙胍、格列吡嗪、粘合劑、堿性物質(zhì)混合均勻，制軟材，過篩制粒，干燥后整粒，最后壓制單層片；也可以不制粒，用粉末直接壓片；然后在片心上包上一層半透膜；最后在半透膜上打至少一個小孔。
片心中的粘合劑選自聚乙烯吡咯烷酮、羥丙甲纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素、聚氧乙烯、羧甲基纖維素鈉、海藻酸鈉、淀粉漿、糊精、糖粉、糖漿、膠漿、乙醇和這些物質(zhì)的混合物，優(yōu)選聚乙烯吡咯烷酮。
片心中的堿性物質(zhì)選自碳酸鹽、碳酸氫鹽、堿式碳酸鹽、醋酸鹽和這些物質(zhì)的混合物，優(yōu)選碳酸氫鈉。
半透膜含有的致孔劑選自聚乙二醇、、甘油、丙二醇、鄰苯二甲酸二甲酯、甘油三醋酸酯和這些物質(zhì)的混合物，優(yōu)選聚乙二醇。
半透膜上可打至少一個小孔，孔徑為0.2～2.0毫米，優(yōu)選0.7毫米。
體外溶出度方法取復(fù)方二甲雙胍/格列吡嗪控釋片，采用溶出度測定法(中國藥典2000版二部附錄XC)中的第二法，以磷酸鹽緩沖液(pH6.8)500ml為溶出介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為每分鐘50轉(zhuǎn)，依法操作，在1、2、3、4、6、8、10小時分別取溶液5ml，0.45μm微孔濾膜過濾，并及時在操作容器中補介質(zhì)5ml。
權(quán)利要求
1.一種復(fù)方二甲雙胍/格列吡嗪控釋片，其特征在于(i)片心中含有a)二甲雙胍或其藥學(xué)上可接受的鹽；b)格列吡嗪；c)粘合劑；d)堿性物質(zhì)；(ii)片心外包有一層半透膜，由下列物質(zhì)組成a)醋酸纖維素；b)致孔劑。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的復(fù)方二甲雙胍/格列吡嗪控釋片，其特征在于片心中的粘合劑選自聚乙烯吡咯烷酮、羥丙甲纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素、聚氧乙烯、羧甲基纖維素鈉、海藻酸鈉、淀粉漿、糊精、糖粉、糖漿、膠漿、乙醇或這些物質(zhì)的混合物。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的復(fù)方二甲雙胍/格列吡嗪控釋片，其特征在于片心中的堿性物質(zhì)選自碳酸鹽、碳酸氫鹽、堿式碳酸鹽、醋酸鹽或這些物質(zhì)的混合物。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的復(fù)方二甲雙胍/格列吡嗪控釋片，其特征在于片心中的堿性物質(zhì)為碳酸氫鈉。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的復(fù)方二甲雙胍/格列吡嗪控釋片，其特征在于半透膜含有的致孔劑選自聚乙二醇、甘油、丙二醇、鄰苯二甲酸二甲酯、甘油三醋酸酯或這些物質(zhì)的混合物。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的復(fù)方二甲雙胍/格列吡嗪控釋片，其特征在于半透膜上可打至少一個小孔。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的復(fù)方二甲雙胍/格列吡嗪控釋片，其特征在于半透膜上的小孔孔徑為0.2～2.0毫米。
8.一種如權(quán)利要求1所述的復(fù)方二甲雙胍/格列吡嗪控釋片的制備方法，其特征在于首先將二甲雙胍、格列吡嗪、粘合劑、堿性物質(zhì)混合均勻，制軟材，過篩制粒，干燥后整粒，最后壓制單層片；也可以不制粒，用粉末直接壓片；然后在片心上包上一層半透膜；最后在半透膜上打至少一個小孔。
全文摘要
本發(fā)明是一種復(fù)方二甲雙胍/格列吡嗪控釋片及制備方法，包括二甲雙胍和格列吡嗪兩種主要活性物質(zhì)，用于治療糖尿病。本發(fā)明采用先壓制片心，然后在片心外包一層半透膜，再在半透膜上打至少一個小孔以使活性物質(zhì)從半透膜內(nèi)釋放出來。片心中加入堿性物質(zhì)提高格列吡嗪在殼內(nèi)的溶解度，使兩種活性物質(zhì)能以零級速率同步釋放。本發(fā)明為復(fù)方控釋制劑，血藥濃度波動小、降低了副作用、提高療效、一天僅服一次、提高了患者的順應(yīng)性，具有顯著的優(yōu)點。
文檔編號A61K9/22GK1682737SQ200510045949
公開日2005年10月19日 申請日期2005年3月1日 優(yōu)先權(quán)日2005年3月1日
發(fā)明者歐陽德方, 潘衛(wèi)三 申請人:沈陽藥科大學(xué)