專利名稱：：一種預(yù)防和治療高血脂的藥物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種預(yù)防和治療高血脂的藥物。
背景技術(shù)：
：吐溫(吐溫同系物)是非離子型表面活性劑，屬于聚山梨酯醇類化合物(Polysorbate)，其基本結(jié)構(gòu)為聚失水山梨醇和脂肪酸，按脂肪酸根的組成不同，可分為吐溫-20、吐溫-40、吐溫-60和吐溫-80等常見的幾種吐溫同系物。由于該類化合物毒性小，性質(zhì)穩(wěn)定，已廣泛應(yīng)用于制藥與食品業(yè)應(yīng)用領(lǐng)域，該類產(chǎn)品主要在注射液及口服液中用做增溶劑或乳化劑；在膠囊劑中用做分散劑；軟膏劑用做乳化劑和基質(zhì)；栓劑用做基質(zhì)等。在食品工業(yè)中用做乳化劑。其中吐溫-80的毒性非常小，應(yīng)用最為廣泛。高血脂是導(dǎo)致動脈粥樣硬化、腦卒中、冠心病和心肌梗死的獨立而重要的危險因素。也是促進高血壓、糖尿病和脂肪肝等發(fā)生的重要危險因素。因此，多年來，高脂血癥的病因和發(fā)病機制，尤其防治措施始終是研究的重點和熱點。因此，具有良好降血脂作用的吐溫類同系物將會對上述各種疾病的防治應(yīng)用具有重要意義。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的是提供一種預(yù)防和治療高血脂的藥物。本法明所提供的預(yù)防和治療高血脂的藥物，其活性成分為吐溫同系物。所述吐溫同系物為吐溫-80、吐溫-60、吐溫-40和吐溫-20中的一種或者兩種以上任意組合。所述吐溫同系物優(yōu)選為吐溫-80。所述預(yù)防和治療高血脂的藥物含有藥學(xué)可接受的載體輔料。本發(fā)明的預(yù)防和治療高血脂的藥物可以直接口服或者注射，或者與藥學(xué)上可接受的載體輔料混合在一起制成多用藥用劑型，包括滴丸、軟膠囊劑、硬膠囊劑、口服液、沖劑、膏劑、丹劑、溶液劑、注射劑、栓劑、軟膏劑、硬膏劑、霜劑、噴霧劑、滴劑、貼劑、緩釋制劑和控釋制劑等。本發(fā)明的藥物的用藥劑量可為42g活性成分/kg體重以下。實驗證明，本發(fā)明的藥物能夠有效預(yù)防和治療高脂血癥，而且安全性很高，具有療效確切、毒副作用低、安全方便和價格低廉的特點。本發(fā)明的藥物具有明顯的降血脂和保肝護肝作用，可用于多種原因引起的高血脂的預(yù)防與治療。圖1.吐溫-80對高脂飼料飼喂的C57BL/6J小鼠病理影響實驗的胃組織切片照片。圖2.吐溫-80對高脂飼料飼喂的C57BL/6J小鼠病理影響實驗的心組織切片照片。圖3.吐溫-80對高脂飼料飼喂的C57BL/6J小鼠病理影響實驗的肝組織切片照片。圖4.吐溫-80對高脂飼料飼喂的SD大鼠病理影響實驗的胃組織切片照片。圖5.吐溫-80對高脂飼料飼喂的SD大鼠病理影響實驗的心臟組織切片照片。圖6.吐溫-80對高脂飼料飼喂的SD大鼠病理影響實驗的肝臟組織切片照片。具體實施例方式下面結(jié)合具體實例對本發(fā)明做詳細(xì)說明。下述實施例中的實驗方法，如無特殊說明，均為常規(guī)方法。實施例1、以吐溫為預(yù)防和治療高血脂藥物的效果實驗。本發(fā)明的發(fā)明人通過實驗發(fā)現(xiàn)吐溫-80及其系列化合物具有良好的降血脂功能，并進行了下述實驗證明以吐溫為有效成分的藥物的預(yù)防和治療高血脂的功能。一、吐溫-80降血脂的藥效學(xué)檢測(一)吐溫-80對高脂飼料飼喂的C57BL/6J小鼠血脂的影響。1.實驗方法1)實驗動物和試劑近交系9周齡C57BL/6J小鼠70只，雌雄各半，購自北京維通利華實驗動物技術(shù)有限公司；i午可證號:SCXKj(京)2007—0001。吐溫-80，化學(xué)純，廣東汕頭市西隴化工廠，批號060606。洛伐他汀，購自北京萬生藥業(yè)有限責(zé)任公司，批號20060715?？紒硐┌罚徸阅暇┖裆帢I(yè)有限公司，批號040501。2)動物處理方法近交系9周齡C57BL/6J小鼠在正常光照條件下，給予普通飼料、自由飲水適應(yīng)性飼養(yǎng)2天后，分為7組，每組10只，雌雄各半，分別為正常對照組、高脂血癥模型組、洛伐他汀組、考萊烯胺組、吐溫-80大劑量組、吐溫-80中劑量組、吐溫-80小劑量組，除正常對照組給予普通飼料外，其余組小鼠均給予高脂飼料。飼料配方為普通飼料50%玉米，20%麩皮，15%黃豆，10%白面，5%魚粉，適量食鹽；高脂飼料普通飼料+3%膽固醇、10%脂肪、0.5%膽酸鈉、0.2%丙基硫氧嘧啶。4喂養(yǎng)方法為每日晨起8時撤去飼料，下午14時給料，自由攝食。喂養(yǎng)4周后，按照下述方法給藥洛伐他汀組將藥物用生理鹽水混懸后灌胃給藥，每日于下午14時給飼料前給藥一次，劑量30mg/kg。考萊烯胺組將藥物用生理鹽水混懸后灌胃給藥，每日于下午14時給飼料前給藥一次，劑量2000mg/kg。吐溫-80大劑量組將吐溫-80用生理鹽水(0.9。/。的NaCl溶液)中得到質(zhì)量百分濃度為32%的吐溫-80溶液、以該溶液灌胃小鼠，每日于下午14時給飼料前給藥一次，每次20ml/kg;每只小鼠每日劑量為6400mg/kg。吐溫-80中劑量組將吐溫-80用生理鹽水(0.9。/。的Nacl溶液)中得到質(zhì)量百分濃度為8%的吐溫-80溶液、以該溶液灌胃小鼠，每日于下午14時給飼料前給藥一次，每次20ml/kg;每只小鼠每日劑量為1600mg/kg。吐溫-80小劑量組將吐溫-80用生理鹽水(0.9。/。的Nacl溶液)中得到質(zhì)量百分濃度為2%的吐溫-80溶液、以該溶液灌胃小鼠，每日于下午14時給飼料前給藥一次，每次20ml/kg;每只小鼠每日劑量為400mg/kg。正常對照組和高脂模型組灌胃灌胃生理鹽水，每日于下午14時給飼料前給一次，每次20ml/kg。按照上述方法連續(xù)給藥四周后，所有處理小鼠眼眶取血檢測各項指標(biāo)[血漿總膽固醇(totalcholesterol,TC，膽固醇測定試劑盒，批號20070328(膽固醇氧化酶終點法)，低密度脂蛋白膽固醇(lowdensitylipotrotein，LDL，低密度脂蛋白膽固醇測定試劑盒，批號20070201，直接測定法)，甘油三酯(triglyceride,TG，甘油三酯測定試劑盒，批號20061019，甘油磷酸氧化酶終點法)和高密度脂蛋白-膽固醇(highdensitylipoprotein,HDL，高密度脂蛋白-膽固醇測定試劑盒，批號20070201，直接測定法)]，并且摘取心、肝、腎、胃福爾馬林固定，HE染色進行組織病理學(xué)檢測。上述檢測試劑盒均購自北京首醫(yī)臨床醫(yī)學(xué)科技中心。2.結(jié)果與分析1)吐溫-80對高脂飼料飼喂的C57BL/6J小鼠血脂的影響步驟l所述的實驗，連續(xù)給藥4周后，檢測的血脂四項(TC、LDL、TG和HDL)結(jié)果如表la和表lb所示。該結(jié)果表明①高脂模型組小鼠TC、LDL分別升高至正常動物的3倍和8倍，說明模型非常成功。②洛伐他汀組、考萊烯胺組以及吐溫一80高劑量組、吐溫一80中劑量組、吐溫一80低劑量組小鼠血脂均較高脂模型組顯著下降，p<0.05，而且TC和LDL的下降幅度很大，和高脂模型組相比下降達(dá)到40%以上。③洛伐他汀組、考萊烯胺組以及吐溫一80高劑量組、吐溫一80中劑量組、吐溫一80低劑量組的用藥對小鼠的TG沒有影響。④給予高脂飼料的各組動物的HDL均升高，可能是隨著TC升高的一種代償機制，結(jié)合HDL-C/TC和LDL-C/HDL-C的數(shù)據(jù)可以看出來，上述幾個藥物組的HDL與LDL或TC的比例不能維持，表明HDL相對降低，說明所用藥物并沒有升高HDL的功能。從上述結(jié)果分析可以看出吐溫-80可明顯降低高脂飼料飼喂的C57BL/6J小鼠的血脂。表la:吐溫80對高脂飼料飼喂的C57BL/6J小鼠血脂的影響<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>肩注A表示與正常對照組相比p<0.05，肩注*表示與高脂模型組相比p<0.05。表lb:吐溫80對高脂飼料飼喂的C57BL/6J小鼠血脂<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>肩注A表示與正常對照組相比p<0.05，肩注*表示與高脂模型組相比p<0.05。2)吐溫-80對高脂飼料飼喂的C57BL/6J小鼠胃、心、肝組織病理學(xué)的影響各組小鼠處理后胃組織病理學(xué)檢查結(jié)果如圖l所示，結(jié)果表明，各組動物的胃壁各層次結(jié)構(gòu)完整，清晰。圖1中A為正常對照組，B為高脂血癥模型組，C為洛伐他汀組，D為考萊烯胺組，E為吐溫-80大劑量組，F(xiàn)為吐溫-80中劑量組，G為吐溫-80小劑量組。各組小鼠處理后心肌組織病理學(xué)檢查結(jié)果如圖2所示，其中，高脂血癥模型組可見心肌各種結(jié)構(gòu)正常，間質(zhì)血管輕度充血。其它各處理組小鼠心肌各種結(jié)構(gòu)正常。圖2中A為正常對照組，B為高脂血癥模型組，C為洛伐他汀組，D為考萊烯胺組，E為吐溫-80大劑量組，F(xiàn)為吐溫-80中劑量組，G為吐溫-80小劑量組。各組小鼠處理后肝組織病理學(xué)檢査結(jié)果如圖3所示，高脂血癥模型組肝組織可見彌漫性重度肝細(xì)胞胞漿疏松化，少量氣球樣變，中央靜脈擴張。其它各組處理小鼠的肝臟組織的病理改變明顯減輕。圖3中A為正常對照組，B為高脂血癥模型組，C為洛伐他汀組，D為考萊烯胺組，E為吐溫-80大劑量組，F(xiàn)為吐溫-80中劑量組，G為吐溫-80小劑量組。(二)吐溫-80對高脂飼料飼喂的SD大鼠血脂的影響。1.實驗方法1)實驗動物和試劑SD大鼠70只，雌雄各半，體重170-200g;購自北京維通利華實驗動物技術(shù)有限公司，合格證號SCXK(京)2002-0003。各藥品以及檢測試劑同步驟(一)。2)動物處理方法SD大鼠正常光照條件下，給予普通飼料、自由飲水適應(yīng)性伺養(yǎng)，3天后，分為7組，每組10只，雌雄各半，分別為正常對照組、高脂血癥模型組、洛伐他汀組、考萊烯胺組、吐溫-80大劑量組、吐溫-80中劑量組、吐溫-80小劑量組，除正常對照組給予普通飼料外，其余組小鼠均給予高脂飼料。飼料配方和喂養(yǎng)方法如步驟(一)的步驟l中的步驟2)所述。喂養(yǎng)4周后，按照下述方法給藥洛伐他汀組將藥物用生理鹽水混懸后灌胃給藥，每日給藥一次，給藥時間如步驟(一)的步驟l中的步驟2)所述，劑量7mg/kg?？既R烯胺組將藥物用生理鹽水混懸后灌胃給藥，每日給藥一次，給藥時間如步驟(一)的步驟1中的步驟2)所述，劑量1300mg/kg。吐溫-80大劑量組將吐溫-80用生理鹽水(0.9。/。的Nacl溶液)中得到質(zhì)量百分濃度為17.5%的吐溫-80溶液、以該溶液灌胃，每日1次，給藥時間如步驟(一)的步驟l中的步驟2)所述，每次20ml/kg;每只大鼠日灌胃量為3700mg/kg。7吐溫-80中劑量組將吐溫-80用生理鹽水(0.9。/。的Nacl溶液)中得到質(zhì)量百分濃度為3.5%的吐溫-80溶液、以該溶液灌胃，每日1次，給藥時間如步驟(一)的步驟l中的步驟2)所述，每次20ml/kg;每只大鼠日灌胃量為740mg/kg。吐溫-80小劑量組將吐溫-80用生理鹽水(0.9G/。的Nacl溶液)中得到質(zhì)量百分濃度為0.7%的吐溫-80溶液、以該溶液灌胃，每日1次，給藥時間如步驟(一)的步驟l中的步驟2)所述，每次20ml/kg;每只大鼠日灌胃量為148mg/kg。正常對照組和高脂模型組灌胃灌胃生理鹽水，每日1次，給藥時間如步驟(一)的步驟1中的步驟2)所述，每次20ml/kg。按照上述方法連續(xù)給藥四周后，所有處理小鼠眼眶取血檢測各項指標(biāo)[血漿總膽固醇(TC，膽固醇測定試劑盒，批號20070514，膽固醇氧化酶終點法)；低密度脂蛋白膽固醇(LDL，低密度脂蛋白膽固醇測定試劑盒，批號20070605，直接測定法)；甘油三酯(TG，甘油三酯測定試劑盒，批號20071101，甘油磷酸氧化酶終點法)；和高密度脂蛋白-膽固醇(HDL，高密度脂蛋白-膽固醇測定試劑盒，批號20070622，直接測定法)]。并且摘取心、肝、胃福爾馬林固定，HE染色進行組織病理學(xué)檢測。上述檢測試劑盒均購自北京首醫(yī)臨床醫(yī)學(xué)科技中心。2.實驗結(jié)果1)吐溫-80對高脂詞料飼喂的大鼠血脂的影響步驟l所述的實驗，連續(xù)給藥四周后，檢測的血脂四項(TC、LDL、TG和HDL)結(jié)果如表2a和表2b所示。該結(jié)果表明①高脂模型組動物TC、LDL、TG分別比正常對照組升高7.7、18、1.59倍，/XO.05，說明模型非常成功。②考來烯胺組、吐溫-80高劑量組、吐溫-80中劑量組均能夠引起TC顯著降低，分別比高脂模型組下降47.54%、57.36%和51.93%，均具有顯著性意義，/X0.05，洛伐他汀組和吐溫-80小劑量組也能夠使TC下降，但是和模型組沒有檢測出顯著性差異。③各組給藥處理對LDL的療效和TC的療效相似，也是考來烯胺組、吐溫-80高劑量組、吐溫-80中劑量能夠顯著性降低LDL，下降率達(dá)到50%以上，洛伐他汀組和吐溫-80小劑量組能夠降低LDL，但是沒有顯著性差異。④各給藥組(洛伐他汀組、考萊烯胺組、吐溫-80大劑量組、吐溫-80中劑量組、吐溫-80小劑量組)均能夠較高脂模型組TG水平顯著降低，且達(dá)到正常組水平。⑤高脂模型組可顯著升高HDL，可能是隨著TC升高的一種代償機制，洛伐他汀組、考來烯胺組、吐溫-80高、中劑量均可較高脂模型組顯著性降低HDL，并且，從8動脈硬化指數(shù)看HDL-C/TC、LDL-C/HDL-C，各藥物組對HDL-C/TC沒有影響，但是考來烯胺組、吐溫-80高劑量組、吐溫-80中劑量組可以降低LDL-C/HDL-C指數(shù)，說明這幾個藥物可以相對改善大鼠體內(nèi)的LDL和HDL的比例，使其向更有利于排除LDL的方向發(fā)展。從上述結(jié)果看吐溫-80可明顯降低高脂詞料詞喂的大鼠的血脂，并且能夠改善LDL和HDL的比例，具有抗動脈粥樣硬化的作用。_表2a:吐溫-80對高脂飼料誘發(fā)的大鼠血脂的影響_組別TC(mmol/L)TC下降率(％)LDL(mmol/L)LDL下降率(％)正常對照組2.00士0.23818-0.42±0.10*-高脂模型組15.48士3.98厶-7.57±2.33A-洛伐他汀12.56±4.43A18.865.87±2.40A22.46考萊烯胺8.12±4.47A*47.543.69±2.34A*51.25吐溫-80高6.60±2.2657.362.73±1.11A*63.94吐溫-80中7.95±2.17A*51.933.45±1.06A*54.43吐溫-80低12.28±6.56A20.676.33±4.39A16.38△與正常對照組相比p〈0.05，*與高脂模型組相比P〈0.05。表2b:吐溫-80對高脂飼料誘發(fā)的大鼠血脂的影響組別亂TG動脈硬化指數(shù)(mmol/L)(mmol/L)HDL-C/TCLDL-C/HDL-C正常對照組1.02±0.14*0.74±0.10*0.51±0.03*0.41±0.07*高脂模型組4.11±0.83A1.18±0.71A0.27±0.02A1.81±0.22A洛伐他汀3.20±1.03A*0.61±0.11*0.26±0.01A1.79±0.18A考萊烯胺2.33±1.02A*0.53±0.05*0.30±0.04A1.48±0.31吐溫-80高1.80±0.50*0.71土0.1f0.28±0.03A1.49±0.23吐溫-80中2.31±0.43厶*0.54±0.08*0.30±0.03A1.47±0.20吐溫-80低3.34±1.77A0.62±0.12*0.27±0.02A1.77±0.28A△與正常對照組相比p0.05，"^與高脂模型組相比p0.05。2)吐溫-80對高脂飼料飼喂的SD大鼠胃、心、肝組織病理學(xué)檢查的影響各組SD大鼠處理后胃組織病理學(xué)檢査結(jié)果如圖4所示，結(jié)果表明，僅高脂血癥模型組處理SD大鼠有少量粘膜頂部細(xì)胞脫落，其余各組處理SD大鼠的胃均沒有出現(xiàn)明顯的病理學(xué)損傷。圖4中A為正常對照組，B為高脂血癥模型組，C為洛伐他汀組，D為考萊烯胺組，E為吐溫-80大劑量組，F(xiàn)為吐溫-80中劑量組，G為吐溫-80小劑量組。各組小鼠處理后心臟組織病理學(xué)檢查結(jié)果如圖5所示，其中，高脂血癥模型組心臟間質(zhì)可見少量中性粒細(xì)胞浸潤，充血，其余各組處理SD大鼠的心臟病理學(xué)檢查正常。圖5中A為正常對照組，B為高脂血癥模型組，C為洛伐他汀組，D為考萊烯胺組，E為吐溫-80大劑量組，F(xiàn)為吐溫-80中劑量組，G為吐溫-80小劑量組。各組小鼠處理后肝組織病理學(xué)檢查結(jié)果如圖6所示，其中，高脂血癥模型組的肝臟可見到明顯脂肪變性和疏松化，部分肝臟組織可見到數(shù)量不等量的灶狀炎細(xì)胞浸潤，以及少量點狀肝細(xì)胞壞死，但可見明顯的中央靜脈及肝充血。其它各給藥組可見輕度至不明顯的脂肪變性和疏松化，少量灶狀炎細(xì)胞浸潤，不明顯點狀肝細(xì)胞壞死，輕度中央靜脈及肝充血。圖6中A為正常對照組，B為高脂血癥模型組，C為洛伐他汀組，D為考萊烯胺組，E為吐溫-80大劑量組，F(xiàn)為吐溫-80中劑量組，G為吐溫-80小劑量組。(三)吐溫-20、吐溫-40、吐溫-60對高脂飼料飼喂的C57BL/6J小鼠血脂的影響。1.實驗方法1)實驗動物和試劑近交系9周齡C57BL/6J小鼠70只，雌雄各半，購自中國人民解放軍軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院動物中心，許可證號SCXKj(軍)2007—0001。吐溫-20，化學(xué)純，廣東汕頭市西隴化工廠，批號060117。吐溫-40，化學(xué)純，廣東汕頭市西隴化工廠，批號950518。吐溫-60，化學(xué)純，廣東汕頭市西隴化工廠，批號061214。其它各藥品以及檢測試劑同步驟(一)。2)動物處理方法近交系9周齡C57BL/6J小鼠正常光照條件下，給予普通飼料、自由飲水適應(yīng)性飼養(yǎng)，2天后，分為7組，每組10只，雌雄各半，分別為正常對照組、高脂血癥模型組、洛伐他汀組、考萊烯胺組、吐溫-20組、吐溫-40組、吐溫-60組，除正常對照組給予普通飼料外，其余組小鼠均給予高脂飼料。飼料配方為普通飼料50%玉米，20%麩皮，15%黃豆，10%白面，5%魚粉，適量食鹽；高脂飼料普通飼料+3%膽固醇、10%脂肪、0.5%膽酸鈉、0.2%丙基硫氧噴啶。喂養(yǎng)方法為每日晨起8時撤去飼料，下午14時給料，自由攝食。喂養(yǎng)4周后，按照下述方法給藥洛伐他汀組將藥物用生理鹽水混懸后灌胃給藥，每日1次，給藥時間如步驟(一)的步驟1中的步驟2)所述，每次20ml/kg，劑量30mg/kg?？既R烯胺組將藥物用生理鹽水混懸后灌胃給藥，每日1次，給藥時間如步驟(一)的步驟1中的步驟2)所述，每次20ml/kg，劑量200Qmg/kg。吐溫-20組將吐溫-20用生理鹽水(0.9。/。的Nacl溶液)中得到質(zhì)量百分濃度為8%的吐溫-20溶液、以該溶液灌胃小鼠，每日1次，給藥時間如步驟(一)的步驟1中的步驟2)所述，每次20ml/kg;每只小鼠日灌胃量為1600mg/kg。吐溫-40組將吐溫-40用生理鹽水(0.9。/。的Nacl溶液)中得到質(zhì)量百分濃度為8%的吐溫-40溶液、以該溶液灌胃小鼠，每日1次，給藥時間如步驟(一)的步驟l中的步驟2)所述，每次20ral/kg;每只小鼠日灌胃量為1600mg/kg。吐溫-60組將吐溫-60用生理鹽水(0.9。/。的Nacl溶液)中得到質(zhì)量百分濃度為8%的吐溫-60溶液、以該溶液灌胃小鼠，每日1次，給藥時間如步驟(一)的步驟1中的步驟2)所述，每次20ml/kg;每只小鼠日灌胃量為1600mg/kg。正常對照組和高脂模型組灌胃灌胃生理鹽水，每日1次，每次20ml/kg。按照上述方法連續(xù)給藥四周后，所有處理小鼠眼眶取血檢測各項指標(biāo)[血漿總膽固醇(TC，膽固醇測定試劑盒，批號20070514，膽固醇氧化酶終點法)；低密度脂蛋白膽固醇(LDL，低密度脂蛋白膽固醇測定試劑盒，批號20070605，直接測定法)；甘油三酯(TG，甘油三酯測定試劑盒，批號20071101，甘油磷酸氧化酶終點法);和高密度脂蛋白-膽固醇(HDL，高密度脂蛋白-膽固醇測定試劑盒，批號20070622，直接測定法)]。上述檢測試劑盒均購自北京首醫(yī)臨床醫(yī)學(xué)科技中心。2.實驗結(jié)果步驟l所述的實驗，連續(xù)給藥四周后，檢測的血脂四項(TC、LDL、TG和HDL)結(jié)果如表3a和表3b所示。該結(jié)果表明1)從表3a中可以看出，高脂模型組動物TC、LDL均比正常對照組顯著升高;X0.05，說明模型非常成功。2)洛伐他汀組、考來烯胺組、吐溫-20組、吐溫-40組、吐溫-60組的用藥均可顯著降低小鼠TC水平，p<0.05，洛伐他汀、考來烯胺、吐溫-60可顯著降低LDL水平，；XO.05。3)飼喂高脂飼料可以引起C57BL/6J小鼠HDL升高，但是HDL-C/TC降低，而LDL-C/HDL-C升高說明高脂模型動物體內(nèi)的HDL-C水平相對降低，轉(zhuǎn)運膽固醇的能力降低，洛伐他汀組、考來烯胺組、吐溫20、吐溫40、吐溫60可降低HDL水平，降低HDL-C/TC、升高LDL-C/HDL-C說明這幾個處理方式均可降低動物體內(nèi)的HDL-C的相對水平，降低體內(nèi)高密度脂蛋白對膽固醇的轉(zhuǎn)運能力。從上述結(jié)果看，吐溫-20，40，60具有降低高脂飼料誘發(fā)的小鼠血漿膽固醇和低密度脂蛋白的作用。也可明顯降低高脂飼料飼喂的大鼠的血脂，可能具有明顯的預(yù)防動脈粥樣硬化和肝損傷等由高血脂誘發(fā)的嚴(yán)重疾病的潛能。表3a:吐溫20、40、60對高脂詞料飼喂的C57BL/6J小鼠血脂的影響組別TC(匪ol/L)TC下降率(％)LDL(mmol/L)LDL下降率(％)正常對照組2.60±0.26*-1.51+0.27*-高脂模型組6.61±0.88A-4.22±0.49A-洛伐他汀5.04±0.61A*23.753.18±0.80A*24.64考萊烯胺4.62±0.4730,112.76±0.52厶*34.60吐溫-205.37±0.80A*18.763.53±0.75A16.35吐溫-405.27±0.93厶*20.273.52±1.01A16.59吐溫-605,17±0,91A*21.793.18±0.86A*24.64肩注A表示與正常對照組相比p0.05，肩注^表示與正常對照組相比pO.01;肩注*表示與高脂模型組相比p0.05，肩注"表示與高脂模型組相比pO.Ol。表3b:吐溫20、40、60對高脂飼料飼喂的C57BL/6J小鼠血脂:的影響組別亂TG動脈硬化指數(shù)(mmol/L)Cmmol/L)HDL-C/TCLDL-C/HDL-C正常對照組1.28±0.19*1.31±0.24*0.49±0.04*1.18±0.14*高脂模型組2.00±0.34A1.03±0.21A0.31±0.06A2.18±0.47A洛伐他汀1.10±0.24*0.85±0.210.22±0.03A*2.91±0.62A*考萊烯胺1.31士0.195150.99±0.12A0.29±0.06A2.18±0.64A吐溫-201.08±0.23*0.88±0,21A*0.20±0.053.37±0.85吐溫-401.00±0.210.93±0.19A0.19±0.04A*3.65±1.18吐溫-601.10±0.28*1.00士0.18厶0.21±0.03A*2.91±0.56A*肩注A表示與正常對照組相比p0.05，肩注*表示與高脂模型組相比？<0.05。二、吐溫-20、吐溫-40、吐溫-60、吐溫-80的毒理學(xué)檢測(一)吐溫-80的小鼠口服急性毒性動物實驗檢測1.實驗方法1)實驗動物和試劑ICR小鼠10只，雄性，體重18-22g。首都醫(yī)科大學(xué)實驗動物中心提供，合格證號SCXK(京)2005-0006。吐溫80，化學(xué)純，廣東汕頭市西隴化工廠生產(chǎn)，批號060120。2)動物處理方法將步驟l)所述的10只ICR小鼠分別單次灌胃給予純吐溫-80，0.4ml/10g體重，相當(dāng)于42g/kg體重劑量，觀察小鼠是否表現(xiàn)出不適和死亡。2.實驗結(jié)果12步驟1的步驟2)42g/kg劑量的純吐溫-80灌胃小鼠后，小鼠未表現(xiàn)出不適，并且7天后無一只死亡，說明吐溫-80具有很高的安全性。(二)吐溫-20、吐溫-40、吐溫-60小鼠口服急性毒性作用研究1.實驗方法1)實驗動物和試劑ICR小鼠30只，雌雄各半，體重18-22g。軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院動物中心提供，合格i正號SCXK(軍)2002-001。吐溫-20，化學(xué)純，廣東汕頭市西隴化工廠，批號060117。吐溫-40，化學(xué)純，北京化學(xué)試劑公司，批號950518。吐溫-60，化學(xué)純，廣東汕頭市西隴化工廠，批號061214。2)動物處理方法將吐溫-20、吐溫-40、吐溫-60分別用生理鹽水稀釋至質(zhì)量百分濃度為50%，對ICR小鼠進行單次灌胃，灌胃劑量為O.3ml/10g體重，即劑量為31.5g/kg體重，灌胃后觀察小鼠的表現(xiàn)。2.實驗結(jié)果步驟l的步驟2)所述用吐溫-20、吐溫-40、吐溫-60對小鼠灌胃后，灌胃吐溫-20、吐溫-40、吐溫-60的小鼠均在給藥后的24小時內(nèi)出現(xiàn)蜷縮、立毛、不動、不進食、不飲水的狀態(tài)，以后逐漸恢復(fù)，并且14天無一只死亡，如此大的劑量沒有引起小鼠死亡，說明吐溫-20、吐溫-40、吐溫-60也具有很高的安全性。權(quán)利要求1、一種預(yù)防和/或治療高血脂的藥物，其活性成分為吐溫同系物。2、根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物，其特征在于所述吐溫同系物為吐溫-80、吐溫-60、吐溫-40和吐溫-20中的一種或者兩種物質(zhì)以上的任意組合。3、根據(jù)權(quán)利要求2所述的藥物，其特征在于所述吐溫同系物為吐溫-80。4、根據(jù)權(quán)利要求1或2或3所述的藥物，其特征在于所述預(yù)防和治療高血脂的藥物含有藥學(xué)可接受的載體輔料。5、吐溫同系物在制備預(yù)防和/或治療高血脂的藥物中的應(yīng)用。全文摘要本發(fā)明公開了一種預(yù)防和治療高血脂的藥物。該藥物的活性成分為吐溫同系物。所述吐溫同系物為吐溫-80、吐溫-60、吐溫-40和吐溫-20中的一種或者一種以上任意組合。實驗證明，本發(fā)明的藥物能夠有效預(yù)防和治療高脂血癥，而且安全性很高，具有療效確切、安全方便、無毒副作用、價格低廉的特點。本發(fā)明的藥物具有明顯的降血脂和保肝護肝作用，可用于多種原因引起的高血脂的預(yù)防與治療。文檔編號A61K31/765GK101485679SQ200910077318公開日2009年7月22日申請日期2009年2月17日優(yōu)先權(quán)日2009年2月17日發(fā)明者蘊劉,穎劉,李宇航,李曉蓉,莉武,王麗娟,明薛申請人:首都醫(yī)科大學(xué)