專利名稱：不含抑菌劑的四味珍層冰硼滴眼液及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于制藥領(lǐng)域，特別涉及不含抑菌劑的四味珍層冰硼滴眼液及 其制備方法。
背景技術(shù)：
四味珍層冰硼滴眼液用于預(yù)防和治療青少年假性近視，緩解視力疲勞。 已上市的四味珍層冰硼滴眼液為多劑量包裝，多次重復(fù)使用。制劑一旦開封 后，容易在使用和保存過程中被淚液及空氣中的微生物污染，進(jìn)而產(chǎn)生安全 性隱患。為了防止眼用制劑在開封后重復(fù)使用過程中被微生物二次污染，眼
用制劑中都添加了抑菌劑(preservative),《中國(guó)醫(yī)院制劑〗現(xiàn)范》中幾乎所 有的滴眼劑處方中都使用了抑菌劑。抑菌劑又稱防腐劑或保存劑，是指抑制 病原微生物生長(zhǎng)與繁殖的化學(xué)藥品，其在藥學(xué)實(shí)踐中的首要應(yīng)用就是防止藥 品的微生物污染。
抑菌劑雖然在防止#:生物污染方面有 一 定的積才及意義，^f旦抑菌劑的不良 反應(yīng)也逐步被人們所認(rèn)識(shí)。據(jù)報(bào)道抑菌劑的存在對(duì)眼部的表面細(xì)胞會(huì)產(chǎn)生刺 激性(見文獻(xiàn)劉愛明，李偉，王本敏，"眼用制劑中抑菌劑的眼表損害，， 中國(guó)醫(yī)院藥學(xué)雜志，6002， 22(6)， 371-373 )。滴眼液中抑菌劑成分可直接 影響淚液的成分，改變眼球表面的微環(huán)境，使原本緊密連接的上皮細(xì)胞結(jié)構(gòu) 損害，嚴(yán)重者出現(xiàn)角膜上皮脫落、缺損、上皮糜爛，可發(fā)生角膜潰瘍，甚至 角膜溶解、穿孔、失明。由抑菌劑濫用引發(fā)的問題越來越受到關(guān)注(見文獻(xiàn) 寧黎麗，"眼用制劑研發(fā)過程中應(yīng)關(guān)注抑菌劑的合理使用和質(zhì)量控制，，中國(guó)醫(yī) 院藥學(xué)雜志，6007， 42(23)， 1836-1838 )。尤其對(duì)于需要經(jīng)常使用的滴眼液， 其潛在的危險(xiǎn)性更大。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明要解決的技術(shù)問題是提供一種不含抑菌劑的四味珍層冰硼滴眼 液及其制備方法，它能避免在使用滴眼液過程中微生物的二次污染，同時(shí)也 能避免現(xiàn)有技術(shù)中抑菌劑對(duì)眼睛引起的毒副作用和潛在風(fēng)險(xiǎn)。
為解決現(xiàn)有技術(shù)中的問題，本發(fā)明采用以下技術(shù)方案予以實(shí)現(xiàn) 本發(fā)明不含抑菌劑的四味珍層水硼滴眼液，它包括以下組分 珍珠層粉水解液 0.09 ~ 0.11 mL
pH調(diào)節(jié)劑 0.28 ~ 140 g
等滲劑 0.28 ~ 140 g
加注射用水定容至2800 mL 所述珍珠層粉水解液，可按照現(xiàn)有生產(chǎn)"四味珍層水硼滴眼液，，中珍珠 層粉水解液的生產(chǎn)方法制備；也可參照文獻(xiàn)方法制備(如見文獻(xiàn)胡緒鳴， 鄧思清，徐榮周，《實(shí)用滴眼液工藝學(xué)》武漢出版社，1999年)。
所述pH調(diào)節(jié)劑為磷酸二氫鈉、磷酸氬二鈉、磷酸二氫鉀、磷酸氬二鉀、 硼酸、硼砂、醋酸、醋酸鈉、檸檬酸、檸檬酸鈉、酒石酸、酒石酸鈉、碳酸 鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、鹽酸、磷酸中的 一種或多種復(fù)配。
pH調(diào)節(jié)劑的作用是為了使滴眼液的酸堿度與淚液的酸石咸度相等或接 近，以減少滴眼液的刺激性，并使藥物穩(wěn)定，提高藥效。所述的不含抑菌劑 的四p未珍層水硼滴眼液pH范圍為7.0 ~ 7.8 。
所述等滲劑為氯化鈉、氯化鉀、硼酸、硼石少、石克酸鈉、碌u酸鉀、硝酸鈉、 硝酸鉀、醋酸鈉、甘露醇、甘油、丙二醇、葡萄糖中的一種或多種復(fù)配。
等滲劑的作用是為了使滴眼液的滲透壓與淚液的滲透壓相等或接近，以 減少滴眼液的刺激性，提高藥效。
所述的不含抑菌劑的四味珍層冰硼滴眼液，它還包括穩(wěn)定劑、增稠劑、
6清涼劑中的一種或幾種組配
所述穩(wěn)定劑為0.028- 14 g , 所述增稠劑為0.028 ~ 28 g 所述清涼劑為0.0028-2.8 g 所述穩(wěn)定劑為亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉、亞硝酸鈉、疏代硫 酸鈉、抗壞血酸(維生素C)、硫脲、抗壞血酸硬脂酸酯、二丁基甲酚、半 胱氨酸、生育酚乙酸酯、二氯異氰、乙二胺四乙酸二鈉(EDTA-2Na，依地 酸二鈉)、乙二胺四乙酸鈣鈉、二巰基丙醇、甘油、甘露醇、丁基化羥基苯 曱醚中的一種或多種復(fù)配。
穩(wěn)定劑的作用是為了增加滴眼液的穩(wěn)定性，提高藥效。 所述增稠劑為透明質(zhì)酸鈉、硫酸軟骨素、曱基纖維素、羥曱基纖維素、 羥丙曱基纖維素、羥丙乙基纖維素、聚維酮、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、 殼聚糖、|3環(huán)糊精、卡波姆、氨基葡萄糖多聚體、甘油、丙二醇、聚乙二醇、 聚乙烯醇中的一種或多種復(fù)配。
增稠劑可延長(zhǎng)藥物在眼內(nèi)停留的時(shí)間，同時(shí)可減少對(duì)眼的刺激性，提高 藥效。
所述清涼劑(或稱芳香劑)為薄荷、桉油、樟腦、冰片、乙醇中的一 種或多種復(fù)配。
所述的不含抑菌劑的四p未珍層水硼滴眼液的制備方法，它包括以下步
驟
a. 精密量取珍珠層粉水解液0.09 0.11 mL,加入注射用水總量的1/5 ~ 1/4溶解；精密稱取pH調(diào)節(jié)劑0.28 ~ 140 g、等滲劑0.28 ~ 140 g、穩(wěn)定劑 0.028 ~ 14 g、清涼劑0.0028-2.8 g，加入上述溶液中，攪拌混合，調(diào)pH范 圍為7.0-7.8，用注射用水定容至2800mL,得藥液。
b. 在百級(jí)環(huán)境下，將步驟a所得藥液經(jīng)0.22 0.45nm微孔濾膜過濾1
7至5次。
c.藥液檢測(cè)合格后，在百級(jí)環(huán)境下，灌裝藥液至單劑量包裝容器中，封 口，即得成品。上述方法稱為無菌操作灌裝工藝。
在上述步驟b過程中也可首先使用0.45 pm微孔濾膜過濾，使澄明度合 格后，再使用0.22pm微孔濾膜過濾，也可根據(jù)實(shí)際生產(chǎn)情況適當(dāng)增加過濾 次數(shù)。本發(fā)明所述的不含抑菌劑的四味珍層冰硼滴眼液應(yīng)符合《中國(guó)藥典》 對(duì)滴眼液項(xiàng)下的要求。
優(yōu)選的，所述的不含抑菌劑的四味珍層冰硼滴眼液的制備方法，它包括 以下步驟
a. 精密量取珍J朱層粉水解液0.09 ~ 0.11 mL,加入注射用水總量的1/5 ~ 1/4溶解；精密稱取pH調(diào)節(jié)劑0.28 ~ 140 g、等滲劑0.28 ~ 140 g、穩(wěn)定劑 0.028- 14 g、清涼劑0.0028-2.8 g，加入上述溶液中，攪拌混合，調(diào)pH范 圍為7.0 ~ 7.8,用注射用水定容至2800mL,得藥液。
b. 在百級(jí)環(huán)境下，將步驟a所得藥液經(jīng)0.22 0.45(im微孔濾膜過濾1 至5次。
c. 將步驟b所得藥液熱壓滅菌。
d. 檢驗(yàn)步驟c所得藥液，合格后，在百級(jí)環(huán)境下，灌裝藥液至單劑量包 裝容器中，封口，即得成品。上述方法稱熱壓滅菌工藝。
在步驟c中，應(yīng)按照《中國(guó)藥典》滅菌方法所要求的條件，保證無菌水 平不得高于1(T6,即無菌水平不得高于百萬分之一，F(xiàn)o值大于8。
優(yōu)選的，所述不含抑菌劑的四味珍層水硼滴眼液采用單劑量獨(dú)立包裝 (或稱小劑量獨(dú)立包裝)，所述單劑量獨(dú)立包裝的容器的容積范圍為0.1~ 5.0毫升/支。
滴眼液成品通常采用一次性單劑量的塑料獨(dú)立包裝。 優(yōu)選的，所述的不含抑菌劑的四味珍層冰硼滴眼液，采用單劑量獨(dú)立包
8裝的藥液體積范圍為0.01-5.0毫升/支。
滴眼液成品應(yīng)符合《中國(guó)藥典》對(duì)滴眼液項(xiàng)下的要求，并應(yīng)符合國(guó)家對(duì) 四p未珍層冰硼滴眼液的其它相關(guān)質(zhì)量要求。
每個(gè)單劑量獨(dú)立小包裝在每次使用完后，不再重復(fù)使用。生產(chǎn)時(shí)可制成 一組或多組單劑量滴眼液成品
本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比所具有的有益效果為
一、 本發(fā)明的滴眼液不含抑菌劑，避免了由于抑菌劑引起的潛在危險(xiǎn)和 對(duì)眼睛的毒副作用，使用本發(fā)明產(chǎn)品更加安全、可靠。
二、 本發(fā)明采用無菌操作灌裝工藝生產(chǎn)或滅菌工藝生產(chǎn)，保證了產(chǎn)品的 無菌要求。
三、 本發(fā)明采用單劑量獨(dú)立包裝， 一次性使用后棄去，藥液不可能被二 次污染，其它單劑量獨(dú)立包裝的完整性不受影響。
四、 本發(fā)明產(chǎn)品不含抑菌劑，節(jié)省了多劑量包裝必須添加抑菌劑等輔料 的成本費(fèi)用。
具體實(shí)施例方式
以下通過具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步的說明。 實(shí)施例一 處方
珍珠層粉水解液 0.1 mL
硼酸 5.88 g
硼砂 1.57 g
氯化鈉 6.16 g
加注射用水定容至2800 mL
其制備方法
9a. 精密量取0.1 mL珍珠層粉水解液，加入600 mL注射用水溶解；精密 稱取5.88g硼酸、1.57g硼砂、、6.16g氯化鈉，加入上述溶液中，攪拌混合， 用注射用水定容至2800mL，得藥液。
b. 將上述藥液經(jīng)0.45 (xm微孔濾膜過濾1次，在百級(jí)環(huán)境下，再經(jīng)0.22 lim微孔濾膜過濾2次。
c. 藥液檢驗(yàn)合格后，在百級(jí)環(huán)境下，灌裝0.4mL上述藥液至1 mL單劑 量包裝塑料容器中，封口，即得成品。
實(shí)施例二 處方
J余珠層粉水解液 0.1 mL 硼酸 31.36 g
硼砂 5.32 g
氯化鈉 6.0 g
3皮璃酸鈉 1.0 g
加注射用水定容至2800 mL
其制備方法
a. 精密量取O.l mL珍珠層粉水解液、精密稱取31.36 g硼酸、5.32 g硼 砂、6.0g氯化鈉、l.Og玻璃酸鈉，加900mL注射用水溶解后，充分?jǐn)嚢杌?合，用注射用水定容至2800mL,得藥液。
b. 將上述配制的藥液，經(jīng)0.45拜微孔濾膜過濾1次，再經(jīng)0.22 pm微 孔濾膜過濾1次。
c. 過濾后的藥液，釆用熱壓滅菌法，于121。C下滅菌8分鐘，冷卻。
d. 藥液檢驗(yàn)合格后，在百級(jí)環(huán)境下，灌裝0.5 mL上述藥液至1 mL單劑 量包裝塑料容器中，封口，即得成品。
10實(shí)施例三 處方-.
J舍珠層粉水解液 0.1 mL
硼酸 31.3 g
硼砂 5.3 g
甘油 16.5g
玻璃酸鈉 1.5 g
加注射用水定容至2800 mL
其制備方法
a. 精密稱取1.5 g玻璃酸鈉，加入卯O mL注射用水使之溶解，恒溫50 ~ 70 'C攪拌12小時(shí)使其達(dá)到充分的溶脹，冷卻，得溶液1備用；精密量取O.l mL珍珠層粉水解液、精密稱取31.3g硼酸、5.3 g硼砂、16.5 g甘油，加600 mL注射用水溶解后，將其進(jìn)行攪拌混合，得溶液2備用；將溶液1和溶液 2進(jìn)行混合，攪拌均勻后，用注射用水定容至2800mL,得藥液。
b. 將上述配制的藥液，經(jīng)0.45 微孔濾膜過濾1次，再經(jīng)0.22 |im微 孔濾膜過濾1次。
c. 過濾后的藥液，采用熱壓滅菌法，于12rC下滅菌8分鐘，冷卻。
d. 藥液檢驗(yàn)合格后，在百級(jí)環(huán)境下，灌裝0.8 mL上述藥液至1 mL單劑 量包裝塑料容器中，封口，即得成品。
實(shí)施例四 處方
珍珠層粉水解液
磷酸二氫鈉
磷酸氫二鈉
0.1 mL 18.5 g
11亞硫酸鈉 乙二胺四乙二鈉
35.1 g
1.5 g 0.2 g
說明書第8/10頁
加注射用水定容至2800 mL
其制備方法
a. 精密量取0.1 mL珍珠層粉水解液，加入600 mL注射用水溶解；精密 稱取6.75g磷酸二氫鈉、18.5g磷酸氬二鈉、35.1 g甘油、1.5g亞硫酸鈉、 0.2 g乙二胺四乙二鈉，加入上述溶液中，攪拌混合，用注射用水定容至2800 mL,得藥液。
b. 將上述藥液經(jīng)0.45 iim微孔濾膜過濾1次，在百級(jí)環(huán)境下，再經(jīng)0.22 (im樣殳孔濾膜過濾2次。
c. 藥液檢驗(yàn)合格后，在百級(jí)環(huán)境下，灌裝1.0mL上述藥液至2mL單劑 量包裝塑料容器中，封口，即得成品。
實(shí)施例五 處方
珍珠層4分水解液 0.1 mL 磷酸二氫鈉 6.75 g
磷酸氬二鈉 18.5 g
氯化鈉 12.0 g
j皮璃酸鈉 1.0 g
加注射用水定容至2800 mL
其制備方法
a.精密稱取1.0 g玻璃酸鈉，加入900 mL注射用水4吏之溶解，恒溫50 ~
1270 。C攪拌12小時(shí)使其達(dá)到充分的溶脹，冷卻，得溶液1備用；精密量取O.l mL珍珠層粉水解液、精密稱取6.75g磷酸二氫鈉、18.5g磷酸氫二鈉、12.0 g氯化鈉，加600mL注射用水溶解后，將其進(jìn)行攪拌混合，得溶液2備用； 將溶液1和溶液2進(jìn)行混合，攪拌均勻后，用注射用水定容至2800 mL,得 藥液。
b. 將上述藥液經(jīng)0.45 pm微孔濾膜過濾1次，在百級(jí)環(huán)境下，再經(jīng)0.22 lim樣i孔濾膜過濾2次。
c. 藥液檢驗(yàn)合格后，在百級(jí)環(huán)境下，灌裝0.4mL上述藥液至lmL單劑 量包裝塑料容器中，封口，即得成品。
實(shí)施例六 處方
珍玉朱層粉水解液 0.1 mL
磷酸二氫鈉 4.5 g
磷酸氫二鈉 21.0 g
氯化鈉 12.0 g
水片 0.2 g
95%乙醇 5mL
加注射用水定容至2800 mL
其制備方法
a. 精密量取0.1 mL珍珠層粉水解液、精密稱取4.5 g磷酸二氫鈉、21.0 g 磷酸氫二鈉、12.0g氯化鈉，加入600mL注射用水溶解；將0.2g冰片溶于 5mL95。/。乙醇，加入上述溶液中，攪拌混合，用注射用水定容至2800mL， 得藥液。
b. 將上述藥液經(jīng)0.45 fim微孔濾膜過濾1次，在百級(jí)環(huán)境下，再經(jīng)0.22
13(im《效孔濾力莫過濾2次。
c.藥液檢驗(yàn)合格后，在百級(jí)環(huán)境下，灌裝0.6mL上述藥液至lmL單劑 量包裝塑料容器中，封口，即得成品。
本發(fā)明實(shí)施例中處方均以2800mL為例，實(shí)際工業(yè)生產(chǎn)中可參考處方 比例相應(yīng)增加配制量。
權(quán)利要求
1、不含抑菌劑的四味珍層冰硼滴眼液，其特征是它包含以下組分珍珠層粉水解液0.09～0.11mLpH調(diào)節(jié)劑 0.28～140g等滲劑0.28～140g加注射用水定容至2800mL所述pH調(diào)節(jié)劑為磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鉀、磷酸氫二鉀、硼酸、硼砂、醋酸、醋酸鈉、檸檬酸、檸檬酸鈉、酒石酸、酒石酸鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、鹽酸、磷酸中的一種或多種復(fù)配；所述等滲劑為氯化鈉、氯化鉀、硼酸、硼砂、硫酸鈉、硫酸鉀、硝酸鈉、硝酸鉀、醋酸鈉、甘露醇、甘油、丙二醇、葡萄糖中的一種或多種復(fù)配。
2、 如權(quán)利要求1所述的不含抑菌劑的四味珍層冰硼滴眼液，其特征是它還包括穩(wěn)定劑、增稠劑、清涼劑中的一種或幾種組配所述穩(wěn)定劑為0.028 ~ 14 g所述增稠劑為0.028 ~ 28 g所述清涼劑為0.0028 ~ 2.8 g所述穩(wěn)定劑為亞疏酸鈉、亞硫酸氫鈉、焦亞疏酸鈉、亞硝酸鈉、硫代疏酸鈉、抗壞血酸(維生素C)、硫脲、抗壞血酸硬脂酸酯、二丁基曱酚、半胱氨酸、生育酚乙酸酯、二氯異氰、乙二胺四乙酸二鈉(EDTA-2Na,依地酸二鈉)、乙二胺四乙酸鈣鈉、二巰基丙醇、甘油、甘露醇、丁基化羥基苯甲醚中的一種或多種復(fù)配；所述增稠劑為透明質(zhì)酸鈉、硫酸軟骨素、甲基纖維素、羥甲基纖維素、羥丙甲基纖維素、羥丙乙基纖維素、聚維酮、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、殼聚糖、p環(huán)糊精、卡波姆、氨基葡萄糖多聚體、甘油、丙二醇、聚乙二醇、聚乙烯醇中的一種或多種復(fù)配。所述清涼劑(或稱芳香劑)為薄荷、桉油、樟腦、冰片、乙醇中的一種或多種復(fù)配。
3、 如權(quán)利要求1或權(quán)利要求2所述的不含抑菌劑的四味珍層冰硼滴眼液的制備方法，其特征是它包括以下步驟a. 精密量取珍珠層粉水解液0.09 0.11 mL,加入注射用水總量的1/5-1/4溶解；精密稱取pH調(diào)節(jié)劑0.28 ~ 140 g、等滲劑0.28 ~ 140 g、穩(wěn)定劑0.028-14 g、清涼劑0.0028-2.8 g，加入上述溶液中，攪拌混合，調(diào)pH范圍為7.0~7.8,用注射用水定容至2800mL，得藥液；b. 在百級(jí)環(huán)境下，將步驟a所得藥液經(jīng)0.22 0.45 pm微孔濾膜過濾1至5次；c. 檢驗(yàn)步驟b所得藥液，合格后，在百級(jí)環(huán)境下，灌裝藥液至單劑量包裝容器中，封口，即得成品。
4、 如權(quán)利要求1或權(quán)利要求2所述的不含抑菌劑的四味珍層水硼滴眼液的制備方法，其特征是它包括以下步驟a. 精密量取珍珠層粉水解液0.09 ~ 0.11 mL,加入注射用水總量的1/5 ~1/4溶解；精密稱取pH調(diào)節(jié)劑0.28 ~ 140 g、等滲劑0.28 ~ 140 g、穩(wěn)定劑0.028- 14 g、清涼齊'J 0.0028-2.8 g，加入上述溶液中，攪拌混合，調(diào)pH范圍為7.0 ~ 7.8,用注射用水定容至2800mL，得藥液；b. 在百級(jí)環(huán)境下，將步驟a所得藥液經(jīng)0.22 0.45nm微孔濾膜過濾1至5次；c. 將步驟b所得藥液熱壓滅菌；d. 檢驗(yàn)步驟c所得藥液，合格后，在百級(jí)環(huán)境下，灌裝藥液至單劑量包裝容器中，封口，即得成品。
5、 如權(quán)利要求1或2所述的不含抑菌劑的四味珍層冰硼滴眼液，其特征是所述不含抑菌劑的四味珍層冰硼滴眼液采用單劑量獨(dú)立包裝，所述單劑量獨(dú)立包裝的容器的容積范圍為0.1 ~ 5.0毫升/支。
6、如權(quán)利要求5所述的不含抑菌劑的四味珍層冰硼滴眼液，其特征是所述單劑量獨(dú)立包裝的藥液體積范圍為0.01 -5.0毫升/支。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種不含抑菌劑的四味珍層冰硼滴眼液及其制備方法，它包含珍珠層粉水解液、pH調(diào)節(jié)劑、等滲劑、穩(wěn)定劑、增稠劑和清涼劑等，其制備方法采用無菌操作灌裝工藝或熱壓滅菌工藝，并且本發(fā)明的滴眼液采用一次性單劑量的獨(dú)立包裝，保證了產(chǎn)品的無菌性能，使產(chǎn)品更加安全、可靠、簡(jiǎn)便、衛(wèi)生。
文檔編號(hào)A61K35/56GK101455684SQ20091007361
公開日2009年6月17日 申請(qǐng)日期2009年1月6日 優(yōu)先權(quán)日2009年1月6日
發(fā)明者軍 姚 申請(qǐng)人:河北科技大學(xué)