專利名稱：祛痰用氯化銨腸溶制劑組合物及其制備方法
技術(shù)領域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領域，涉及到一種用于祛痰的氯化銨腸溶制劑組合物及其制
備方法。
背景技術(shù)：
人體的氣管和支氣管的黏液腺及杯狀細胞經(jīng)常分泌一些液體，用以濕潤黏膜附空 氣中的灰塵及微生物。正常人每天約分泌100毫升。氣管黏膜上皮細胞的纖毛不斷地向外 扇動，將氣管的分泌液扇到咽腔，隨唾液咽入胃，通常無咳嗽。然而，當氣管和支氣管受到剌
激，甚至引起發(fā)炎，則分泌液大大增加，已非上皮細胞纖毛所能扇走，則開成痰液，通過咳嗽 反射咳出。 呼吸道上的分泌物分成兩層底層為水樣層，無黏性，纖毛仍能自由扇動；外層為 凝膠層，凝膠層雖然95%仍為水分，因含有酸性糖蛋白(唾液酸糖蛋白和硫酸糖蛋白)而帶
有黏性，且痰的黏稠度直接與其含量多少有關。許多酸性糖蛋白分子由雙硫鍵(-s-s)及電
荷鍵連接在一起，形成凝膠網(wǎng)，即通稱的黏液，其中的蛋白質(zhì)通稱黏液蛋白。分泌物中總或 多或少地含有來自死亡細胞(上皮細胞及白細胞)和細菌脫氧核糖核酸(DNA)，DNA通過鈣 離子與糖蛋白交聯(lián)，參加凝膠網(wǎng)中。此外，DNA還能抑制內(nèi)源性蛋白水解酶的活性，使黏膠 網(wǎng)不被分解而保持黏稠狀態(tài)。黏稠的分泌物黏附在氣管黏膜上難以咳出。
根據(jù)人體氣管及支氣管黏膜分泌物的形成和痰黏液蛋白的結(jié)構(gòu)，祛痰的途徑有 增加水樣層的厚皮；裂解糖蛋白交聯(lián)和水解糖蛋白；降低凝膠層的黏附力；提高纖毛的扇 動能力。但后兩者作為祛痰，則力所不及，通常不作為治療的方向。 作為祛痰藥的氯化銨，用以增加水樣層的厚度，可溫和地剌激呼吸道黏膜，增加 水分的分泌，既能使痰液變稀，又能促進局部炎癥的吸收。亦可以用藥剌激胃黏膜，通過 胃_肺迷走神經(jīng)反射，而能促進呼吸道腺體對水分的分泌增加，亦能達到使痰液變稀，但劑 量不宜過大，以免引起嘔吐，因剌激胃，胃酸分泌亦會增加，所以對潰瘍病患者應慎用。還能 通過服藥吸收，經(jīng)血循環(huán)剌激呼吸道腺體分泌水分。使分泌物稀化，減低痰液的黏稠度和纖 毛的扇動，特別適用于喉腔和氣管內(nèi)發(fā)癢，總想咳咳不出的患者。氯化銨已列入《國家非處 方藥物目錄》。 現(xiàn)有技術(shù)中自1981年天津世紀藥業(yè)有限公司獲得的氯化銨片生產(chǎn)批文(津衛(wèi)藥 準字(1981)第001150號)到2006年陜西西岳制藥有限公司獲得的氯化銨片生產(chǎn)批文(國 藥準字H20064694)，只將氯化銨制備成胃溶片。但是，使用中我們發(fā)現(xiàn)普通氯化銨胃溶片 在胃中崩解，對胃部的剌激較大，容易引起惡心、嘔吐、厭食、腹瀉等不良反應，特別對患有 潰瘍的病人。也就是說現(xiàn)有的這種制劑劑型不能完全滿足醫(yī)患雙方的使用要求，有比較嚴 重的局限性。 我們經(jīng)過反復探索，開發(fā)研制了一種用于祛痰的氯化銨腸溶制劑組合物，這種腸 溶劑型的優(yōu)點在于藥物在胃中并不溶解，不會對胃造成剌激從而引發(fā)一系列的副作用，而 且對患有潰瘍的病人也適用。
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經(jīng)相關專利和現(xiàn)有技術(shù)文獻檢索結(jié)果顯示，均未見祛痰用氯化銨腸溶制劑組合物 及其制備方法的相關報道。

發(fā)明內(nèi)容
為了克服祛痰藥氯化銨普通片劑存在的缺陷，我們經(jīng)過反復探索，開發(fā)研制了一 種祛痰用氯化銨腸溶制劑組合物。這種腸溶制，藥物在胃中并不溶解，不會對胃造成剌激從 而引發(fā)一系列的副作用，而且對患有潰瘍的病人也適用。 本發(fā)明的目的在于提供一種氯化銨腸溶制劑組合物及其制備方法。
本發(fā)明的技術(shù)方案為一種氯化銨腸溶制劑組合物，該組合物由氯化銨原料藥和 一種或一種以上藥學上可接受的賦形劑組成。該氯化銨腸溶制劑規(guī)格為0. 3g，其包括腸溶 片劑、腸溶顆粒劑和腸溶膠囊劑。 所述的氯化銨腸溶制劑組合物，還可進一步含有制藥工業(yè)上常用的載體和/或輔 料，例如粘合劑、填充劑、崩解劑、潤滑劑、潤濕劑、助流劑等。 片劑和顆粒劑可按干法或濕法制粒工藝制備，制粒后按常規(guī)方法干燥、整粒成顆 ?；蜻M一步壓片，再包衣制成腸溶片劑和腸溶顆粒劑，腸溶膠囊劑可將組合物制成的適當 混合顆粒填入到腸溶膠囊中制備完成。 本品為鹽類，具有一定的引濕性，且有氣味，外觀可以選定為包衣液做薄膜包衣， 達到掩蓋氣味，減少引濕，增加藥物穩(wěn)定性，改善片劑外觀的目的。同時由于該藥具有胃豁 膜剌激的副作用，故在加薄膜衣的基礎上加入腸溶包衣，使藥物在小腸中崩解，以減少胃豁 膜剌激。 本發(fā)明研制的"祛痰用氯化銨腸溶制劑組合物"，在保證前者在滿足釋放度的要求 下，藥效上沒有質(zhì)的變化。改劑后的本品與原氯化銨片相比，不但同樣有效，質(zhì)量可控性、穩(wěn) 定性好，而且減少了藥物的對人體的副作用，安全性得到大大的提高。
具體實施方式

實施例1(A1)
腸溶膠囊
處方 氯化銨 300. 00g 微晶纖維素 150. 00g 聚乙烯吡咯烷酮50.00g
70%乙醇 適量 _ 制成 1000粒 制備工藝 按處方量稱取氯化銨、微晶纖維素、聚乙烯吡咯烷酮，分別過100目篩，于混合器 內(nèi)，充分混合，加入適量的70%乙醇溶液制成軟材。軟材通過制粒機上20目篩網(wǎng)制粒。將 上述制得的顆粒于5(TC后。再通過搖擺式顆粒機，用20目篩網(wǎng)整粒。對混合顆粒進行含量 測定，并確定腸溶膠囊殼容量范圍填充。檢查合格后，包裝。
實施例2 (A2)
腸溶膠囊
處方 氯化銨 300. 00g 淀粉 165. OOg 聚乙烯吡咯烷酮 35. OOg
65%乙醇 適量 _ 制成 1000粒 制備工藝 按處方量稱取氯化銨、淀粉、聚乙烯吡咯烷酮，分別過100目篩，于混合器內(nèi)，充分 混合，加入適量的65%乙醇溶液制成軟材。軟材通過制粒機上20目篩網(wǎng)制粒。將上述制得 的顆粒于5(TC干燥后。再通過搖擺式顆粒機，用20目篩網(wǎng)整粒。對混合顆粒進行含量測 定，并確定腸溶膠囊殼容量范圍填充。檢查合格后，包裝。
實施例3 (A3)
腸溶片劑
處方 氯化銨 300. OOg 預膠化淀粉 151. 50g 聚乙烯吡咯烷酮 25. OOg
羧甲基淀粉鈉 20. OOg
硬脂酸鎂 3. 50g 75%乙醇 適量 _ 制成 1000g片 制備工藝 按處方量稱取氯化銨、預膠化淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉鈉，分別過100 目篩，放入攪拌機中，混合均勻，再加入適量75%乙醇溶液制成軟材。軟材通過搖擺顆粒機 上18目篩網(wǎng)制粒，將顆粒于5(TC干燥后，將干顆粒與處方量硬脂酸鎂總混，用搖擺式顆粒 機過16目篩網(wǎng)整粒，對顆粒進行含量測定，并確定片重范圍，壓片，然后用80%乙醇丙酮溶 液調(diào)配含腸溶材料羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯包衣粉備腸溶包衣液、包衣，干燥。實施例4(A4)腸溶顆粒劑處方素顆粒氯化銨300.OOg乳糖87. OOg微晶纖維素100.OOg檸檬酸13. OOg80%乙醇適量
制成1000袋處方腸溶包衣液滑石粉4份鈦白粉6份羥丙甲纖維素酞酸酯35份吐溫80l份丙二醇3份50%乙醇溶液適量制備工藝將氯化銨、乳糖、微晶纖維素、檸檬酸分別過120目篩，按素顆粒處方量稱取氯化
銨、乳糖、微晶纖維素、檸檬酸置混合機中混勻后，置于離心制粒機中，噴入適量80%乙醇溶 液制素顆粒，按腸溶包衣液處方配備包衣液對素顆粒進行包衣，對包衣顆粒進行含量測定。 檢查合格后，包裝。
實施例5 氯化銨腸溶制劑組合物釋放度驗證實驗 1、方法 氯化銨含量測定方法 取本品內(nèi)容物。研細，精密稱取適量(約相當于氯化銨O. 12g)，精密稱定，加水 50ml使溶解，再加糊精溶液(150)5ml、熒光黃指示液8滴與碳酸鈣0. lg，搖勻，用硝酸銀滴 定液(0. lmol/1)滴定，每lml硝酸銀滴定液(0. lmol/1)相當于5. 349mg的NH4C1。
本品含氯化銨(NH4C1)應為標示量的90. 0 110. 0% 。
釋放度方法 照釋放度測定法(中國藥典2000年版二部附錄XD第二法(2))，采用溶出度測定 法(附錄XD第二法)試驗，先以O. lmol/1鹽酸900ml為溶劑，轉(zhuǎn)速為每分鐘100轉(zhuǎn)，依法 操作，經(jīng)2小時時，供試片不得有變色、裂縫、或崩解現(xiàn)象；供試品的囊殼不得有裂縫或崩解 現(xiàn)象；腸溶顆粒與釋放介質(zhì)均不得有明顯變色；棄去上述各溶出杯中酸液，立即加入磷酸 鹽緩沖液(P朋.8) 900ml，轉(zhuǎn)速不變，繼續(xù)依法操作，經(jīng)45分鐘，取續(xù)濾液25ml濾過，精密量 取續(xù)濾液20ml，作為供試品溶液，加鉻酸鉀指示液5滴，用硝酸銀(0. Olmol/1)滴定至顯橙 黃色，每lml硝酸銀滴定液(0. Olmol/1)相當于O. 5349mg的NH4C1，計算結(jié)果用空白滴定校 正。 2、結(jié)果 以上四個實施例的實驗結(jié)果列入下表1中。
表1氯化銨腸溶制劑組合物溶出度測定結(jié)果
樣品溶出度
Al98. 2%
6樣品溶出度
A298. 6%
A397. 3%
A496. 2% 結(jié)論氯化銨腸溶制劑組合物釋放度符合規(guī)定。
權(quán)利要求
一種用于祛痰的氯化銨腸溶制劑組合物及其制備方法，其特征在于該組合物由氯化銨原料藥和一種或一種以上藥學上可接受的賦形劑組成。
2. 按照權(quán)利要求1所述，其特征在于該氯化銨腸溶制劑組合物規(guī)格為0. 3g，其包括腸溶片劑、腸溶顆粒劑和腸溶膠囊劑。
3. 按照權(quán)利要求1所述，其特征在于氯化銨腸溶制劑組合物，還可進一步含有制藥工業(yè)上常用的載體和/或輔料，例如粘合劑、填充劑、崩解劑、潤滑劑、潤濕劑、助流劑等。
4. 按照權(quán)利要求1所述，其特征在于所述制備方法，包衣液可以先做成薄膜包衣，在加薄膜衣的基礎上加入腸溶包衣。
5. 按照權(quán)利要求1所述，其特征在于所述制備方法中，片劑和顆粒劑可按干法或濕法制粒工藝制備，制粒后干燥、整粒成顆?；蜻M一步壓片，再包衣制成腸溶片劑和腸溶顆粒劑，腸溶膠囊劑可將組合物制成適當混合顆粒填入到腸溶膠囊中制備完成。
6. 按照權(quán)利要求1 6所述氯化銨腸溶制劑組合物，可用于在呼吸道炎癥初期，如急性支氣管炎，感冒，痰少而稠不易咳出者的祛痰，特別更適用于患有潰瘍的病人。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種祛痰用氯化銨腸溶制劑組合物及其制備方法，主要由氯化銨原料藥及適當輔料制成。本發(fā)明提供的氯化銨腸溶制劑對于祛痰的改善是有效而且安全的，與氯化銨普通片相比較具有對胃部刺激少從而減少副反應等優(yōu)點。該氯化銨腸溶制劑組合物可用于在呼吸道炎癥初期，如急性支氣管炎，感冒，痰少而稠不易咳出者的祛痰，特別更適用于患有潰瘍的病人。本發(fā)明為祛痰用藥提供一種更安全且療效等同的新劑型；而且制備工藝質(zhì)量可控性和穩(wěn)定性好。
文檔編號A61P11/00GK101757022SQ20091007985
公開日2010年6月30日 申請日期2009年3月13日 優(yōu)先權(quán)日2009年3月13日
發(fā)明者安英, 張慧英, 張玲玲 申請人:北京瑞伊人科技發(fā)展有限公司;安英