專利名稱：不含抑菌劑的復方門冬維甘滴眼液及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于制藥領(lǐng)域，特別涉及不含抑菌劑的復方門冬維甘滴眼液及 其制備方法。
背景技術(shù)：
復方門冬維甘滴眼液用于眼睛疲勞、慢性結(jié)膜炎、眼膜充血、過敏性結(jié) 膜炎的治療。已上市的復方門冬維甘滴眼液均含有抑菌劑，為多劑量包裝， 多次重復使用。制劑一旦開封后，容易在使用和保存過程中被淚液及空氣中 的微生物污染，進而產(chǎn)生安全性隱患。為了防止眼用制劑在開封后重復使用
過程中被微生物二次污染，眼用制劑中都添加了抑菌劑(preservative),《中 國醫(yī)院制劑規(guī)范》中幾乎所有的滴眼劑處方中都使用了抑菌劑。抑菌劑又稱 防腐劑或保存劑，是指抑制病原微生物生長與繁殖的化學藥品，其在藥學實 踐中的首要應(yīng)用就是防止藥品的微生物污染。
抑菌劑雖然在防止樣￡生物污染方面有 一 定的積極意義，但抑菌劑的不良 反應(yīng)也逐步被人們所認識。據(jù)報道抑菌劑的存在對眼部的表面細胞會產(chǎn)生刺 激性(見文獻劉愛明，李偉，王本敏，"眼用制劑中抑菌劑的眼表損害，， 中國醫(yī)院藥學雜志，2002， 22(6), 371-373)。滴眼液中抑菌劑成分可直接 影響淚液的成分，改變眼球表面的微環(huán)境，使原本緊密連接的上皮細胞結(jié)構(gòu) 損害，嚴重者出現(xiàn)角膜上皮脫落、缺損、上皮糜爛，可發(fā)生角膜潰瘍，甚至 角膜溶解、穿孔、失明。由抑菌劑濫用引發(fā)的問題越來越受到關(guān)注(見文獻: 寧黎麗，"眼用制劑研發(fā)過程中應(yīng)關(guān)注抑菌劑的合理使用和質(zhì)量控制"中國醫(yī) 院藥學雜志，2007, 42(23)， 1836-1838)。尤其對于需要經(jīng)常使用的滴眼液， 其潛在的危險性更大。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明要解決的技術(shù)問題是提供一種不含抑菌劑的復方門冬維甘滴眼 液及其制備方法，它能避免在使用滴眼液過程中微生物的二次污染，同時也 能避免現(xiàn)有技術(shù)中抑菌劑對眼睛引起的毒副作用和潛在風險。
為解決現(xiàn)有技術(shù)中的問題，本發(fā)明采用以下技術(shù)方案予以實現(xiàn) 本發(fā)明不含抑菌劑的復方門冬維甘滴眼液，它包括以下組分
門冬氨酸7.02 ~ 8.58 g
維生素B60.45 ~ 0.55 g
甘草酸二鉀0.9-1.1 g
鹽酸萘曱唑啉0.027 ~ 0.033 g
曱硫酸新斯的明0.45 ~ 0.55 g
馬來酸氯苯那敏0.85 ~ 0.115 g
pH調(diào)節(jié)劑0,1 ~50g
等滲劑0.1 ~50g
加注射用水定容至1000 mL所述pH調(diào)節(jié)劑為磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉、磷酸二氳鉀、磷酸氬二鉀、 硼酸、硼砂、醋酸、醋酸鈉、檸檬酸、檸檬酸鈉、酒石酸、酒石酸鈉、碳酸 鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、鹽酸、磷酸中的 一種或多種復配。
pH調(diào)節(jié)劑的作用是為了使滴眼液的酸堿度與淚液的酸堿度相等或接 近，以減少滴眼液的刺激性，并使藥物穩(wěn)定，提高藥效。所述的不含抑菌劑 的復方門冬維甘滴眼液pH范圍為5.0-6.0。
所述等滲劑為氯化鈉、氯化鉀、硼酸、硼砂、硫酸鈉、硫酸鉀、硝酸鈉、 硝酸鉀、醋酸鈉、甘露醇、甘油、丙二醇、葡萄糖中的一種或多種復配。
等滲劑的作用是為了使滴眼液的滲透壓與淚液的滲透壓相等或接近，以
5減少滴眼液的刺激性，提高藥效。
所述的不含抑菌劑的復方門冬維甘滴眼液，它還包括穩(wěn)定劑、增稠劑、
清涼劑中的一種或幾種組配
所述穩(wěn)定劑為0.01 ~5g 所述增稠劑為0.01 ~ 10 g 所述清涼劑為0.001 ~ 1.0 g
所述穩(wěn)定劑為亞硫酸鈉、亞硫酸氬鈉、焦亞硫酸鈉、亞硝酸鈉、硫代硫 酸鈉、抗壞血酸(維生素C)、硫脲、抗壞血酸硬脂酸酯、二丁基曱酚、半 胱氨酸、生育酚乙酸酯、二氯異氰、乙二胺四乙酸二鈉(EDTA-2Na,依地 酸二鈉)、乙二胺四乙酸鈣鈉、二巰基丙醇、甘油、甘露醇、丁基化羥基苯 曱醚中的一種或多種復配。
穩(wěn)定劑的作用是為了增加滴眼液的穩(wěn)定性，提高藥效。
所述增稠劑為透明質(zhì)酸鈉、硫酸軟骨素、曱基纖維素、羥曱基纖維素、 羥丙甲基纖維素、羥丙乙基纖維素、聚維酮、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、 殼聚糖、P環(huán)糊精、卡波姆、氨基葡萄糖多聚體、甘油、丙二醇、聚乙二醇、 聚乙烯醇中的一種或多種復配。
增稠劑可延長藥物在眼內(nèi)停留的時間，同時可減少對眼的刺激性，提高 藥效。
所述清涼劑(或稱芳香劑)為薄荷、桉油、樟腦、冰片、乙醇中的一 種或多種復配。
所述的不含抑菌劑的復方門冬維甘滴眼液的制備方法，它包括以下步
驟
a.精密稱取門冬氨酸7.02 ~ 8.58 g、維生素B60.45 ~ 0.55 g、甘草酸二鉀 0.9 ~ 1.1 g、鹽酸萘曱唑啉0.027 ~ 0.033 g、甲硫酸新斯的明0.45 ~ 0.55 g、 馬來酸氯苯那壽文0.85 0.115g、 pH調(diào)節(jié)劑0.1 ~50g、等滲劑0.1 50g、穩(wěn)
6定劑0.01 ~ 5 g、清涼劑0.001 ~ 1.0 g,加入注射用水總量的1/5 ~ 1/4溶解， 調(diào)pH范圍為5.0-6.0,攪拌混合，用注射用水定容至1000mL，得藥液。
b. 在百級環(huán)境下，將步驟a所得藥液用0.22 ~ 0.45 |im微孔濾膜過濾1 至5次。
c. 藥液檢測合格后，在百級環(huán)境下，灌裝藥液至單劑量包裝容器中，封 口，即得成品。上述方法稱為無菌操作灌裝工藝。
在上述步驟b過程中也可首先使用0.45)am微孔濾膜過濾，使澄明度合 格后，再使用0.22nm微孔濾膜過濾，也可根據(jù)實際生產(chǎn)情況適當增加過濾 次數(shù)。本發(fā)明所述的不含抑菌劑的復方門冬維甘滴眼液應(yīng)符合《中國藥典》 對滴眼液項下的要求。
優(yōu)選的，所述不含抑菌劑的復方門冬維甘滴眼液采用單劑量獨立包裝 (或稱小劑量獨立包裝)，所述單劑量獨立包裝的容器的容積范圍為0.1~ 5.0毫升/支。
滴眼液成品通常采用一次性單劑量的塑料獨立包裝。
優(yōu)選的，所述的不含抑菌劑的復方門冬維甘滴眼液，采用單劑量獨立包 裝的藥液體積范圍為0.01 ~ 5.0毫升/支。
滴眼液成品應(yīng)符合《中國藥典》對滴眼液項下的要求。
每個單劑量獨立小包裝在每次使用完后，不再重復使用。生產(chǎn)時可制成 一組或多組單劑量滴眼液成品。
本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比所具有的有益效果為
一、 本發(fā)明的滴眼液不含抑菌劑，避免了由于抑菌劑引起的潛在危險和 對眼睛的毒副作用，使用本發(fā)明產(chǎn)品更加安全、可靠。
二、 本發(fā)明采用無菌操作灌裝工藝生產(chǎn)或滅菌工藝生產(chǎn)，保證了產(chǎn)品的 無菌要求。
三、 本發(fā)明采用單劑量獨立包裝， 一次性使用后棄去，藥液不可能被二
7次污染，其它單劑量獨立包裝的完整性不受影響。
四、本發(fā)明產(chǎn)品不含抑菌劑，節(jié)省了多劑量包裝必須添加抑菌劑等輔料 的成本費用。
具體實施例方式
以下通過具體實施例對本發(fā)明作進一步的說明。 實施例一
處方
門冬氨酸了.8g
維生素B60.5 g
甘草酸二鉀1.0 g
鹽酸萘曱唑啉0.03 g
曱碌u酸新斯的明0.05 g
馬來酸氯苯那敏0.1 g
聚山梨酯801.0 g
氯化鈉
薄荷0.1 g
加注射用水定容至1000 mL
其制備方法
a. 精密稱取7.8g門冬氨酸、0.5g維生素B6、 1.0 g甘草酸二鉀、0.03 g 鹽酸萘曱唑啉、0.05g曱硫酸新斯的明、O.lg馬來酸氯苯那敏、l.Og聚山 梨酯80、 6.5g氯化鈉、O.lg薄荷，加200mL注射用水溶解，攪拌均勻后， 用5。/。氫氧化鈉溶液調(diào)pH值至5.0 6.0,用注射用水定容至1000mL,得藥 液。
b. 將上述藥液用0.45 pm微孔濾膜過濾1次，在百級環(huán)境下，再用0.22
8(im ^效孔濾力莫過濾2次。
c.藥液檢驗合格后，在百級環(huán)境下，灌裝0.4mL上述藥液至lmL單劑 量包裝塑料容器中，封口，即得成品。 實施例二 處方
門冬氨酸 7.8 g
維生素B6 0.5 g
甘草酸二鉀 1.0 g
鹽酸萘曱唑啉 0.03 g
曱硫酸新斯的明 0.05 g
馬來酸氯苯那敏 0.1 g
檸檬酸鈉 18.0 g
玻璃酸鈉 0.5 g
加注射用水定容至1000 mL
其制備方法
a. 精密稱取0.5 g玻璃酸鈉，加入300 mL注射用水使之溶解，充分溶脹， 冷卻，得溶液l備用；精密稱取7.8g門冬氨酸、0.5g維生素B6、 1.0 g甘 草酸二鉀、0.03g鹽酸萘曱唑啉、0.05g曱硫酸新斯的明、O.lg馬來酸氯苯 那敏、18.0g檸檬酸鈉，加200mL注射用水溶解后，將其進行攪拌混合， 得溶液2備用；將溶液1和溶液2進行混合，攪拌均勻后，用注射用水定容 至1000 mL,得藥液。
b. 將上述藥液用0.45 pm微孔濾膜過濾1次，在百級環(huán)境下，再用0.22 微孔濾膜過濾2次。
c. 藥液檢驗合格后，在百級環(huán)境下，灌裝0.6mL上述藥液至lmL單劑
9量包裝塑料容器中，封口，即得成品。 實施例三
處方
門冬氨酸7.8 g
維生素B60.5 g
甘草酸二鉀1.0 g
鹽酸萘曱唑啉0.03 g
曱石危酸新斯的明0.05 g
馬來酸氯苯那敏0.1 g
磷酸二氫鈉
磷酸氫二鈉0.9 g
甘油12.0 g
加注射用水定容至lOOOmL
其制備方法
a. 精密稱取7.8g門冬氨酸、0.5g維生素B6、 l.Og甘草酸二鉀、0.03 g 鹽酸萘甲唑啉、0.05g曱疏酸新斯的明、O.lg馬來酸氯苯那敏、7.2g磷酸 二氬鈉、0.9g磷酸氫二鈉、12.0 g甘油，加200mL注射用水溶解，攪拌均 勻后，用注射用水定容至1000mL，得藥液。
b. 將上述藥液用0.45 pm微孔濾膜過濾1次，在百級環(huán)境下，再用0.22 ixm ;微孔濾膜過濾2次。
c. 藥液檢驗合格后，在百級環(huán)境下，灌裝0.6mL上述藥液至lmL單劑 量包裝塑料容器中，封口，即得成品。
實施例四 處方
10門冬氨酸了.8 g
維生素B60.5 g
甘草酸二鉀1.0 g
鹽酸萘曱唑啉0.03 g
甲石克酸新斯的明0.05 g
馬來酸氯苯那每文0.1 g
聚山梨酯801.0 g
甘油18g
薄荷0.01 g
95%乙醇5
加注射用水定容至1000 mL
其制備方法
a. 精密稱取7.8g門冬氨酸、0.5g維生素B6、 l.Og甘草酸二鉀、0.03 g 鹽酸萘曱唑啉、0.05g甲硫酸新斯的明、O.lg馬來酸氯苯那敏、l.Og聚山 梨酯80、 18 g甘油，加200 mL注射用水溶解；將0.01 g薄荷溶于5 mL 95% 乙醇，加入上述溶液中攪拌混合，用5%氬氧化鈉溶液調(diào)pH值至5.0-6.0， 用注射用水定容至lOOOmL，得藥液。
b. 將上述藥液用0.45 ^m^f效孔濾膜過濾1次，在百級環(huán)境下，再用0.22 pm微孔濾膜過濾2次。
c. 藥液檢驗合格后，在百級環(huán)境下，灌裝1.0mL上述藥液至2mL單劑 量包裝塑料容器中，封口，即得成品。
實施例五 處方
門冬氨酸 7.8 g
ii維生素B60.5 g
甘草酸二鉀1.0 g
鹽酸萘曱唑啉o.o:3g
甲石克酸新斯的明0.05 g
馬來酸氯苯那敏0.1 g
磷酸二氫鈉7.2 g
磷酸氬二鈉0.9 g
甘油10.0 g
亞石危酸氬鈉1.0 g
乙二胺四乙二鈉0.1 g
加注射用水定容至1000 mL
其制備方法
a. 精密稱取7.8g門冬氨酸、0.5g維生素B6、 l.Og甘草酸二鉀、0.03 g 鹽酸萘曱唑啉、0.05g曱硫酸新斯的明、O.lg馬來酸氯苯那敏、7.2g磷酸 二氫鈉、0.9g石舞酸氫二鈉、10.0g甘油、l.Og亞碌u酸氬鈉、O.lg乙二胺四 乙二鈉，加200 mL注射用水溶解，攪拌均勻后，用注射用水定容至1000 mL, 得藥液。
b. 將上述藥液用0.45 [im微孔濾膜過濾1次，在百級環(huán)境下，再用0.22 pm微孔濾膜過濾2次。
c. 藥液檢驗合格后，在百級環(huán)境下，灌裝0.6mL上述藥液至lmL單劑 量包裝塑料容器中，封口，即得成品。
實施例六 處方
門冬氨酸 7.8 g
12C.5g
甘草酸二鉀1.0 g
鹽酸萘曱唑啉O.(Bg
曱好u酸新斯的明0.05 g
馬來酸氯苯那敏0,1 g
95%乙醇1 mL
聚氧乙烯氫化蓖麻油60lg
L-薄荷0.15 g
桉油0.01 g
d-樟腦0.0 g
d-水片0.07 g
依地酸二鈉0.05 g
加注射用水定容至1000 mL
其制備方法
a. 精密稱取7.8g門冬氨酸、0.5g維生素B6、 l.Og甘草酸二鉀、0.03 g 鹽酸萘甲唑啉、0.05g曱硫酸新斯的明、O.lg馬來酸氯苯那敏、lg聚氧乙 烯氫化蓖麻油60，加200 mL注射用水溶解，用5%氫氧化鈉溶液調(diào)pH值至 5.0 ~ 6.0;精密稱取0.15gL-薄荷、0.07 g桉油、0.07gd-水片、0.05 g依地 酸二鈉，溶解于lmL95。/o乙醇，加入上述溶液中，攪拌均勻后，用注射用 水定容至1000mL,得藥液。
b. 將上述藥液用0.45 jmi微孔濾膜過濾1次，在百級環(huán)境下，再經(jīng)0.22 (im纟效孔濾膜過濾3次。
c. 藥液檢驗合格后，在百級環(huán)境下，灌裝0.6mL上述藥液至lmL單劑 量包裝塑料容器中，封口，即得成品。
13本發(fā)明實施例中處方均以1000mL為例，實際工業(yè)生產(chǎn)中可參考處方 比例相應(yīng)增加配制量。
權(quán)利要求
1、不含抑菌劑的復方門冬維甘滴眼液，其特征是它包含以下組分門冬氨酸7.02～8.58g維生素B60.45～0.55g甘草酸二鉀 0.9～1.1g鹽酸萘甲唑啉0.027～0.033g甲硫酸新斯的明 0.45～0.55g馬來酸氯苯那敏 0.85～0.115gpH調(diào)節(jié)劑0.1～50g等滲劑 0.1～50g加注射用水定容至1000mL所述pH調(diào)節(jié)劑為磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鉀、磷酸氫二鉀、硼酸、硼砂、醋酸、醋酸鈉、檸檬酸、檸檬酸鈉、酒石酸、酒石酸鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、鹽酸、磷酸中的一種或多種復配；所述等滲劑為氯化鈉、氯化鉀、硼酸、硼砂、硫酸鈉、硫酸鉀、硝酸鈉、硝酸鉀、醋酸鈉、甘露醇、甘油、丙二醇、葡萄糖中的一種或多種復配。
2、 如權(quán)利要求1所述的不含抑菌劑的復方門冬維甘滴眼液，其特征是 它還包括穩(wěn)定劑、增稠劑、清涼劑中的一種或幾種組配所述穩(wěn)定劑為0.01 ~5g所述增稠劑為0.01 ~ 10g所述清涼劑為0.001 ~ 1.0 g 所述穩(wěn)定劑為亞疏酸鈉、亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉、亞硝酸鈉、硫代硫 酸鈉、抗壞血酸(維生素C)、硫脲、抗壞血酸硬脂酸酯、二丁基曱酚、半 胱氨酸、生育酚乙酸酯、二氯異氰、乙二胺四乙酸二鈉(EDTA-2Na，依地酸二鈉)、乙二胺四乙酸鈣鈉、二巰基丙醇、甘油、甘露醇、丁基化羥基苯曱醚中的一種或多種復配；所述增稠劑為透明質(zhì)酸鈉、硫酸軟骨素、曱基纖維素、羥曱基纖維素、 羥丙曱基纖維素、羥丙乙基纖維素、聚維酮、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、 殼聚糖、P環(huán)糊精、卡波姆、氨基葡萄糖多聚體、甘油、丙二醇、聚乙二醇、 聚乙烯醇中的一種或多種復配。所述清涼劑(或稱芳香劑)為薄荷、桉油、樟腦、冰片、乙醇中的一 種或多種復配。
3、 如權(quán)利要求1或權(quán)利要求2所述的不含抑菌劑的復方門冬維甘滴眼 液的制備方法，其特征是它包括以下步驟a. 精密稱取門冬氨酸7.02 ~ 8.58 g、維生素B60.45 ~ 0.55 g、甘草酸二鉀 0.9~l.lg、鹽酸萘曱唑啉0.027 ~ 0.033 g、曱硫酸新斯的明0.45 ~ 0.55 g、 馬來酸氯苯那敏0.85 0.115g、 pH調(diào)節(jié)劑0.1 ~50g、等滲劑0.1 50g、穩(wěn) 定劑0.01 ~ 5 g、清涼劑0.001 ~ 1.0 g,加入注射用水總量的1/5 ~ 1/4溶解， 調(diào)pH范圍為5.0~6.0,攪拌混合，用注射用水定容至1000mL,得藥液；b. 在百級環(huán)境下，將步驟a所得藥液用0.22 ~ 0.45 ^(敖孔濾膜過濾1 至5次；c. 檢驗步驟b所得藥液，合格后，在百級環(huán)境下，灌裝藥液至單劑量包 裝容器中，封口，即得成品。
4、 如權(quán)利要求1或2所述的不含抑菌劑的復方門冬維甘滴眼液，其特 征是所述不含抑菌劑的復方門冬維甘滴眼液采用單劑量獨立包裝，所述單 劑量獨立包裝的容器的容積范圍為0.1~5.0毫升/支。
5、 如權(quán)利要求4所述的不含抑菌劑的復方門冬維甘滴眼液，其特征是: 所述單劑量獨立包裝的藥液體積范圍為0.01-5.0毫升/支。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種不含抑菌劑的復方門冬維甘滴眼液及其制備方法，它包含門冬氨酸、維生素B₆、甘草酸二鉀、鹽酸萘甲唑啉、甲硫酸新斯的明、馬來酸氯苯那敏、pH調(diào)節(jié)劑、等滲劑、穩(wěn)定劑、增稠劑和清涼劑等，其制備方法采用無菌操作灌裝工藝，并且本發(fā)明的滴眼液采用一次性單劑量的獨立包裝，保證了產(chǎn)品的無菌性能，使產(chǎn)品更加安全、可靠、簡便、衛(wèi)生。
文檔編號A61K9/08GK101455634SQ200910073608
公開日2009年6月17日 申請日期2009年1月6日 優(yōu)先權(quán)日2009年1月6日
發(fā)明者軍 姚 申請人:河北科技大學