專利名稱：一種注射用阿奇霉素凍干粉針劑的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥品的制備方法，具體對說是注射用阿奇霉素凍干粉針劑的制備方 法。
背景技術(shù)：
阿奇霉素是近些年來新開發(fā)的15環(huán)半合成大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，具有抗菌譜廣、作 用強、半衰期長的優(yōu)點。對大多數(shù)革蘭氏陽性菌和一些陰性菌有很好的抗菌活性，對厭氧 菌和性傳播疾病微生物也有很好的抗菌作用。臨床上廣泛應(yīng)用在敏感菌引起的上下呼吸 道感染，皮膚、軟組織感染，沙眼衣原體和淋球菌感染。注射用阿奇霉素起效快，生物利用 度高，療效確切，不良反應(yīng)輕，發(fā)生率低，病人耐受性好，現(xiàn)已成為國內(nèi)注射類抗生素中最常 用品種之一。但是阿奇霉素溶解度低，穩(wěn)定性差，其在水中幾乎不溶。目前在制備注射用 阿奇霉素凍干粉針劑時，通常要加入枸櫞酸、甘露醇等藥用輔料來提高其的溶解性以及產(chǎn) 品的質(zhì)量?，F(xiàn)有技術(shù)存在的問題是工藝中輔料用量普遍較大。如在專利200410073820. X中，使用枸櫞酸作為助溶劑，枸櫞酸用量為阿奇霉素重量的0. 64-0. 80重量份。在專利 200410073820. X中，使用甘露醇作為賦形劑，用量為阿奇霉素重量的0. 57-0. 87重量份。輔 料用量過多，不僅是增加產(chǎn)品的成本，更主要的是會在產(chǎn)品中引入不必要的雜質(zhì)，進而影響 患者的用藥安全。另外，現(xiàn)有技術(shù)還普遍存在凍干周期較長的現(xiàn)象。如CN1628689所公開的一種注 射用枸櫞酸阿奇霉素的凍干制劑及其制備方法，其凍干時間約為35小時左右；CN1723910 所公開的一種注射用阿奇霉素凍干劑及其制備方法，其凍干周期約為53個小時左右； CN101327191所公開的一種注射用乳糖酸阿奇霉素及其制備方法，其凍干周期約為40個小 時左右。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的就是要提供一種注射用阿奇霉素凍干粉針劑的新制備方法，其輔料 用量小，凍干周期短。本發(fā)明的目的是這樣實現(xiàn)的本發(fā)明所提供的注射用阿奇霉素凍干粉針劑的制備方法，包括以下步驟(a)以阿奇霉素為主藥，加入主藥重量的22%的助溶劑，加入主藥重量的16%的 甘露醇作為賦形劑；(b)將80%預(yù)配體積的注射用水、甘露醇加入預(yù)配灌，攪拌溶解；加入枸櫞酸，攪 拌溶解；將阿奇霉素原粉加入輔料液中，攪拌溶解；補足體積，加入活性炭，攪拌脫色、脫熱 原，過濾，分裝；(c)冷凍干燥，凍干曲線-40°C時，保溫2小時，冷后箱，后箱溫度冷至_45°C以下 時，開始抽真空，當(dāng)真空到達8 IOPa時，開始升溫；4小時內(nèi)升溫至0°C，并保溫1小時；8 小時內(nèi)升溫至當(dāng)制品溫度達到40°C時，保溫2小時以上，壓塞出箱。
本發(fā)明方法中的助溶劑可選擇枸櫞酸、乳糖酸、鹽酸中的一種，其中以枸櫞酸為優(yōu) 選。試驗表明，在一般的工藝條件下，助溶劑、賦形劑用量較小時可影響主藥成分的溶 解，以及產(chǎn)品的凍型，而用量過多則會引入較多的雜質(zhì)，影響產(chǎn)品品質(zhì)。而凍干曲線設(shè)計不 合理則可導(dǎo)致，若凍干周期短，凍型萎縮、復(fù)溶性差、水分不合格，而凍干周期長，則影響產(chǎn) 品的生產(chǎn)效率及生產(chǎn)成本。本發(fā)明的創(chuàng)新之處在于通過對工藝過程的優(yōu)化，大大減少了輔料的用量，簡化了 工藝，縮短了冷凍干燥周期(凍干周期可控制在20小時之內(nèi))。在保證產(chǎn)品質(zhì)量的前提下， 提高了藥品的用藥安全性，同時降低了生產(chǎn)成本。采用本發(fā)明方法制造的注射用阿奇霉素凍干粉針劑，其凍型美觀，經(jīng)6個月加速 試驗和30個月長期試驗證明，其均具有良好的穩(wěn)定性和復(fù)溶性。
具體實施方式
以下結(jié)合具體實施例進一步詳述本發(fā)明，但其并非是對本發(fā)明的限制。實施例1工藝配方每支注射劑內(nèi)含阿奇霉素0. 25g，枸櫞酸0. 055g,甘露醇0. 04g,注射用水加至 2ml。制備工藝過程按照常規(guī)方法將氯化丁基膠塞清洗滅菌，干燥送入分裝室待用。藥瓶經(jīng)過超聲波 清洗機清洗，隧道烘箱350°C高溫滅菌，冷卻進入分裝室。在配料罐中加入約80%預(yù)配體積的注射用水，加入配方量的甘露醇，攪拌使其充 分溶解。再加入枸櫞酸，攪拌使其充分溶解。將稱好的阿奇霉素原粉加入以上輔料液中，邊 加邊充分攪拌，使其全部溶解。補足體積，加入0.2% (g/ml)活性炭，攪拌30分鐘脫色、脫 熱原，然后粗濾脫炭。在此過程中檢測PH值，使其在5. 2-7. 3之間。通過0.22μπι的微孔 濾膜濾器對藥液雙級除菌過濾后，輸送至分裝室進行灌裝及半加塞，送入凍干機進行冷凍 干燥。制品溫度降至-40°C時，保溫2小時，冷后箱，后箱溫度冷至_45°C以下時，開始抽真 空，當(dāng)真空到達8 IOPa時，開始升溫。4小時內(nèi)升溫至0°C，并保溫1小時；8小時內(nèi)升溫 至制品溫度達到40°C時，保溫2小時，壓塞，壓蓋，燈檢、貼標、包裝、入庫。所制注射用阿奇霉素凍干粉針劑符合現(xiàn)行藥典相關(guān)標準。實施例2工藝配方每支注射劑內(nèi)含阿奇霉素0. 125g，枸櫞酸0.0275g，甘露醇0.02g，注射 用水加至Iml制備過程在配料罐中加入約80%預(yù)配體積的注射用水，加入處方量的甘露醇，攪拌使其充 分溶解。再加入枸櫞酸，攪拌使其充分溶解。將稱量好的阿奇霉素原粉加入以上輔料液中， 邊加邊充分攪拌，使其全部溶解。補足體積，加入0.1% (g/ml)活性炭，攪拌30分鐘脫色、 脫熱原，然后粗濾脫炭。檢測PH值，使其在5. 2-7. 3之間。通過0.22 μ m的微孔濾膜濾器 對藥液雙級除菌過濾后，進行灌裝及半加塞，冷凍干燥。
凍干曲線為制品溫度降至_40°C時，保溫2小時，冷后箱，后箱溫度冷至_45°C以下時，開始抽 真空，當(dāng)真空到達IOPa以下時，開始升溫。3小時升溫至0°C，繼續(xù)升溫，4小時升溫至40°C 時，保溫2小時，壓塞、出箱。實施例3
穩(wěn)定性試驗a、加速試驗取按照實施例1方法生產(chǎn)的三個批次的注射用阿奇霉素凍干粉針劑。在溫度為 40 士 2 °C、相對濕度為75 士 5 %的條件下放置6個月，分別于0、1、2、3、6月末取樣一次，按重 點考察項目進行檢驗(按照現(xiàn)行中國藥典相關(guān)標準)，詳見表1。表 權(quán)利要求
一種注射用阿奇霉素凍干粉針劑的制備方法，其特征在于它包括以下步驟(a)以阿奇霉素為主藥，加入主藥重量的22％的助溶劑，加入主藥重量的16％的甘露醇作為賦形劑；(b)將80％預(yù)配體積的注射用水、甘露醇加入預(yù)配灌，攪拌溶解；加入助溶劑，攪拌溶解；將阿奇霉素原粉加入輔料液中，攪拌溶解；補足體積，加入活性炭，攪拌脫色、脫熱原，過濾，分裝；(c)冷凍干燥，凍干曲線 40℃時，保溫2小時，冷后箱，后箱溫度冷至 45℃以下時，開始抽真空，當(dāng)真空到達8～10Pa時，開始升溫；4小時內(nèi)升溫至0℃，并保溫1小時；8小時內(nèi)升溫至當(dāng)制品溫度達到40℃時，保溫2小時，壓塞出箱。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的注射用阿奇霉素凍干粉針劑的制備方法，其特征在于所說的 助溶劑為枸櫞酸。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種注射用阿奇霉素凍干粉針劑的制備方法，其以阿奇霉素為主藥，加入主藥重量的22％的枸櫞酸作為助溶劑，加入主藥重量的16％的甘露醇作為賦形劑，凍干過程中先預(yù)冷到-40℃，再逐漸升溫至40℃，保溫2小時壓塞，出箱，壓蓋、包裝。本發(fā)明輔料用量少，凍干時間短，所制得的凍干制劑外型美觀，復(fù)溶性好，質(zhì)量穩(wěn)定。
文檔編號A61P31/04GK101940555SQ200910074869
公開日2011年1月12日 申請日期2009年7月10日 優(yōu)先權(quán)日2009年7月10日
發(fā)明者張西果, 李漢起, 王志良, 由春峰, 趙霞, 路玉鋒 申請人:華北制藥集團制劑有限公司