專利名稱：：阿昔洛韋分散片及其制備方法
技術領域：
：本發(fā)明涉及一種阿昔洛韋分散片及其制備方法，屬于藥物制劑
技術領域：
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背景技術：
：阿昔洛韋是一種抗病毒藥，體外對單純性皰疹病毒、水痘帶狀皰疹病毒、巨細胞病毒等具抑制作用。分散片是已日益引起人們關注的新型片劑。分散片制備工藝簡單，片劑投入水中可迅速崩解形成均勻的混懸液，成品既可置水中分散后口服，也可吞服、咀嚼或含吮服用。分散片為《國家級藥物制劑新產(chǎn)品開發(fā)指南》推薦開發(fā)的劑型。我國藥典2005版二部也收載了分散片。單純皰疹腦炎、生殖器皰疹病毒感染、皮膚粘膜的單純皰疹病毒感染、水痘、帶狀皰疹病毒感染和巨細胞病毒(CMV)感染等病毒感染性疾病已經(jīng)成為嚴重威脅人類健康的重大疾病。阿昔洛韋為英國葛蘭素威康公司合成的具有嘌呤母核的核苷類抗病毒藥，能進入宿主細胞，被磷酸化成為活性型無環(huán)鳥苷三磷酸酯，成為病毒DNA聚合酶抑制劑和底物，抑制病毒DNA合成和復制，但不影響正常細胞。1981年，該藥首次在英國上市，對皮膚和眼科的各種皰疹病毒，特別是單皰I、II型病毒，巨細胞病毒和乙型肝炎抗原陽性的慢性肝炎等疾病有效。作為第二代抗病毒藥比第一代抗病毒藥皰疹凈作用強10倍，比阿糖腺苷作用強160倍，開創(chuàng)了一個治療病毒藥物的里程碑，具有抗病毒譜較廣、作用強、選擇性高、安全、口服生物利用度較高等特點，是目前臨床上用于治療單純皰疹病毒感染的首選藥物。阿昔洛韋在病毒感染的細胞內(nèi)，被病毒脫氧核苷胸腺密睫激酶和細胞激酶磷酸化再轉化為二磷酸脂和三磷酸脂，而阿昔洛韋三磷酸脂可干擾DNA的聚合酶，干擾、抑制病毒DNA合成，從而取得抗病毒作用。阿昔洛韋可有效治療單純皰疹腦炎、生殖器皰疹病毒感染、皮膚粘膜的單純皰疹病毒感染、水痘、帶狀皰疹病毒感染和巨細胞病毒(CMV)感染等病毒感染性疾病。該藥具有療效確切，使用方便，安全可靠，臨床上不良反應較輕等優(yōu)點，是目前臨床上抗病毒治療的首選藥物之一。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的是提供一種阿昔洛韋分散片及其制備方法。分散片不僅服用方便，而且投入水中可迅速崩解形成均勻的混懸液，分散粒度小于710μm。藥物總體表面積增大，吸收加快、生物利用度提高。阿昔洛韋原料為白色結晶性粉末，無臭，無味。在冰醋酸或熱水中溶解，在水中極微溶解，在稀氫氧化鈉溶液中溶解，特別適于研究開發(fā)為分散片，有利于生物利用度的提高。分散片特別適合老年和吞咽困難的病人服用。阿昔洛韋分散片作為安全、有效的抗病毒藥和特別方便病患者服用的新的劑型。本發(fā)明阿昔洛韋分散片由如下重量份的原輔料藥制成阿昔洛韋100、乳糖22、微晶纖維素60、低取代羥丙基纖維素15、聚乙烯吡咯烷酮K301-2、硬脂酸鎂1、阿司帕坦1.5。本發(fā)明的另一目的是提供阿昔洛韋分散片的制備方法，本發(fā)明阿昔洛韋分散片的制備方法如下(a)前處理阿昔洛韋粉碎過100目篩，聚乙烯吡咯烷酮K30溶于50%乙醇中，配制成重量體積比為5%的聚乙烯吡咯烷酮K30的50%乙醇溶液；(b)配料按比例稱取阿昔洛韋、乳糖、一半量的微晶纖維素和一半量的低取代羥丙基纖維素混合均勻，得混合物料；(c)制粒在步驟(b)所得混合物料中加入聚乙烯吡咯烷酮K30的乙醇溶液，混合制粒，濕粒于65士5°C干燥，以30目篩整粒；(d)總混將步驟(C)所得顆粒與余量的微晶纖維素、余量的低取代羥丙基纖維素、比例量的硬脂酸鎂及阿司帕坦混合均勻；(e)半成品化驗，壓片即得。本發(fā)明所述阿昔洛韋分散片的原輔料重量比例及制備方法是經(jīng)過大量嚴格篩選試驗，工藝驗證，穩(wěn)定性研究后才得到的，并非通過制劑教材或其它參考資料就可以直接得到的，經(jīng)過篩選試驗，工藝驗證，穩(wěn)定性研究證實本發(fā)明原輔料比例合理，制備工藝穩(wěn)定，成品制劑穩(wěn)定，符合制劑學以及國家食品藥品監(jiān)督管理局對于分散片的制劑指導原則要求。原輔料配方及制劑工藝篩選過程如下阿昔洛韋原料為白色結晶性粉末，無臭，無味。在冰醋酸或熱水中溶解，在水中極微溶解，在稀氫氧化鈉溶液中溶解。由此可見阿昔洛韋在水中溶解性較差，因此，在制劑制備過程中采用優(yōu)良崩解劑改善其溶出性是配方工藝設計中的一個關鍵。根據(jù)阿昔洛韋分散片的質量標準(《國家食品藥品監(jiān)督管理局國家藥品標準》WS1-(X-OSpjOi)SZ,33-158頁)及中國藥典2000年版二部附錄IA中有關分散片的質量要求，可知分散片配方設計的出發(fā)點是使片劑遇水后在盡可能短的時間(小于3分鐘)內(nèi)崩解成很小的顆粒(通過2號篩)并形成均勻的混懸液。為此，認為在工藝配方設計過程中應著重注意一下幾點(1)聯(lián)合應用較大量的優(yōu)質崩解劑；(2)應用適當?shù)闹鷳覄?3)采用親水性較強的粘合劑；(4)選擇適當?shù)某C味劑。(5)工藝過程中注意原料的細度及顆粒的粒度。分散片制備常用優(yōu)質崩解劑有羧甲基淀粉鈉(CMC-Na)、低取代羥丙纖維素(L-HPC)、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮(PVPP)、微晶纖維素(MCC)等；常用助懸劑為微晶纖維素(MCC)和天然粘土硅酸鋁鎂(Veegum)；常用親水性較強的粘合劑為聚維酮(PVP)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)；初步選擇阿司巴坦為矯味劑；為滿足分散片分散均勻性的要求，制粒時顆粒的粒度應控制在30目以下。1配方中輔料的選擇及配方工藝設計采用MCC、LS-HPC做助懸劑和崩解劑，并采用內(nèi)加和外加結合的方法以即提高片劑顆粒間的崩解速度又使顆粒能夠盡快崩解為細小的顆粒并通過2號篩；通過正交試驗設計對二者的使用比例及二者內(nèi)加與外加的比例進行優(yōu)選；使用不同濃度的PVP的50%稀乙醇溶液做粘合劑并通過正交試驗設計優(yōu)選出最佳濃度；選用水溶性乳糖作為填充劑，調整片重至約200mg;制備過程中原料粉碎過100目篩；制濕粒時過30目篩，并用30目篩整粒。由于矯味劑在配方中的用量非常小，且對制劑的性能幾無影響，因此，在通過正交試驗篩選出最佳配方后再進行矯味劑的選擇。據(jù)此我們設計了正交試驗進行配方優(yōu)選，并在試驗前首先進行了輔料的相容性試驗。2輔料相容性試驗試驗方法取阿昔洛韋原料及各種輔料，分別按一定的比例混合，分別置于強光(4500LX)、高溫(60°C)、高濕(相對濕度90士5%)的條件下放置10天，考察光、熱、濕條件下輔料對藥物的穩(wěn)定性的影響，試驗方法及考察指標分別見表1、表2表1阿昔洛韋與輔料混合相容性試驗配比<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>表2阿昔洛韋與輔料混合相容性試驗結果<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>結果由表2可見上述各輔料在強光、高濕、高熱條件下對阿昔洛韋含量及有關物質等的影響很小，可做為阿昔洛韋分散片的輔料。3配方篩選3.1正交試驗設計正交試驗設計及結果見表3表4。表3配方優(yōu)化四因素水平<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>表4正交試驗結果分析<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>3.2制備工藝阿昔洛韋原料粉碎過100目篩，按正交設計表，準確稱取所有原輔料，其中微晶纖維素和低取代羥丙基纖維素內(nèi)外加部分分別稱量，并做好標記；將阿昔洛韋原料及所有內(nèi)加輔料混合均勻，加入粘合劑，繼續(xù)混合，制成適宜的軟材，30目篩制粒；將顆粒于65°C烘干后，30目篩整粒；按配方加入所有外加輔料，充分混勻；壓片即得。3.3正交試驗結果分析我們以分散片的分散均勻性(包括崩解時限及過篩情況)為評價指標對阿昔洛韋分散片的原輔料配方進行了優(yōu)選，結果可見因素A和C的影響較大，其中因素A影響最大，因素D的影響最小；實驗4、6、7、8、9的分散均勻性均符合要求且崩解時間較短均在2分鐘之內(nèi)，為綜合評價各配方所得制劑的基本性能，我們對其制劑制備過程中的顆粒流動性，可壓性、所制片劑的硬度、脆碎度、溶出等進行了綜合考察。3.4片劑基本性能評價結果見表5表5片劑基本性能評價結果<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>結論由上表可見，各配方溶出度均符合規(guī)定(20分鐘溶出度>80%)，無太大的差異。以分散均勻性符合規(guī)定為前提，配方7顆粒流動性、可壓性以及成片的外觀、硬度、脆碎度、溶出度等各項指標均符合規(guī)定，因此我們選擇配方7即A3B1C3為最優(yōu)配方。3.5矯味劑的選擇根據(jù)分散片的劑型特點，為增加臨床患者用藥的順應性，我們以不同用量的阿司巴甜作為矯味劑按配方7制成片劑，通過5名志愿者的口感實驗進行打分，確定最佳用量，結果見表6。表6阿昔洛韋分散片配方中矯味劑的選擇<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>由試驗結果可知，選用配方量1.5%的阿司巴坦作為矯味劑能取得較好的口感。4制劑穩(wěn)定性評價為進一步評價確定的配方工藝的制劑穩(wěn)定性，我們按確定的配方工藝從新制備500片樣品，并根據(jù)藥物穩(wěn)定性試驗指導原則(中國藥典2000年版二部附錄)進行了影響因素試驗，方法為分別將供試品裸露置于高溫(60°C)、高濕(相對濕度(90%士5%)、強光照射(45001x士5001x)條件下放置10天，于第0天、5天和10天取樣，考察各項指標的變化情況，試驗結果詳見表7。表7阿昔洛韋片影響因素試驗結果<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>結論經(jīng)試驗，以確定的配方工藝研制的阿昔洛韋分散片對高溫(60°C)、高濕(RH92.5%±5%)和強光(4500士500Lx)均較穩(wěn)定。5、放大試驗與初步質量評價按照確定的配方及工藝條件，我公司進行了六批1萬片的放大試驗，成品率見表8。并根據(jù)《國家食品藥品監(jiān)督管理局國家藥品標準》WSl-(X-054)-2003Z，33-158頁阿昔洛韋分散片的質量標準對試驗樣品進行了質量評價，結果見表9。表8阿昔洛韋分散片放大試驗成品率情況表<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>表9阿昔洛韋分散片放大試驗質量評價及與對照藥品的對比<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>由上表可見使用該配方工藝生產(chǎn)的阿昔洛韋分散片，其外觀、重量差異、脆碎度、崩解時限、溶出度、有關物質、鳥嘌呤(％)、含量等質量指標穩(wěn)定，符合阿昔洛韋分散片質量標準，且與對照藥品無顯著差異，說明阿昔洛韋分散片制劑配方和制備工藝穩(wěn)定、可行，適于批量生產(chǎn)。本發(fā)明阿昔洛韋分散片制劑完成以后，進行了質量研究，制訂了各項指標的檢驗方法，并按照中國藥典和新藥研究的指導原則進行了各指標檢測方法的方法學驗證，所有方法均符合制劑分析要求，依照這些方法對研制的阿昔洛韋分散片進行了檢測和研究。具體實施例方式下述實施例用于舉例說明本發(fā)明阿昔洛韋分散片的制備，但其不能對本發(fā)明的范圍構成任何限制。實施例1原輔料重量比例阿昔洛韋100克、乳糖22克、微晶纖維素60克、低取代羥丙基纖維素15克、聚乙烯吡咯烷酮K301.3克、硬脂酸鎂1克、阿司帕坦1.5克；制備方法(a)前處理阿昔洛韋粉碎過100目篩，聚乙烯吡咯烷酮K30溶于50%乙醇中，配制成重量體積比為5%的聚乙烯吡咯烷酮K30的50%乙醇溶液；(b)配料按比例稱取阿昔洛韋、乳糖、一半量的微晶纖維素和一半量的低取代羥丙基纖維素混合均勻，得混合物料；(c)制粒在步驟(b)所得混合物料中加入聚乙烯吡咯烷酮K30的乙醇溶液，混合制粒，濕粒于65士5°C干燥，以30目篩整粒；(d)總混將步驟(C)所得顆粒與余量的微晶纖維素、余量的低取代羥丙基纖維素、比例量的硬脂酸鎂及阿司帕坦混合均勻；(e)半成品化驗，壓片即得。檢驗結果外觀白色片；片重差異符合規(guī)定；脆碎度符合規(guī)定；分散均勻性符合規(guī)定；溶出度99.12%；鳥嘌呤0.59%；有關物質0.89%；含量100.50%。權利要求阿昔洛韋分散片，其原輔料重量份比例為阿昔洛韋100、乳糖22、微晶纖維素60、低取代羥丙基纖維素15、聚乙烯吡咯烷酮K301-2、硬脂酸鎂1、阿司帕坦1.5。2.根據(jù)權利要求1所述的阿昔洛韋分散片的制備方法，其特征在于阿昔洛韋分散片是經(jīng)過如下步驟制得的(a)前處理阿昔洛韋粉碎過100目篩，聚乙烯吡咯烷酮K30溶于50%乙醇中，配制成重量體積比為5%的聚乙烯吡咯烷酮K30的50%乙醇溶液；(b)配料按比例稱取阿昔洛韋、乳糖、一半量的微晶纖維素和一半量的低取代羥丙基纖維素混合均勻，得混合物料；(c)制粒在步驟(b)所得混合物料中加入聚乙烯吡咯烷酮K30的乙醇溶液，混合制粒，濕粒于65士5°C干燥，以30目篩整粒；(d)總混將步驟(c)所得顆粒與余量的微晶纖維素、余量的低取代羥丙基纖維素、比例量的硬脂酸鎂及阿司帕坦混合均勻；(e)半成品化驗，壓片即得。全文摘要本發(fā)明提供了一種阿昔洛韋的分散片及其制備方法，本發(fā)明含有阿昔洛韋主成分和崩解劑、填充劑、矯味劑等輔助成分。阿昔洛韋分散片劑型的優(yōu)點在于遇水能迅速形成均勻混懸液，具有服用方便、吸收快、生物利用度高等特點，可提高患者適應性，增加醫(yī)師和患者臨床用藥的選擇。文檔編號A61K9/20GK101804037SQ20091007807公開日2010年8月18日申請日期2009年2月13日優(yōu)先權日2009年2月13日發(fā)明者安軍永,李云鵬,李向軍,金平申請人:北京以嶺生物工程有限公司