專利名稱：一種生物可降解雷帕霉素-普羅布考復(fù)合藥物涂層金屬支架的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種設(shè)有緩釋藥物涂層的金屬支架，緩釋藥物涂層指 含有雷帕霉素和普羅布考的復(fù)合藥物涂層，此涂層具有緩釋效果。主
要用于冠心病的介入治療，預(yù)防再狹窄，減少支架置入后晚期血栓的 形成。
背景技術(shù)：
隨著生活方式的改變，動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生率持續(xù)增高。冠狀動(dòng) 脈粥樣硬化成為目前威脅人類生命的首要因素。冠心病介入治療的發(fā) 展為此類病人帶來了福音?？茖W(xué)進(jìn)步促進(jìn)了冠脈介入治療的發(fā)展，然 而術(shù)后再狹窄問題仍然困擾著臨床治療。無論是單純球囊擴(kuò)張還是裸 金屬支架置入，術(shù)中造成的內(nèi)皮撕裂，以及在此基礎(chǔ)上進(jìn)一步的血小 板沉積、血栓形成、平滑肌細(xì)胞增殖和遷移、細(xì)胞外基質(zhì)形成等一系 列病理過程，導(dǎo)致新生內(nèi)膜形成是再狹窄的主要原因。
藥物涂層支架的出現(xiàn)一定程度上解除了這一困擾。支架表面涂布 免疫抑制劑、抗炎藥、抗增殖藥、抗遷移藥物等，使藥物直接釋放到 血管病變部位，既提高了藥物的靶向作用，又避免了口服用藥的全身
毒副作用，特別是大大降低了術(shù)后再狹窄率，使再狹窄率降低到10%以下。
冠脈再狹窄得到了一定程度的控制，但支架內(nèi)血栓問題卻凸顯出 來，無論是急性血栓、亞急性血栓，還是晚期血栓形成。其中晚期血 栓形成更成為人們關(guān)注的焦點(diǎn)。
藥物涂層支架植入體內(nèi)一個(gè)月后，藥效基本上釋放完，而藥物載 體一般是聚乳酸等隨支架留存體內(nèi)，它所導(dǎo)致的局部炎癥反應(yīng)，進(jìn)而 引起的血管內(nèi)皮化延遲是晚期支架血栓的主要原因。因此，需要對(duì)藥物涂層支架進(jìn)一步進(jìn)行研究，以解決支架易產(chǎn)生 局部炎癥，以及晚期支架血栓的問題。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種具有抗再狹窄性能，并且支架后血管再 內(nèi)皮化良好，有利于減少晚期支架內(nèi)血栓形成的新型藥物支架。
為了實(shí)現(xiàn)本發(fā)明目的，本發(fā)明的一種生物可降解雷帕霉素-普羅 布考復(fù)合藥物涂層金屬支架，其包括金屬支架、包覆所述金屬支架表 面的活性成分和緩釋載體，所述活性成分為雷帕霉素和普羅布考，所 述緩釋載體為一種體內(nèi)可降解脂肪簇聚合物。
所述雷帕霉素、普羅布考與緩釋載體的重量比為10~40:5~ 30:30 ~ 85。
本發(fā)明所述雷帕霉素為一種天然的大環(huán)內(nèi)酯類藥物。是有效的免 疫抑制劑，可延長移植存活率，對(duì)組織移植，骨髓移植和胰島細(xì)胞移 植均有效。雷帕霉素與一種特殊的稱為TOR(雷帕霉素靶)的轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋 白結(jié)合，作用在細(xì)胞有絲分裂G1期，并抑制它的活性，使細(xì)胞返回 到靜止期，從而抑制細(xì)胞生長。由于它獨(dú)特的作用機(jī)制，雷帕霉素與 其他免疫抑制劑相比，毒性很低。雷帕霉素可抑制動(dòng)脈損傷和支架植 入后炎癥反應(yīng)和平滑肌細(xì)胞的過度增生。本發(fā)明所述雷帕霉素的含藥 量為1.20 2.0ug/mm2，預(yù)期藥物在28天釋放80%以上。
由于雷帕霉素的抗增生作用缺乏選擇性，藥物在抑制平滑肌細(xì)胞 增生的同時(shí)也抑制了內(nèi)皮細(xì)胞的正常恢復(fù)，使損傷部位內(nèi)皮化時(shí)間延 長,損傷部位難以愈合，存在后期炎癥反應(yīng)，從而易導(dǎo)致遲發(fā)性支架 內(nèi)血栓形成。針對(duì)此種藥物洗脫支架的不足和缺點(diǎn)，本發(fā)明設(shè)計(jì)了將 兩種藥物聯(lián)合涂覆于支架上，即普羅布考和雷帕霉素，來彌補(bǔ)單一藥 物作用的不足。從術(shù)后血管損傷機(jī)理來看，介入損傷使血管局部活性 氧大量生成(超氧陰離子和過氧化氫)，直接刺激血管平滑肌細(xì)胞增 殖，同時(shí)介導(dǎo)脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞。損傷的內(nèi)皮細(xì)胞與活化的巨噬細(xì)胞釋放多種生長因子、細(xì)胞因子和其他血管活性物 質(zhì)，刺激血管內(nèi)膜過度增生和細(xì)胞外基質(zhì)分泌，最終使血管再狹窄。 普羅布考是兼有調(diào)脂作用的強(qiáng)抗氧化劑，可以清除氧自由基，減少一
氧化氮滅活，防止LDL氧化，通過抑制oxLDL生成，促進(jìn)內(nèi)皮再生， 減少內(nèi)皮細(xì)胞合成和分泌內(nèi)皮素(ET)。研究還發(fā)現(xiàn)，普羅布考能增
強(qiáng)多種抗氧化物酶的生物活性(包括超氧物歧化酶、過氧化氫酶和谷 胱甘肽過氧化物酶)，降低細(xì)胞內(nèi)活性氧濃度，抑制活性氧的信號(hào)調(diào)
控作用，防止血管平滑肌細(xì)胞過度增殖或凋亡。新近研究表明，普羅
布考能明顯抑制血小板源性生長因子A、血管黏附分子l和單核細(xì)胞化 學(xué)趨化蛋白l的基因表達(dá)，從而抑制血管平滑肌細(xì)胞增殖和局部炎癥 反應(yīng)。鑒于普羅布考具有上述優(yōu)點(diǎn)，將它與雷帕霉素聯(lián)合使用，彌補(bǔ) 單獨(dú)使用雷帕霉素抑制血管內(nèi)皮修復(fù)的缺點(diǎn)，從而降低血管損傷的炎 癥，促進(jìn)內(nèi)皮再生，并抑制平滑肌細(xì)胞增生，有效地預(yù)防術(shù)后再狹窄。
本發(fā)明所述普羅布考的含藥量為0.5 3.0ug/mm2，預(yù)期藥物在28 天釋放80%以上。
本發(fā)明采用復(fù)合藥物與緩釋載體結(jié)合，控制藥物以一定形式的釋 放。所述脂肪簇聚合物是化學(xué)合成的醫(yī)用可降解高分子材料，具有良 好的生物相容性和生物可降解性。其在有水的環(huán)境或體液中，能通過 化學(xué)降解-即簡單的酯鍵水解或酶促降解而斷鏈，生成羥基脂肪酸， 且在體內(nèi)參與三羧酸循環(huán)而分解成C02和H20，通過新陳代謝而排出 體外，尤其是聚乙交酯(PGA)、聚丙交酯(PLA)、聚己內(nèi)酯(PCL) 以及他們的共聚物，緩釋載體安全可靠、具有良好的生物相容性和降 解速度的可控性。本發(fā)明緩釋載體在2個(gè)月時(shí)即降解達(dá)90%以上。
本發(fā)明所述金屬支架為鏤空任意形狀，支架材料為L605鈷鉻合 金、316L不銹鋼、鎳鈦合金或鎂合金中一種，該材料較不銹鋼具有更 高的抗疲勞斷裂的能力和抗拉強(qiáng)度，且柔韌性更好，適合于長期支撐 狹窄血管。該材料具有良好的耐腐蝕性，能夠經(jīng)受住人體體液的浸泡
5腐蝕，并且具有優(yōu)異的生物相容性；該支架具有較小的外徑和良好的 柔韌性，便于通過血管到達(dá)靶病變點(diǎn)，又在打開后有足夠的支撐強(qiáng)度。
本發(fā)明所述支架由裸金屬支架和藥物涂層組成，藥物涂層均勻包 覆在支架表面。其制備方法包括如下步驟
將含有雷帕霉素和普羅布考的聚合物溶于溶劑中，通過噴涂、浸 涂或刷涂等方法涂覆于金屬支架表面，然后將帶有涂層的金屬支架放
置于真空千燥箱中，在20 100'C環(huán)境下干燥0.5 72小時(shí)固化；金屬 支架可多次重復(fù)上述過程以達(dá)到預(yù)期涂層厚度(1mm 10mm)及載藥量。
所述溶劑為三氯乙烷、四氫呋喃、甲醇、乙腈、氯仿中的一種。 本發(fā)明復(fù)合藥物涂層金屬支架既保持了藥物涂層支架預(yù)防再狹 窄的優(yōu)點(diǎn)，隨著緩釋涂層的完全釋放，又解決了晚期支架血栓的問題。 其涂層中的普羅布考又有抑制載體及藥物引起的局部炎癥反應(yīng)的作 用。該支架具有以下優(yōu)點(diǎn)
1、抑制平滑肌細(xì)胞增生，繼而減少再狹窄的發(fā)生；2、抑制炎癥 反應(yīng)，促進(jìn)血管再內(nèi)皮化；3、顯著降低手術(shù)并發(fā)癥。4、主要用于冠 心病的介入治療，預(yù)防再狹窄，減少支架置入后晚期血栓形成。


圖i為本發(fā)明藥物涂層支架掃描電鏡圖2為本發(fā)明藥物涂層支架的剖面掃描電鏡圖3為本發(fā)明藥物緩釋涂層的釋放量效關(guān)系圖。
具體實(shí)施例方式
以下實(shí)施例用于說明本發(fā)明，但不用來限制本發(fā)明的范圍。 實(shí)施例l
本實(shí)施例所述金屬支架基體部分以L605鈷鉻合金激光雕刻為開 環(huán)設(shè)計(jì)形狀。
先按1:1:3的重量比分別取雷帕霉素、普羅布考和聚乙交酯(PGA)的混合物溶于三氯乙烷中，總重量濃度為1.5%,在室溫條件下混合分
散均勻，然后超聲噴涂于金屬支架表面?？諝庵泄袒?0min。重復(fù)上 述操作過程，直到支架載藥量達(dá)到要求(雷帕霉素1.6ug/cm2、普羅布 考2.0ug/cm2，涂層厚度5mm)。最后將支架置于真空烘箱中干燥0.5小 時(shí)。圖l為制作完成的藥物涂層支架掃描電鏡圖，圖2為帶涂層的支架 剖面圖。
其中聚乙交酯(PGA)可由聚丙交酯(PLA)或聚己內(nèi)酯(PCL)， 或是三種聚合物中兩種或三種的共聚物取代。
圖3為本發(fā)明藥物緩釋涂層的釋放量效關(guān)系圖。釆用高效液相法 測(cè)量藥物在pH二7.4的4%牛血清白蛋白溶液中的釋放性能曲線，兩種 藥物在釋放初期，釋放較快，在中后期，藥物釋放漸漸平緩，并且藥 物能釋放28天以上。 實(shí)施例2
本實(shí)施例所述金屬支架基體部分以316L不銹鋼激光雕刻為鏤空 菱形結(jié)構(gòu)。
先按20:5:60的重量比分別取雷帕霉素、普羅布考和聚丙交酯 (PLA)的混合物溶于甲醇中，總重量濃度為2.0%，在4(TC下混合分 散均勻，然后超聲噴涂于金屬支架表面?？諝庵泄袒?0min。重復(fù)上 述操作過程，直到支架載藥量達(dá)到要求(雷帕霉素1.2ug/cm2、普羅布 考2.0ug/cm2，涂層厚度3mm)。再將支架置于真空烘箱中干燥16小時(shí)。 實(shí)施例3
本實(shí)施例所述金屬支架基體部分以鎳鈦合金激光雕刻為"Z"形波 紋形狀。
先按40:30:50的重量比分別取雷帕霉素、普羅布考和聚己內(nèi)酯 (PCL)的混合物溶于四氫吹喃中，總重量濃度為3.0%,在60。C下混 合分散均勻，然后超聲噴涂于金屬支架表面?？諝庵泄袒?0min。重 復(fù)上述操作過程，直到支架載藥量達(dá)到要求(雷帕霉素2.0ug/cm2、普羅布考1.0ug/cm2，涂層厚度lmm)。再將支架置于真空烘箱中干燥32
小時(shí)。 實(shí)施例4
本實(shí)施例所述金屬支架基體部分以鎂合金激光雕刻為開環(huán)設(shè)計(jì) 形狀。
先按30:30:85的重量比分別取雷帕霉素、普羅布考和PGA與PCL 的共聚物的混合物溶于三氯乙烷中，總重量濃度為1.5%，在10(TC下 混合分散均勻，然后超聲噴涂于金屬支架表面。空氣中固化30min。 重復(fù)上述操作過程，直到支架載藥量達(dá)到要求(雷帕霉素1.8ug/cm2、 普羅布考1.5ug/cm2,涂層厚度10mm)。再將支架置于真空烘箱中干燥 72小時(shí)。
雖然，上文中已經(jīng)用 一般性說明及具體實(shí)施方案對(duì)本發(fā)明作了詳 盡的描述，但在本發(fā)明基礎(chǔ)上，可以對(duì)之作一些修改或改進(jìn)，這對(duì)本 領(lǐng)域技術(shù)人員而言是顯而易見的。因此，在不偏離本發(fā)明精神的基礎(chǔ) 上所做的這些修改或改進(jìn)，均屬于本發(fā)明要求保護(hù)的范圍。
權(quán)利要求
1. 一種復(fù)合藥物涂層金屬支架，其特征在于，其包括金屬支架、包覆所述金屬支架表面的活性成分和緩釋載體，所述活性成分為雷帕霉素和普羅布考，所述緩釋載體為一種脂肪簇聚合物。
2. 根據(jù)權(quán)利要求l所述復(fù)合藥物涂層金屬支架，其特征在于，所述雷帕霉素、普羅布考與緩釋載體的重量比為10 ~ 40:5 ~ 30:30 ~ 85。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述復(fù)合藥物涂層金屬支架，其特征在于,所述雷帕霉素的含藥量為1.20 ~ 2.0ug/mm2。
4. 根據(jù)權(quán)利要求l-3任意一項(xiàng)所述復(fù)合藥物涂層金屬支架，其特征在于，所述普羅布考的含藥量為0.5-3.0ug/mm2。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1 4任意一項(xiàng)所述復(fù)合藥物涂層金屬支架，其特征在于，所述脂肪簇聚合物為聚乙交酯、聚丙交酯、聚己內(nèi)酯以及他們的共聚物。 '
6. 根據(jù)權(quán)利要求1 5任意一項(xiàng)所述復(fù)合藥物涂層金屬支架，其特征在于，所述金屬支架材料為L605鈷鉻合金、316L不銹鋼、鎳鈦合金或鎂合金中的一種。
7. —種制備權(quán)利要求1 6任意一項(xiàng)所述復(fù)合藥物涂層金屬支架的方法，其特征在于，包括如下步驟先將含有雷帕霉素和普羅布考的聚合物及緩釋載體溶于溶劑中，通過噴涂、浸涂或刷涂方法涂覆于金屬支架表面，然后將金屬支架放置于真空干燥箱中，在20 10(TC下干燥0.5 72小時(shí)固化，多次重復(fù)以達(dá)到所需載藥量。
8. 根據(jù)權(quán)利要求7所述復(fù)合藥物涂層金屬支架的制備方法，其特征在于，所述溶劑為三氯乙烷、四氫呋喃、丙酮、甲醇、乙腈、氯仿中的一種。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種生物可降解雷帕霉素-普羅布考復(fù)合藥物涂層金屬支架，其包括金屬支架、包覆所述金屬支架表面的活性成分和緩釋載體，所述活性成分為雷帕霉素和普羅布考，所述緩釋載體為一種體內(nèi)可降解脂肪簇聚合物。本發(fā)明涂層金屬支架既保持了藥物涂層支架預(yù)防再狹窄的優(yōu)點(diǎn)，隨著緩釋涂層的完全釋放，又解決了晚期支架血栓的問題；其涂層中的普羅布考又有抑制載體及藥物引起的局部炎癥反應(yīng)的作用。本發(fā)明涂層金屬支架主要用于冠心病的介入治療，預(yù)防再狹窄，減少支架置入后晚期血栓形成。
文檔編號(hào)A61L27/00GK101485902SQ20091007745
公開日2009年7月22日 申請(qǐng)日期2009年2月11日 優(yōu)先權(quán)日2009年2月11日
發(fā)明者張昱昕, 張正才, 昌仁操, 玲 王, 蒲忠杰, 趙麗曉 申請(qǐng)人:樂普(北京)醫(yī)療器械股份有限公司