專利名稱：一種多烯磷脂酰膽堿靜脈制劑及其制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及以多烯磷脂酰膽堿為主要原料的靜脈制劑(輸液和凍干)，尤其是一
種多烯磷脂酰膽堿木糖醇注射液及其制備方法。
背景技術：
多烯磷脂酰膽堿為大豆提取物_大豆磷脂的進一步提取物，在化學結構上與重要 的內源性磷脂一致。 現(xiàn)代藥理研究表明，多烯磷脂酰膽堿夠降低肝細胞的脂肪浸潤；降低炎癥反應； 通過增加RNA和蛋白質的合成和糖原含量而促進肝細胞再生；通過抑制膠原生成、降低膠 原/DNA比率和肝臟羥脯氨酸生成而降低結締組織形成；多烯磷脂酰膽堿可保護肝竇內皮 細胞和肝細胞生物膜免受損傷、修復膜損傷、促進膜再生。本品可使肝細胞膜組織再生，協(xié) 調磷脂與細胞膜組織之間的功能，因而可有效地使肝臟的脂肪代謝、合成蛋白質及解毒功 能等恢復正常。本品具有良好的親脂性，其有效成分結構與細胞膜磷脂基本相同，并含有大 量不飽和脂肪酸，能保護肝臟細胞結構及對磷脂有依賴性的酶系統(tǒng)，防止肝細胞壞死及新 結締組織增生，促進肝病康復。適用于各種類型的肝病，如肝炎、慢性肝炎、肝壞死、肝硬 化、肝昏迷(包括前驅肝昏迷)、脂肪肝(也見于糖尿病人)、膽汁阻塞、中毒、預防膽結石復 發(fā)、手術前后的治療(尤其是肝膽手術)、妊娠中毒(包括嘔吐)、銀屑病、神經性皮炎和放 射綜合癥。 由于多烯磷脂酰膽堿本身為一種兩性分子，常溫下為半固體狀態(tài)，多烯磷脂酰膽 堿純品為白色臘狀固體，低溫下可結晶，不溶于丙酮、乙酸乙酯?？扇苡诩状肌⒁掖?、乙醚和 氯仿。多烯磷脂酰膽堿暴露在空氣中易氧化，色澤變?yōu)樯詈?，其高溫、酸性、光照條件下易氧 化斷鍵，因此均相澄明溶液的制成是靜脈注射劑制備的研究重點，這里選擇與多烯磷脂酰 膽堿相容性好且安全性好的相關輔料是處方組成的關鍵，是恰當?shù)墓に嚰夹g成型制劑的關 鍵。 目前，市售相關注射劑只有水針，其制備處方一般以不同的增溶劑、輔助增溶劑、 表面活性劑等輔料以及一定量的溶劑組成，通過采用"膠體體系制備技術"的應用來制成澄 清液，之后制成相應劑型。其中增溶劑一般有膽酸鹽類等，表面活性劑為磷脂類本身等，輔 助增溶劑和止疼劑有苯甲醇，溶劑有注射用水等。 這里，苯甲醇用量較大時可能會產生溶血現(xiàn)象，并對肌肉有剌激性，且有皮膚硬結 疤痕、一定的毒性和致死性的文獻報道。因此，原處方存在安全性問題輔料的應用，且禁用 于兒童肝病患者。 除此之外，市售相關水針劑，雖成品本身具有良好的溶解性和穩(wěn)定性，但在其使用 過程中，存在以下問題 —是水針需臨用前稀釋方可靜脈注射的繁瑣操作環(huán)節(jié)，由此易產生的藥液污染。
二是水針是用葡萄糖溶液作稀釋劑時，因其代謝利用需要胰島素的參與，雖一方 面可為肝病患者提供熱量，但另一方面可帶來的高血糖的副作用。
綜上所述，找到一種更安全的多烯磷脂酰膽堿處方組成和更好更適合的注射劑制
備技術和方法，對保證臨床安全用藥是十分必要的。 針對多烯磷脂酰膽堿水溶性難點的解決，國內有數(shù)篇不同方法的相關專利申 請。目前有關專利情況檢索諸見于，申請?zhí)?00710050223. 9，發(fā)明組合物含有多烯磷脂 酰膽堿、苯甲醇、甘氨膽酸或膽酸或吐溫-80、乙醇或丙二醇或甘油、氫氧化鈉或碳酸鈉、 2，6-二叔丁基對甲酚、叔丁基-4-羥基茴香醚、維生素E組成；申請?zhí)?00610009780. 1， 組合物由多烯磷脂酰膽堿、藥理允許的堿性物質、助溶劑、賦形劑組成；申請?zhí)?200510124422. 0，其特征是由多烯磷脂酰膽減、增溶劑、注射用水、防腐劑及抗氧化劑組 成；申請?zhí)?00510030631. 9，組合物包括多烯磷脂酰膽堿、膽酸鹽及支架劑組成；申請?zhí)?200610088099. 0，組合物由多烯磷脂酰膽堿、磷脂、膽園醇、維生素、穩(wěn)定劑、甘露醇或葡萄 糖組成；申請?zhí)?00510021089. 0，組合物多烯磷脂酰膽堿與藥學上可接受的增溶劑、支 架劑及其他附加成分組成；申請?zhí)?00610003436. l，組合物由助溶劑、pH調節(jié)劑、多烯磷 脂酰膽堿、抗氧劑、適量賦形劑；申請?zhí)?00510105183. 4，組合物由助溶劑、pH調節(jié)劑、多 烯磷脂酰膽堿、抗氧劑、配方量的營養(yǎng)劑溶液、助溶劑、等滲劑、幾種維生素組成；申請?zhí)?200510094998. 7，組合物由多烯磷脂酰膽堿和增溶劑組成；申請?zhí)?00510037429. 9，組合 物由多烯磷脂酰膽堿和藥物上可接受的載體(助溶劑)組成；申請?zhí)?00510021636. 5，組 合物由多烯磷脂酰膽堿、增溶劑和凍干保護劑在內組成；申請?zhí)?00510057457. 7，組合物 由多烯磷脂酰膽堿、藥用輔料組成；申請?zhí)?00410056865. 6，組合物由多烯磷脂酰膽堿、 增溶劑、注射用水組成。 總之，經相關專利和現(xiàn)有技術文獻檢索結果顯示，均未見本發(fā)明相同的內容報道。

發(fā)明內容
本發(fā)明的目的之一在于克服多烯磷脂酰膽堿注射劑現(xiàn)有組方的不足，為臨床上本 類藥物的使用提供一種療效好且更安全、更可靠的注射劑組方；之二在于提供臨床使用更 方便、更穩(wěn)定的多烯磷脂酰膽堿輸液和凍干劑型及其制備方法。 本發(fā)明是通過以下技術方案實現(xiàn)的多烯磷脂酰膽堿輸液處方由主藥多烯磷脂酰 膽堿、助溶劑、等滲調節(jié)劑組成，按照常規(guī)制備輸液或經過冷凍干燥制成凍干制劑。
多烯磷脂酰膽堿難溶于水，考慮加入助溶劑，助溶劑的選擇經過多方試驗考察選 擇為膽酸鈉，膽酸鈉與多烯磷脂酰膽堿形成膠體分散體系。膽酸鈉的用量選擇與主藥的質 量比為O. 1 2. 5 : l，優(yōu)選為O. 5 2 : 1。 等滲調節(jié)劑或凍干支撐劑選擇木糖醇，木糖醇熱穩(wěn)定性較好，pH范圍比葡萄糖注 射液的pH范圍寬(4. 5 7. 0)，化學性質也比葡萄糖穩(wěn)定。 本發(fā)明的制備方法為多烯磷脂酰膽堿、膽酸鈉置于高速組織搗碎機內，加3/5注
射用水，在氮氣流下攪拌直至成均勻的半透明膠體狀分散體系。加活性炭吸附15min，在氮
氣流下用3號垂熔濾器粗濾。加入木糖醇和適量注射用水，循環(huán)勻化數(shù)次，補加水至足量，
循環(huán)勻化均勻。用0.45ym的微孔濾膜濾過(取樣檢查)合格后，灌裝，充氮，熔封，12rC，
15分鐘滅菌，檢驗、包裝，制成輸液；或灌裝，常規(guī)凍干，檢驗，包裝，制成凍干。 本發(fā)明具有下列優(yōu)點本發(fā)明組分采用木糖醇作等滲調節(jié)劑，使得處方組成更加
合理、臨床應用更安全。所得成品制劑所含木糖醇在血液中轉化為肝糖原較葡萄糖迅速，故
4在體內較葡萄糖易吸收利用；且其代謝利用不需要胰島素的參與， 一方面可為肝病患者提 供熱量，另一方面避免了采用葡萄糖溶液稀釋劑帶來的高血糖的副作用；用木糖醇代替原 市售水針的苯甲醇，避免了因苯甲醇帶來的許多副作用；同時輸液劑解決了水針需臨用前 稀釋方可靜脈注射的繁瑣操作環(huán)節(jié)，從而杜絕了由此產生的藥液污染；所得輸液劑成品臨 床使用方便，且于低溫貯藏或在臨床使用時的穩(wěn)定性較好，不會出現(xiàn)渾濁或乳化現(xiàn)象，產品 安全性能更好；凍干劑運輸方便，穩(wěn)定性好，臨用使用時只需加入注射用水稀釋即可。
具體實施例方式
實施例1 (規(guī)格100ml: 232. 5mg) 多烯磷脂酰膽堿250g、膽酸鈉500g置于高速組織搗碎機內，加60000ml注射用水， 在氮氣流下攪拌直至成均勻的半透明膠體狀分散體系。加活性炭吸附15min，在氮氣流下用 3號垂熔濾器粗濾。加入木糖醇5000g和20000ml注射用水，循環(huán)勻化數(shù)次，補加水至足量 100000ml，循環(huán)勻化均勻。用0.22ym的微孔濾膜濾過(取樣檢查)合格后，灌裝，充氮，熔 封，12rC，15分鐘滅菌。檢驗、包裝。
實施例2 (規(guī)格250ml: 465. Omg) 多烯磷脂酰膽堿250g、膽酸鈉350g置于高速組織搗碎機內，加150000ml注射用 水，在氮氣流下攪拌直至成均勻的半透明膠體狀分散體系。加活性炭吸附15min，在氮氣流 下用3號垂熔濾器粗濾。加入木糖醇12500g和50000ml注射用水，循環(huán)勻化數(shù)次，補加水 至足量250000ml，循環(huán)勻化均勻。用0. 22 ii m的微孔濾膜濾過(取樣檢查)合格后，灌裝， 充氮，熔封，12rC，15分鐘滅菌。檢驗、包裝。
實施例3 (規(guī)格500ml: 1162. 5mg) 多烯磷脂酰膽堿250g、膽酸鈉250g置于高速組織搗碎機內，加300000ml注射用 水，在氮氣流下攪拌直至成均勻的半透明膠體狀分散體系。加活性炭吸附15min，在氮氣流 下用3號垂熔濾器粗濾。加入木糖醇25000g和125000ml注射用水，循環(huán)勻化數(shù)次，補加水 至足量500000ml，循環(huán)勻化均勻。用0. 22 ii m的微孔濾膜濾過(取樣檢查)合格后，灌裝， 充氮，熔封，12rC，15分鐘滅菌。檢驗、包裝。
實施例4 (規(guī)格100ml: 232. 5mg) 多烯磷脂酰膽堿250g、膽酸鈉400g置于高速組織搗碎機內，加60000ml注射用水， 在氮氣流下攪拌直至成均勻的半透明膠體狀分散體系。加活性炭吸附15min，在氮氣流下用 3號垂熔濾器粗濾。加入木糖醇5000g和20000ml注射用水，循環(huán)勻化數(shù)次，補加水至足量 100000ml，循環(huán)勻化均勻。用0.22ym的微孔濾膜濾過(取樣檢查)合格后，灌裝，充氮，熔 封，12rC，15分鐘滅菌。檢驗、包裝。 實施例5 (規(guī)格232. 5mg/瓶(以多烯磷脂酰膽堿計)) 多烯磷脂酰膽堿250g、膽酸鈉400g置于高速組織搗碎機內，加60000ml注射用水， 在氮氣流下攪拌直至成均勻的半透明膠體狀分散體系。加活性炭吸附15min，在氮氣流下 用3號垂熔濾器粗濾。加入木糖醇5000g和20000ml注射用水，循環(huán)勻化數(shù)次，補加水至足 量100000ml，循環(huán)勻化均勻。用O. 22ym的微孔濾膜濾過(取樣檢查)合格后，灌裝，充氮， 放置凍干機中，-3(TC預凍6小時，20小時內升溫至3(TC，干燥4小時。加塞、壓蓋，檢驗，包 裝。
5
根據(jù)實施例1和5得到的連續(xù)三批樣品檢測數(shù)據(jù)如下。 1、成品主要指標檢測結果 含量測定主要為多烯磷脂酰膽堿PC，有關物質為溶血性磷脂LPC，檢測結果見表 1。 表1成品主要指標檢測結果
指標名稱標準要求輸液檢測結果凍干檢測結果
S080104S080105S080106D080107D080109D080110
輸液無色或
淡黃色澄明淡黃色淡黃色淡黃色淡黃色淡黃色淡黃色
性狀液體，凍干澄明液澄明液澄明液疏松塊疏松塊疏松塊
淡黃色疏松體體體狀物狀物狀物
塊狀物
pH值5. 5 7. 55. 916. 026.016. 035.896.12
澄明度符合規(guī)定符合規(guī) 定符合規(guī) 定符合規(guī) 定符合規(guī) 定符合規(guī) 定符合規(guī) 定
PC (%)90% 1腦99. 2599.1298. 3699.31101. 299.67
LPC (%)〈2.0%0. 360. 290. 790.870. 920. 46 結論相關指標檢測結果均符合規(guī)定。
2、凍干成品加入稀釋劑(注射用水)中各項指標檢測結果方法取連續(xù)三批凍干樣品，加入稀釋劑后放置12個小時后觀察檢測，含量結果 以0小時為100%計算，結果見表2。 表2凍干成品加入稀釋劑(注射用水)中各項指標檢測結果
稀釋劑時間澄明度PC (%)LPC (%)
Oh澄清液體100.00. 65
2h澄清液體99.350. 52
D0801076h澄清液體99.410. 92
8h澄清液體98. 391. 36
12h澄清液體98.541. 54
D080109Oh澄清液體100.00. 45
62h 澄清液體 99.12 0.95
^ 澄清液體 99.35
^ 澄清液體 98.16
澄清液體 98.23
澄清液體 100.0 ^ 澄清液體 ^
D080110 ^ 澄清液體 99.25 5777
^ "~澄清液體 98.05 57^
澄清液體 ^1 結論凍干成品加入注射用水后，在12小時內溶液保持澄清，含量有所降低，有關 物質有所增加，但都在合格范圍內。 3、不同材質靜脈輸液器滴加過程中結晶現(xiàn)象觀察結果 方法取連續(xù)三批樣品，用不同材質靜脈輸液器滴加后觀察。結果見表3。
表3不同材質靜脈輸液器滴加過程中現(xiàn)象觀察結果
"\，液器材質 滴加時間^t^聚氯乙烯(PVC)輸液器聚乙烯(PE)輸液器S08010'S08010fso謝o(S08010'S08010fS08010(
30無乳化無乳化無乳化無乳化無乳化無乳化
60無乳化無乳化無乳化無乳化無乳化無乳化
90無乳化無乳化無乳化無乳化無乳化無乳化
120無乳化無乳化無乳化無乳化無乳化無乳化 結論不同材質靜脈輸液器滴加過程中無混濁或乳化情況。
權利要求
一種多烯磷脂酰膽堿靜脈制劑(輸液和凍干)及其制備，其特征在于以多烯磷脂酰膽堿為主藥，包括助溶劑膽酸鈉和木糖醇等輔料組成。
2. 根據(jù)權利要求1的所述的一種多烯磷脂酰膽堿靜脈制劑(輸液和凍干)，其特征在 于，助溶劑膽酸鈉與多烯磷脂酰膽堿質量比為O. 1 2.5 : 1，優(yōu)選為0.5 2 : 1。
3. 根據(jù)權利要求1的所述的一種多烯磷脂酰膽堿靜脈制劑(輸液和凍干)，其特征在 于，輸液等滲調節(jié)劑選擇木糖醇，木糖醇又可作為凍干劑的支撐劑。
4. 根據(jù)權利要求1的所述的一種多烯磷脂酰膽堿輸液制劑，其特征在于制備方法為 將多烯磷脂酰膽堿、膽酸鈉置于高速組織搗碎機內，加3/5注射用水，在氮氣流下攪拌直至 成均勻的半透明膠體狀分散體系。加活性炭吸附15min，在氮氣流下用3號垂熔濾器粗濾。 加入木糖醇和適量注射用水，循環(huán)勻化數(shù)次，補加水至足量，循環(huán)勻化均勻。用0. 22iim的 微孔濾膜濾過(取樣檢查)合格后，灌裝，充氮，熔封，12rC，15分鐘滅菌。檢驗、包裝。
5. 根據(jù)權利要求l的所述的一種多烯磷脂酰膽堿凍干制劑，其特征在于制備方法為 將多烯磷脂酰膽堿、膽酸鈉置于高速組織搗碎機內，加3/5注射用水，在氮氣流下攪拌直至 成均勻的半透明膠體狀分散體系。加活性炭吸附15min，在氮氣流下用3號垂熔濾器粗濾。 加入木糖醇和適量注射用水，循環(huán)勻化數(shù)次，補加水至足量，循環(huán)勻化均勻。用0. 22ym的 微孔濾膜濾過(取樣檢查)合格后，灌裝，充氮，常規(guī)凍干，檢驗、包裝。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種多烯磷脂酰膽堿靜脈制劑(包括輸液、凍干)及其制備方法。其原料是由多烯磷脂酰膽堿、膽酸鈉和藥劑學上可接受調節(jié)滲透壓的木糖醇組成。工藝為將處方量的多烯磷脂酰膽堿、膽酸鈉，先在工藝要求的條件下形成膠體狀分散體系，然后通氮氣下活性炭脫色后粗濾，再加入處方量的木糖醇溶液中，制備成濃溶液備用。加注射用水定容，再經過濾、灌裝、加塞、壓蓋、滅菌、檢漏等工序加工，即得輸液；或加注射用水定容，再經過濾，灌裝，凍干，加塞，壓蓋，滅菌，即得凍干制劑。所得輸液劑成品臨床使用方便，且于低溫貯藏或在臨床使用時的穩(wěn)定性較好，不會出現(xiàn)渾濁或乳化現(xiàn)象，產品安全性能更好。
文檔編號A61K47/28GK101756895SQ20091007985
公開日2010年6月30日 申請日期2009年3月13日 優(yōu)先權日2009年3月13日
發(fā)明者安英, 張慧英, 張玲玲 申請人:北京瑞伊人科技發(fā)展有限公司;安英